Amiloidosis dan kerosakan buah pinggang: penyebab dan patogenesis

Asas simpanan tisu amiloid adalah fibril amiloid - struktur protein khas dengan diameter 5-10 nm dan panjang sehingga 800 nm, yang terdiri daripada 2 atau lebih filamen selari. Subunit protein fibril amil dicirikan oleh orientasi spasial molekul-penggabungan silang silang P. Ia menentukan sifat-sifat tinctorial amyloid dan optik yang wujud. Yang paling khusus ini ialah sifat pembiasan berganda balok dengan mikroskopi persiapan merah Congo berwarna dalam cahaya terpolarisasi, memberikan cahaya hijau epal. Pengenalpastian harta ini adalah asas untuk diagnosis amiloidosis.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Patogenesis amiloidosis

Walaupun terdapat perbezaan dalam jenis protein amyloid, mekanisme pembentukan amyloidosis sama. Keadaan utama untuk perkembangan penyakit adalah kehadiran jumlah pendahuluan amyloidogenik yang sering meningkat. Rupa atau penguatan amyloidogenic mungkin disebabkan oleh kepelbagaian molekul protein pelopor (variasi transthyretin, cahaya rantaian amino penggantian asid, isotypes berbeza SAA protein) dan hasilnya, pengedaran protein varian dengan hydrophobicity umum dipertingkatkan daripada molekul dan nisbah yang patah caj molekul permukaan, yang membawa kepada ketidakstabilan molekul protein dan menyumbang kepada pengagregatannya menjadi fibril amiloid. Mekanisme terutama jelas dikesan contohnya protein, fungsi yang terletak perubahan perlu pengesahan fisiologi. Oleh itu, hampir semua apolipoproteins, struktur sekunder terbentuk dalam proses translokasi kolesterol melalui dinding kapal untuk terlibat dalam patogenesis daripada pelbagai bentuk amyloidosis.

Pada peringkat amyloidogenesis terakhir, protein amyloid berinteraksi dengan protein plasma darah dan tisu glikosaminoglik. Simpanan Amyloid termasuk serum amiloid P-komponen, hepar sulfat dan dermatan sulfat dari gliserok interstitial. Ciri-ciri struktur lanjut juga mempunyai nilai dan fiziko-kimia matriks extracellular, yang dipasang gentian halus amiloid (mis, pH yang rendah boleh menyumbang kepada buah pinggang interstitium pengagregatan protein bercas negatif). Dalam amalan, terkenal amyloidosis eksperimen keupayaan amiloid ramai penggantungan yang diambil dari amiloid tisu haiwan terjejas apabila diberikan kepada mencetuskan haiwan yang sihat (bahan amiloiduskoryayuschaya). Keupayaan amiloid dalam penghantaran juga dikenali dalam amalan klinikal - pada pesakit dengan ATTR-amyloidosis: walaupun pemberhentian peredaran transthyretin tidak normal selepas pemindahan hati sihat, meneruskan pertumbuhan jisim deposit amiloid dalam jantung kerana penangkapan, transthyretin tidak diubahsuai biasa. Bentuk amyloidosis berjangkit adalah kerosakan otak pada penyakit prion. Pelbagai bentuk amyloidosis persamaan adalah bahawa ia berlaku dalam usia yang tua dan lama (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, Afib, Alys, AANF, Abeta); Ini menunjukkan kehadiran mekanisme evolusi struktur umur beberapa protein dalam amyloidogenic menaik dan amyloidosis boleh dianggap sebagai salah satu model penuaan.

Ciri-ciri utama amiloidosis

Dengan konfigurasi P-fold dari fibril, kestabilan amyloid berkaitan dengan enzim proteolitik matriks antara sel yang menyebabkan pengumpulan ketara dengan kemusnahan organ yang terjejas dan kehilangan fungsinya. Walaupun kepelbagaian gentian halus amiloid (glycoproteins), antara faktor amyloidogenic peranan ditarik balik lability conformational protein amiloid pelopor khusus untuk setiap jenis amyloidosis terkemuka, di mana kandungan urat saraf mencapai 80%.

Antara protein amyloid yang lain, komponen amyloid P yang dipanggil, terbitan protein fasa akut yang disintesis oleh hati, yang sama seperti struktur protein C-reaktif, amat penting. Keupayaan untuk menghalang pelekatan selular menerangkan penglibatan protein amyloid P dalam mengehadkan tindak balas keradangan dan menyekat autoimun. Dalam komposisi amiloid, komponen P melindungi fibril dari pemusnahan enzim oleh makrofag amiloid-makrofag. Bergantung kepada protein utama, yang merupakan sebahagian daripada fibril amil, beberapa jenis amiloid dibezakan.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA-amyloidoses

Kumpulan ini termasuk amiloidosis reaktif (sekunder); paling kerap ia menyebabkan - arthritis rheumatoid (30-50%), penyakit kronik yang merosakkan bernanah (osteomielitis, bronchiectasis), penyakit keradangan usus (kolitis ulser, penyakit Crohn), batuk kering, tumor (biasanya limfoma dan karsinoma sel renal). K AA amyloidosis juga merangkumi di kriopirinopatiyah amyloidosis (mis Muckle-Wells sindrom - demam berkala kekeluargaan ditambah pula dengan urtikaria dan pekak) penyakit berkala.

Penyakit berkala (kekeluargaan demam Mediterranean) - penyakit dengan mod resesif autosomal warisan yang timbul daripada penduduk Mediterranean: orang-orang Yahudi, orang Armenia, sekurang-kurangnya orang-orang Arab, Turki, dan orang-orang Greece, Italy, pantai Afrika Utara. Dicirikan oleh serangan berulang serozity aseptik (peritonitis, radang selaput dada, synovitis), menampakkan dengan sakit di bahagian perut, dada, sendi digabungkan dengan demam di 20-40% daripada kes membawa kepada pembangunan amyloidosis. Asumsi sifat keturunan penyakit berkala adalah berdasarkan ciri etnik lesi, penyakit keluarga dan permulaan penyakit sejak kecil. Konsep genetik penyakit ini telah disahkan pada tahun 1997, apabila gen MEFV (Demam Mediterranian) dikenalpasti pada lengan pendek kromosom 16. Gen MEFV, yang disifatkan terutamanya oleh neutrofil, mengkodkan sintesis protein pyrin (marenostrino). Menurut idea-idea moden, pirin adalah pengatur utama tindak balas keradangan neutrofil. Terdapat lebih daripada 20 mutasi gen pyrin yang berkaitan dengan perkembangan penyakit berkala. Mutasi ini menyebabkan sintesis protein rosak dan, akhirnya, untuk pelanggaran keradangan kawalan neutrophil, pemeliharaan potensi pro-radang kekal.

Komunikasi keturunan penyakit keradangan kronik dan merumitkan amyloidosis AA yang telah membawa kepada hipotesis kecenderungan genetik untuk amyloidosis dalam penyakit berkala. Konsep sifat keturunan amyloidosis penyakit ini wujud untuk masa yang lama, walaupun pada hakikatnya ia bercanggah kakak dengan ultrastruktur menengah amyloidosis amiloid (AA protein), yang membolehkan untuk mengaitkan amyloidosis dalam penyakit berkala kepada reaktif, membangun akibat keradangan aseptik berulang. Hanya penemuan gen pada kromosom 11, SAA, dan mengenal pasti mutasi yang dibenarkan untuk menyangkal hipotesis yang bersifat genetik biasa penyakit berkala dan amyloidosis, dan mengiktiraf watak sekunder kedua.

AA-amyloid terbentuk dari protein prekursor protein serum SAA - fasa akut, biasanya disintesis oleh hepatosit, neutrofil dan fibroblas dalam jumlah surih. Kepekatannya meningkat dengan ketara di bawah pengaruh interleukin-1 dan -6, TNF-a sebagai tindak balas kepada keradangan, pertumbuhan tumor. Peningkatan kandungan SAA dalam darah memainkan peranan utama dalam patogenesis AA-amyloidosis.

Walau bagaimanapun, hanya kepekatan SAA yang tinggi tidak cukup untuk perkembangan amyloidosis - juga perlu bahawa protein prekursor mempunyai amiloid. Genotip manusia menyandi 4 protein SAA, yang mana hanya SAA1 dan SAA2 tergolong dalam protein fasa akut. Perkembangan amyloidosis pada manusia dikaitkan dengan pemendapan SAA1; Terdapat 5 isotip SAA1, yang mana 1a / a dan 18 isotip dikaitkan dengan amyloidogenicity tertinggi. Tahap terakhir amyloidogenesis - pembentukan fibril amiloid dari protein prekursor dilakukan dengan perpecahan tidak lengkap oleh protease yang terikat pada membran permukaan monosit-makrofaj. Pengagregatan selanjutnya protein AA ke fibril amiloid juga berlaku pada permukaan makrofaj dengan kesan mengaktifkan enzim membran. Penstabilan gentian halus amiloid dan penurunan mendadak dalam kebolehlarutan kompleks makromolekul sebahagian besarnya disebabkan oleh penambahan P-komponen dan tindak balas dengan polisakarida interstitium.

Dengan AA-amyloidosis, amiloid didapati dalam pelbagai organ: buah pinggang, hati, limpa, kelenjar adrenal, saluran gastrointestinal. Walau bagaimanapun, gambaran klinikal dan prognosis ditentukan oleh kerosakan buah pinggang.

[13], [14], [15], [16],

AL-amyloidosis

Oleh AL-amyloidosis adalah rendah (idiopathic) amyloidosis dan amyloidosis dikaitkan dengan pelbagai myeloma, di mana dia mengembangkan dalam 7-10% pesakit. Menurut konsep moden, utama AL-amyloidosis dan myeloma (kedua-duanya dikaitkan dengan amyloidosis, dan tidak digabungkan dengan ia) dianggap dalam rangka dyscrasias tunggal B-lymphocytic - percambahan klon abnormal sel plasma atau sel-sel B dalam sumsum tulang dengan lebihan pengeluaran imunoglobulin monoklonal , yang mempunyai amyloidogenicity. Protein pelopor dengan amyloidosis AL-monoklonal mempertimbangkan imunoglobulin rantaian cahaya, yang berasal dari L nama singkatan, di mana apabila rantaian cahaya utama amyloidosis AA-jenis adalah 3 kali ganda lebih daripada jenis, tidak seperti multiple myeloma, ciri-ciri kekuasaan rantai cahaya k-jenis. Pembentukan AL-amiloid adalah rantaian kepentingan pelanggaran ringan proteolysis hebat untuk membentuk serpihan polipeptida mampu pengagregatan.

AL-amyloidosis adalah proses umum dengan lesi utama jantung, buah pinggang, saluran gastrointestinal, sistem saraf dan kulit.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-amyloidosis

Untuk ATTR-amyloidosis tergolong keluarga amyloid polyneuropathy, diwarisi dalam jenis dominan autosomal, dan sistematis amiloidid sitoplasma. Prekursor protein dalam bentuk amyloidosis ini adalah transthyretin - komponen molekul prealbumin, yang disintesis oleh hati dan menjalankan fungsi protein pengangkutan tiroksin.

Telah ditubuhkan bahawa ATTR-amyloidosis keturunan adalah hasil mutasi dalam pengekstrakan gen transthyretin, yang membawa kepada penggantian asid amino dalam molekul TTR. Terdapat beberapa jenis neuropati amiloid keturunan: Portugis, Sweden, Jepun dan beberapa yang lain. Dalam keluarga Varian yang paling kerap (Portugis) di kedudukan ke-30 dari N-akhir transthyretin methionine molekul digantikan oleh valine, yang meningkatkan protein pelopor dan amyloidogenic memudahkan pempolimeran ke dalam gentian halus amiloid. Beberapa varian transthyretin diketahui, yang menerangkan pelbagai bentuk klinikal neuropati keturunan.

Secara klinikal, penyakit ini dicirikan oleh neuropati perifer dan vegetatif progresif, yang digabungkan dengan kerosakan pada jantung, buah pinggang dan organ lain yang berbeza-beza.

Amyloidosis senaman sistemik berkembang selepas 70 tahun akibat perubahan konformasi yang berkaitan dengan usia dalam transthyretin biasa, nampaknya meningkatkan amiloidnya. Sasaran organ amiloidosis sengaja adalah jantung, saluran otak dan aorta.

[22], [23], [24]

Lain-lain bentuk amiloidosis

Untuk bentuk keluarga amiloidosis juga termasuk AGel yang lebih jarang, AFib, ALys, di mana bentuk mutan gelsoline, fibrinogen, lysozyme masing-masing amyloidogenic.

Dengan bentuk-bentuk amyloidosis diperhatikan penglibatan buah pinggang utama, tetapi untuk amyloidosis gelsolinovogo dicirikan oleh gabungan dengan distrofi mesh nefropati kornea dan neuropati periferal (terutamanya memberi kesan kepada saraf tengkorak).

Pada masa ini, lebih daripada 20 protein progenitor amyloidogenik dan, dengan itu, bentuk amiloidosis klinikal diketahui. Oleh itu, AP-amiloid adalah asas morfologi penyakit Alzheimer, AIAPP-amyloid - diabetes jenis 2, bagaimanapun, bagi bentuk-bentuk amyloidosis adalah penyakit buah pinggang biasanya tidak mempunyai nilai klinikal yang ketara.

AP ₂ M-amyloidosis (dikaitkan dengan hemodialisis kronik) amat penting dalam amalan nefrologi. Pelopor protein dalam bentuk ini amyloidosis, beta ₂ -microglobulin, biasanya hadir dalam darah, air kencing, tulang belakang dan cecair sinovia. Dengan fungsi buah pinggang yang normal, kepekatannya dalam darah ialah 1-2 mg / l. Protein ini ditapis dalam glomeruli buah pinggang dan dimetabolismakan selepas penyerapan semula di tubul proksimal. Pada pesakit dengan kegagalan buah pinggang kronik kepekatan beta ₂ -microglobulin dalam kenaikan darah, berkait rapat dengan kandungan kreatinin, tetapi nilai-nilai maksimum (dalam 20-70 kali lebih tinggi daripada biasa), ia mencapai beberapa tahun hemodialisis biasa. Sejak beta ₂ -microglobulin tidak dikeluarkan semasa prosedur dijalankan, bahawa terdapat prasyarat kepada pembangunan amyloidosis selepas 7 tahun rawatan, dan banyak lagi. Pada pesakit yang berusia lebih dari 60 tahun dialisis amyloidosis berkembang lebih cepat. Di samping kepekatan protein prekursor yang tinggi dalam patogenesis amyloidosis dialisis, faktor lain memainkan peranan penting. Amyloidogenic beta ₂ microglobulin meningkat daripada proteolysis tidak lengkap yang berkaitan dengan tindakan cytokines (interleukin-1 dan -6, TNF-a), yang mana produk merangsang monosit komponen dialisat dan membran dialisis. Telah dijumpai bahawa beta _2- mikroglobulin mempunyai aktiviti mengikat kolagen yang tinggi, meningkat kerana kepekatannya dalam peningkatan darah. Di samping itu, ia menunjukkan pertalian beta ₂ -microglobulin kepada rawan glycosaminoglycans, yang mungkin menjelaskan pemendapan keutamaan gentian halus amiloid dalam tisu artikular. Dalam jenis amyloidosis ini, kerosakan tulang dan tisu periartikular dicatatkan, jarang berlaku pada kapal.

Klasifikasi amiloidosis

Sehingga baru-baru ini, klasifikasi amiloidosis yang diterima secara umum adalah berdasarkan kehadiran penyakit yang menyebabkannya. Selepas ia menunjukkan bahawa kepelbagaian yang disebabkan oleh pelbagai protein serum amiloid pelopor, dan mempunyai hubungan bentuk klinikal penyakit ini dengan jenis protein ini telah ditubuhkan diklasifikasikan amyloidosis berdasarkan apa-apa jenis protein pelopor biokimia.

Protein Amyloid	Prekursor Protein	Bentuk amiloid klinikal
AA	SAA-protein	Amyloidosis sekunder dalam penyakit keradangan kronik, termasuk penyakit berkala dan sindrom McLean Wells
AL	Lambda, rantai imunoglobulin yang ringan	Amyloidosis dalam diskrasia sel plasma adalah idiopatik, dengan penyakit myeloma dan Waldenstrom macroglobulinemia
ATTR	Transthyretin	Bentuk keluarga poliuropatik, kardiopatik dan amyloidosis lain, amiloidid sitoplasma sistemik
Abeta2M	Beta 2- Microglobulin	Dialisis amyloidosis
AGel	Gelsolin	Keluarga poliuropati amyloid Finlandia
Perkara pandangan AApoAI	apolipoprotein AI	Amyloid polyneuropathy (jenis III, menurut van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogen	Amyloid nephropathy
Abe	Beta-Protein	Penyakit Alzheimer, Sindrom Down, pendarahan keturunan dalam otak dengan amiloidosis (Holland)
APRpscr	Prion protein	Penyakit penyakit Creutzfeldt-Jakob daripada Gertsmann-Straussler-Scheinker
AANF	Atrial natriuretic factor	Amiloidosis di atrium
AIAPP	Amilin	Amiloidosis terisolasi di pulau-pulau kecil Langerhans dengan diabetes jenis 2, nombor insulin
ACAL	Procalcitonin	Dengan kanser tiroid medullary
ACys	Cystatin C	Pendarahan herediter di otak dengan amiloidosis (Iceland)

Menurut klasifikasi semasa bagi semua jenis amyloidosis disingkatkan, di mana yang pertama surat A bermaksud "amyloidosis" dan kemudian - protein amiloid A, L - - imunoglobulin rantaian cahaya, TTR - nama utama berhubung dgn urat saraf protein amiloid A singkatan transthyretin, P2M - beta2- microglobulin dan lain-lain. Dari perspektif klinikal adalah dinasihatkan untuk memperuntukkan bentuk sistemik atau umum dan tempatan amyloidosis. Di antara bentuk sistemik utama dianggap AA, AL, ATTR dan Abeta ₂ M-amyloidosis.

[25], [26], [27], [28]