Metabolisme ubat di hati

Fasa 1

Sistem utama yang memetabolisme ubat-ubatan terletak pada pecahan microsomal hepatosit (dalam retikulum endoplasma halus). Ia termasuk monooxygenases dengan fungsi campuran, cytochrome C-reductase dan cytochrome P450. Cofactor adalah NADPH yang dikurangkan di sitosol. Ubat-ubatan ini tertakluk kepada hidroksilasi atau pengoksidaan, yang memberikan peningkatan polarisasi mereka. Reaksi alternatif fasa 1 ialah penukaran etanol kepada asetaldehid menggunakan dehidrogenase alkohol, yang dikesan terutamanya dalam sitosol.

Induksi enzim disebabkan barbiturat, alkohol, anestetik, anticonvulsants, dan hipoglisemik (griseofulvin, rifampicin, glutetimid), Phenylbutazone dan meprobmate. Induksi enzim mungkin menyebabkan peningkatan dalam hati selepas memulakan terapi dadah.

Fasa 2

Biotransformasi yang mana dadah atau metabolit mereka terdedah, terdiri daripada konjugasi mereka dengan molekul endogen yang kecil. Enzim yang menyediakan ia tidak khusus untuk hati, tetapi terdapat di dalamnya dalam kepekatan yang tinggi.

Pengangkutan aktif

Sistem ini terletak di kutub biliary hepatosit. Pengangkutan dijalankan dengan penggunaan tenaga dan bergantung kepada tahap ketepuan dengan bahan yang diangkut.

Ekskresi dengan hempedu atau air kencing. Produk biotransformasi ubat boleh diekskresikan dengan hempedu atau air kencing; Kaedah pengasingan ditentukan oleh banyak faktor, yang sebahagiannya belum dipelajari. Bahan-bahan yang sangat polar, serta metabolit yang menjadi lebih kutub selepas konjugasi, dikeluarkan dengan hempedu dalam bentuk yang tidak berubah. Bahan-bahan dengan massa molekul di atas 200 kDa juga dikumuhkan dengan hempedu. Semakin rendah berat molekul bahan, lebih banyak ia dikumuhkan dalam air kencing.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Sistem cytochrome P450

Sistem hemoprotein P450, yang terletak di rangkaian hepatocyte endoplasma, menyediakan metabolisme ubat; pada masa yang sama metabolit toksik terbentuk. Sekurang-kurangnya 50 isoenzim sistem P450 telah dikenalpasti, dan tidak ada keraguan bahawa terdapat lebih daripada mereka. Setiap enzim ini dikodkan oleh gen berasingan. Pada manusia, metabolisme ubat disediakan oleh cytochromes yang terdiri daripada tiga keluarga: P450-I, P450-II dan P450-III. Setiap molekul cytochrome P450 mempunyai tapak yang unik untuk substrat, yang mampu mengikat dadah (tetapi tidak semua). Setiap cytochrome dapat metabolisme beberapa ubat. Dalam kes ini, perbezaan genetik dalam aktiviti pemangkin enzim boleh menyebabkan perkembangan idiosyncrasy pada ubat. Contohnya, ekspresi tidak normal isoenzyme P450-I I-D6 menunjukkan kemerosotan metabolisme debrisoquine (ubat anti radikal). Sistem enzim yang sama dimetabolisme oleh kebanyakan beta-blockers dan antipsychotics. Gangguan metabolisme debrisoquine dapat ditentukan dengan mendedahkan laman gen gen cytochrome P450-II-D6 oleh reaksi rantai polimerase (PCR). Ini membolehkan kita berharap bahawa pada masa akan datang ia mungkin untuk meramalkan tindak balas patologi terhadap dadah.

Isenzyme P450-II-E1 terlibat dalam pembentukan produk elektrofilik metabolisme paracetamol.

Isozyme P450-III-A terlibat dalam metabolisme cyclosporine, serta ubat-ubatan lain, terutamanya eritromisin, steroid dan ketoconazole. Polimorfisme isoenzyme P450-II-C menjejaskan metabolisme mephenitoin, diazepam dan ubat-ubatan lain.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Induksi enzim dan interaksi ubat

Peningkatan kandungan enzim sistem cytochrome P450 akibat induksi menyebabkan peningkatan dalam pengeluaran metabolit toksik. Telah dinyatakan bahawa dalam ekspresi hati yang dipindahkan dari enzim sistem P450 dan induksinya oleh phenobarbital disimpan dalam hepatosit tanpa mengira posisi mereka di acinus atau keadaan sinusoid.

Apabila dua ubat aktif bersaing untuk satu tapak yang mengikat pada enzim, metabolisme dadah dengan kurang afiniti melambatkan dan peningkatan durinya.

Etanol mendorong sintesis P450-II-E1 dan dengan itu meningkatkan ketoksikan paracetamol. Ketoksikan paracetamol juga meningkat dengan isoniazid, yang juga mendorong sintesis P450-II-E1.

Rifampicin dan steroid mendorong cyclosporin metabolizing P450-III-A. Ini menjelaskan pengurangan tahap cyclosporine dalam darah apabila diambil bersama dengan ubat-ubatan ini. Untuk mengikat tapak isoenzyme P450-III-bersaing cyclosporin A, FK506, erythromycin dan ketoconazole, bagaimanapun apabila memberikan ubat-ubatan tahap cyclosporin dalam kenaikan darah.

Omeprazole mengasalkan P450-IA. Isenzyme ini memainkan peranan penting dalam biotransformasi procarcinogens, karsinogen dan banyak bahan perubatan. Mungkin mengambil omeprazole meningkatkan risiko mengembangkan tumor.

Pada masa akan datang, ia mungkin untuk mengenal pasti profil P450 dan mengenal pasti individu berisiko tinggi terhadap tindak balas ubat-ubatan yang buruk. Untuk mengubah profil P450, perencat atau induk terpilih boleh digunakan.

Hepatotoxicity imun

Metabolit boleh menjadi hapten untuk protein sel-sel hati dan menyebabkan kerosakan imun mereka. Enzim sistem P450 boleh mengambil bahagian dalam proses ini. Pada membran hepatosit terdapat beberapa isoenzim P450, induksi yang dapat menyebabkan pembentukan antibodi spesifik dan kerosakan imun pada hepatosit.

Dalam hepatitis yang disebabkan oleh halothane, antibodi untuk mikrosom protein hati, yang rosak oleh ubat ini, dikesan dalam serum pesakit.

Idiosyncrasy kepada diuretik dan asid thienyl disertai dengan penampilan autoantibodi yang berinteraksi dengan mikrosom hati dan ginjal (anti-LKM II). Antigen yang mana antibodi ini diarahkan adalah milik keluarga P450-II-C, yang turut mengambil bahagian dalam pemetaan asid thienyl.