Sindrom limfoproliferatif berkaitan X: gejala, diagnosis, rawatan

Sindrom Lymphoproliferative-Linked X (XLP) adalah penyakit keturunan jarang yang dicirikan oleh pelanggaran tindak balas imun terhadap virus Epstein-Barr-EBV. XLP pertama kali dikenal pasti pada tahun 1969 oleh David T. Purtilo et al., Yang mengamati keluarga di mana anak lelaki meninggal akibat mononukleosis berjangkit. Penyakit ini dipanggil "Sindrom Duncan" - oleh nama keluarga. Selepas beberapa lama, ini menjadi immunodeficiency ditetapkan dalam kesusasteraan sebagai sindrom lymphoproliferative X berkaitan, kerosakan gen yang membawa kepada penyakit Duncan telah dikenal pasti pada tahun 1998 godu - SH2D1A (SAP, DSHP).

Patogenesis sindrom limfoproliferatif yang berkaitan dengan X

EBV adalah berkaitan dengan keluarga virus herpes manusia, ia berterusan di dalam sel-sel tuan rumah sepanjang hayat. Pengenalan EBV ke dalam badan membawa kepada pembangunan pelbagai keadaan, dari pengangkutan asimtomatik kepada perkembangan jangkitan EBV yang teruk, penyakit limfoproliferatif dan onkologi.

Zarah virus terdiri daripada shell - superkapsida membawa gen capsid (virus capsid antigen - VCA dan antigen awal - EA) dan permukaan glycoproteins yang menggalakkan pengenalan virus ke dalam sel; tag yang mengandungi protein yang diperlukan untuk replikasi virus; nukleus mengandungi DNA virus yang terbungkus dalam nucleocapsid. Satu bahagian protein ini bertanggungjawab untuk dimasukkan ke dalam sel sasaran dan replikasi virus. Tindakan protein virus lain bertujuan untuk mengurangkan tahap EBV yang hilang oleh sistem kekebalan tuan rumah semasa kegigihan laten. Genom virus adalah DNA double-stranded yang terdiri daripada kira-kira 172,000 pasangan nukleotida pengekodan kira-kira 100 protein.

EBV yang dijangkiti di kalangan penduduk adalah purata 90%. Dalam 70% kes, jangkitan berlaku sehingga 3 tahun. Pada usia 50 tahun, jangkitan EBV mencapai 100%. Kebanyakan orang mengalami jangkitan subklinik atau dalam bentuk sindrom catarrhal ringan pada zaman kanak-kanak dan remaja. Secara klinikal dinyatakan jangkitan utama berlaku terutamanya dalam nada mononukleosis berjangkit pada usia 5-15 tahun. Selepas jangkitan utama EBV primer, kegigihan virus kekal di dalam sel B memori sepanjang hayat.

Pengenalan E8V ke dalam sel-sel sistem imun membawa kepada rantaian interaksi kompleks protein virus dengan protein selular, hasilnya adalah pengaktifan poliklonal virus yang mengubah limfosit.

Sambutan imun yang normal kepada produktif (akut atau pengaktifan semula pendam) jangkitan EBV dijalankan oleh penghapusan virus dijangkiti kpetok tsitotaksicheskimi T limfosit (terutamanya CD8 +) dan NK-sel dan tindakan meneutralkan antibodi yang menghalang penyebaran virus di antara sel-sel sasaran.

Pengaktifan T dan NK-sel dimulakan oleh interaksi ligan dijangkiti molekul permukaan B-limfosit dengan berkaitan dengan immunoglobulin CD2 superfamily homolog: isyarat molekul, mengaktifkan limfosit (isyarat Limfositik pengaktifan molekul - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Sebatian yang terhasil daripada SLAM dengan protein SLAM-berkaitan (SAP) dalam sitoplasma sel-sel T limfosit berlaku pengaktifan isyarat. SAP diperlukan dan menghantar isyarat pengaktifan dari 2B4 pada NK-sel.

Apabila menjangkiti individu EBV dengan kecacatan dalam gen SAP, fenotip sindrom limfoproliferatif yang berkaitan dengan X dapat dilihat. Pesakit tersebut dicirikan oleh gangguan dalam pengaktifan dan penurunan sitotoksisiti CD8 + dan sel NK, pengurangan sintesis proinflamasi dan pengawalan sitokin.

Gejala sindrom limfoproliferatif yang berkaitan dengan X

Akibat daripada pelanggaran tindak balas imun, yang membawa kepada perkembangan yang tidak terkawal sel-sel B EBV-berubah dan jangkitan virus sel-sel sasaran baru berlaku manifestasi debut klinikal dan imunologi XLP. Menyifatkan empat yang paling biasa phenotype XLP: teruk dan sering membawa maut, mononucleosis berjangkit, keadaan malignan lymphoproliferative (limfoma, leukemia - terutamanya B-sel), anemia atau pancytopenia, termasuk akibat sindrom hemophagocytic virus yang disebabkan, dysgammaglobulinemia. Perkembangan vaskulitis limfoid nekrutik sistemik dengan chorioretinitis juga digambarkan. Sebab-sebab perkembangan fenotip XLP tertentu tidak difahami dengan baik. Kemungkinan besar gabungan faktor genetik dengan faktor luaran menentukan pelbagai manifestasi klinikal.

Antara faktor luaran, kontak pesakit XLP dengan EBV adalah yang paling penting untuk perkembangan manifestasi klinikal tertentu. Jangkitan dengan mekanisme pencetus pembentukan yang paling berat, dan dengan cepat berjalan penyakit merbahaya seperti mononucleosis berjangkit fulminant, sindrom hemophagocytic. Dalam 10% kes, fenotip XLP muncul sebelum jangkitan dengan EBV. Sebagai peraturan, dalam kes ini, disgammaglobulinemia dan limfoma berkembang.

Manifestasi yang paling teruk dari XLP adalah mononukleo berjangkit fulminant, yang di 58% daripada pesakit menyebabkan kematian. Pesakit diperhatikan episod demam dan leukocytosis dengan kedatangan sel mononuklear atipikal, limfadenopati dan hepatosplenomegaly disebabkan oleh penyusupan lymphocytic. Ia boleh diperhatikan ruam maculopapular, fenomena catarrhal, tonsillitis semasa teruk. Keterukan kursus ini ditentukan oleh kerosakan progresif kepada hepatosit dengan pembentukan nekrosis luas. Kerosakan kepada sel dan vagina hati berlaku di bawah pengaruh sitokin yang dihasilkan oleh radiasi sitotoksik T-limfosit. Kegagalan hati yang cepat-progresif akut adalah penyebab kematian pesakit XLP yang paling umum yang menimbulkan mononukleosis berjangkit.

Cytopenia sebagai keadaan akut pada pesakit dengan XLP lebih jarang berkembang. Ia boleh diisolasi anemia sel merah, aplastik atau anemia autoimun. The cytopenias paling teruk diperhatikan kerana pembangunan virus bersekutu hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), yang merupakan hasil daripada B-sel tulang pengembangan sumsum, cytotoxicity T-sel dan cytokinemia. Klinik HLG yang berkaitan dengan virus boleh membangunkan kedua-duanya dengan latar belakang mononucleosis berjangkit yang teruk, dan secara bebas. Tanda-tanda utama - satu cytopenia progresif dengan kerosakan kepada satu atau lebih kuman darah, fenomena hiperplasia lymphohistiocytic dan fagositosis sel-sel darah dalam sum-sum tulang, sekurang-kurangnya - dalam organ-organ lain. Pengaktifan lymphohistiocytic tidak dirawat membawa kepada komplikasi maut yang disebabkan daripada (jangkitan berat, pendarahan, kegagalan cardiopulmonary) dalam hampir 100% kes.

Dysgammaglobulinemia, seperti yang telah dinyatakan di atas, boleh dibangunkan seperti dalam EBV positif dan pada pesakit EBV-negatif dengan XLP, yang paling sering terdapat pelbagai jenis hypogammaglobulinemia: menurun tahap imunoglobulin, kekurangan IgA selektif, kekurangan IgA dan IgG di normal atau tinggi IgM. Kurang kerap hypergammaglobulinemia. Kurang daya tahan pada pesakit dengan XLP adalah bersifat gabungan, yang membawa kepada pembangunan bukan sahaja serius bakteria, dan kulat, virus dan jangkitan oportunis.

Poly- tidak terkawal dan lymphoproliferation oligoclonal 30% daripada pesakit dengan XLP membawa kepada pembangunan limfoma. Selalunya, ini nehodzhkinskkie B-sel atau limfoma Hodgkin, termasuk sarcoma immunoblastic, T- jarang dan limfoma NK-sel, karsinoma nasofarinks dan gastrousus, ketumbuhan otot licin. Penyetempatan mereka dalam kebanyakan kes extranodal, kira-kira 80% daripada mereka berkembang di sudut ileocecal.

Diagnosis XLP sering sukar disebabkan oleh polimorfisme gambar klinikal dan jarang penyakit ini. Walau bagaimanapun, pada masa-masa, prognosis penyakit bergantung kepada diagnosis awal dan benar.

Pengesahan akhir diagnosis XLP adalah pengesanan mutasi gen SH2D1A dengan menjalankan analisis genetik molekul. Walau bagaimanapun, kerosakan dalam gen SAP hanya dikesan dalam 60-70% pesakit dengan klinik XLP tipikal dan sejarah keluarga yang positif. Ketiadaan mutasi dalam analisis genetik tidak harus mengecualikan diagnosis XLP. Apabila mengkaji ungkapan SAP pada pesakit dengan fenotip XLP tanpa mutasi yang dikenalpasti dan pada pesakit dengan diagnosis genetik yang disahkan, ia adalah rendah atau tidak hadir dalam kedua-dua kes. Oleh itu, untuk diagnosis penyakit pada pesakit dengan phenotypes XLP tipikal dan atipikal, disarankan untuk menggunakan gabungan analisis genetik SH2D1A dan penilaian tahap ekspresi SAP.

Diagnosis XLP sukar untuk penyakit atipikal yang boleh hilang di bawah nama kekurangan lain utama imun, HLH utama, Leukemia dan keganasan lain. Dalam kebanyakan kes, pada tahap yang lebih rendah daripada satu atau lebih pecahan imunoglobulin conjugated dengan jangkitan, penyakit autoimun (cytopenia imun, sindrom hemophagocytic, autoimun dan penyakit radang saluran gastrousus), proses malignan dan dengan tidak termasuk kekurangan daya pertahanan lain pengeluaran antibodi yang rosak, didiagnosis jumlah kurang daya tahan berubah-ubah (CVID). Apabila siasatan genetik dalam beberapa pesakit yang mempunyai sejarah keluarga CVID dan kehadiran XLP didiagnosis. Oleh itu, 5H2D1A analisis gen harus dilakukan pada semua pesakit dengan gambar yang CVID lelaki, terutamanya jika air itu memenuhi keluarga kes tunggal CVID pada lelaki.

Rawatan Sindrom limfoproliferatif yang berkaitan dengan X

Pendekatan tunggal untuk terapi pesakit dengan XLP belum dikembangkan. Pelbagai rejimen pencegahan boleh digunakan dalam kes pengesanan kecacatan dalam peringkat pra-tahap kursus XLP. Pertama sekali, adalah mungkin untuk mencadangkan penyakit pada kanak-kanak lelaki dengan sejarah keluarga ciri dan abu-abu atau PCR-negatif untuk EBV. Sebagai agen pencegahan, acyclovir boleh digunakan. Telah ditunjukkan bahawa pentadbiran awalnya menghalang replikasi virus dalam oropharynx. Dengan tujuan pencegahan, sesetengah penulis mencadangkan penggunaan terapi IVIG. Walau bagaimanapun, tidak termasuk acyclovir atau immunoglobulin intravena mencegah jangkitan EBV.

Dengan perkembangan gambar klinikal salah satu fenotip XLP, terapi khusus diperlukan. Apabila hypogammaglobulinemia disyorkan untuk menggunakan immunoglobulin intravena bulanan dalam dos penyelenggaraan, serta terapi antibiotik.

Untuk rawatan mononucleosis berjangkit fulminant menggunakan kombinasi dos yang tinggi acyclovir - 500 mg / m ² dan methylprednisolone (. 5-6 mg / kg / hari) Oleh tinggi IVIG terapi dengan-titer tinggi antibodi anti-EBV oleh terapi tinggi dan kombinasi dengan IVIg interferon-alpha Walau bagaimanapun, apabila menggunakan kedua-dua rejimen, hanya kesan positif jangka pendek diperolehi.

Dengan perkembangan sindrom hemophagocytic disyorkan protokol rawatan HLH-94 - Gabungan dexamethasone berdos tinggi dengan etoposide (VP-16) selama 15 bulan, atau untuk protokol immunosuppression dicadangkan oleh N. Jabado. Kedua-dua protokol ini membenarkan untuk mengawal pengaktifan limfosit-makrofag dalam rangka XLP dan, seterusnya, untuk menjalankan TSCS.

Untuk rawatan penyakit ganas yang berlaku di latar belakang XLP, protokol standard yang sesuai untuk terapi antineoplastik digunakan.

Ramalan

Memandangkan prognosis yang buruk dalam perjalanan penyakit, kaedah radikal untuk merawat XLP adalah TSCC sebelum jangkitan dengan EBV, tetapi pengalaman transplantasi sangat terhad.