Patogenesis anemia aplastik

Mengikut idea-idea moden berdasarkan pelbagai budaya, mikroskop elektron, histologi, biokimia, kaedah enzim untuk kajian, dalam patogenesis anemia aplastik mempunyai nilai tiga mekanisme utama: sel-sel pluripotent stem kerosakan langsung (PSC), perubahan dalam persekitaran mikro sel stem dan oleh itu menghalang atau gangguan fungsinya; keadaan imunopatologi.

Menurut konsep moden, menyebabkan pantsntopenii pada tahap sel dan kinetik adalah pengurangan yang ketara dalam bilangan PUK dan lebih matang erythro- komited prekursor, mieloid dan trombotsitopoeza. Peranan tertentu dimainkan oleh kecacatan kualitatif sel-sel stem sisa, dinyatakan dalam ketidakupayaan mereka untuk menghasilkan bilangan anak yang matang. Kekurangan CPM adalah gangguan utama yang ditunjukkan atau dipertingkatkan oleh pendedahan kepada pelbagai faktor etiologi. Keutamaan kecacatan CPM, sebagai faktor utama patogenesis anemia aplastik, adalah berdasarkan kepada pengenalan pesakit dengan penurunan mendadak dalam keupayaan sum-sum tulang tanah jajahan membentuk sel-sel terus walaupun di pengampunan klinikal dan mengesan sel-sel hematopoietic morfologi rosak, menunjukkan CPM fungsi tidak mencukupi. Ia didapati bahawa mengurangkan tahap PSK yang lebih daripada 10% daripada biasa berlaku pembezaan dan perkembangan proses ketidakseimbangan dengan kelaziman pembezaan daripada mungkin menerangkan penurunan dalam keupayaan koloni-membentuk sumsum tulang. Kebesaran kecacatan CPM dalam anemia aplastik disahkan oleh fakta berikut:

• anemia aplastik boleh berkembang di dalam pesakit yang menerima chloramphenicol (levomitsetnna) tak boleh balik menghalang asid amino diperbadankan ke dalam protein, dan RNA sintesis mitokondria dalam leluhur sum-sum tulang, yang membawa kepada gangguan perkembangan dan perbezaan mereka;
• Pendedahan radiasi menyebabkan kematian sebahagian daripada CPM dan perubahan dalam sistem batang perubahan yang disinari mungkin menjadi punca anemia aplastik;
• keberkesanan transplantasi sumsum tulang allogeneik dalam anemia aplastik;
• mengesahkan hubungan anemia aplastik dengan penyakit clonal - adalah mungkin untuk mengubah anemia aplastik ke dalam hemoglobinuria pada malam yang tidak normal, sindrom myelodysplastic, leukemia myeloblastik akut.

Ia kini dipercayai bahawa pengurangan kumpulan leluhur hematopoietic diselesaikan oleh mekanisme kematian sel diprogramkan (apoptosis). Penyebab perkembangan aplasia hematopoiesis mungkin merupakan peningkatan sel stem apoptosis. Kecenderungan meningkat kepada sel-sel stem apoptosis boleh kongenital (mekanisme seperti mengandaikan untuk aplasia kongenital) disebabkan oleh overexpression atau proapoptotic gen diaktifkan peserta tindak balas imun (aplasia idiopathic, aplasia selepas infusi limfosit penderma) atau kesan myelotoxic (y-ray). Telah ditubuhkan bahawa kadar pengurangan kolam prekursor dan mekanisma effector tertentu apoptosis berbeza untuk variasi A.

Satu aspek penting dalam patogenesis anemia aplastik ialah patologi persekitaran mikro hematopoietik. Kecacatan utama mungkin sel-sel mikro hematopoietik, seperti yang dibuktikan oleh penurunan dalam fungsi koloni membentuk fibroblas sumsum tulang dan perubahan ultrastructural dan petunjuk ultratsitohimicheskih sel stromal sumsum tulang mikro itu. Oleh itu, pada pesakit dengan anemia aplastik, bersama dengan degenerasi lemak total, perubahan biasa untuk semua sel stromal dicatat, tanpa mengira lokasi mereka dalam parenchyma sumsum tulang. Di samping itu, peningkatan kandungan mitokondria, ribosom dan polysomes dalam sitoplasma sel telah diperhatikan. Kecacatan dalam fungsi stroma sum-sum tulang adalah mungkin, yang membawa kepada pengurangan kemampuan sel-sel strom untuk mengasingkan faktor pertumbuhan hematopoietik. Peranan penting dalam mengubah lingkungan mikro hematopoietik ditugaskan kepada virus. Adalah diketahui bahawa ada sekumpulan virus yang mampu mempengaruhi sel sumsum tulang - virus hepatitis C, virus Dengue , virus Epstein-Barr, sitomegalovirus, parvovirus B19, virus imunisasi manusia. Virus boleh memberi kesan kepada sel-sel hematopoietik, secara langsung dan melalui perubahan dalam mikro hematopoietik, seperti yang dibuktikan oleh pengesanan pelbagai kemasukan patologi dalam nukleus hampir semua sel-sel stromal oleh mikroskop elektron. Zarah virus yang berterusan dapat menjejaskan radikal sel genetik, dengan itu memutarbelitkan kecukupan pemindahan maklumat genetik ke sel-sel lain dan mengganggu interaksi antara sel yang dapat diwarisi.

Mekanisme imunologi yang ketara dalam pembangunan anemia aplastik. Menerangkan pelbagai fenomena imun yang menyasarkan boleh menjadi tisu hematopoietik: peningkatan aktiviti T-limfosit (terutamanya phenotype CD 8) dengan peningkatan pengeluaran interleukin-2 dan seterusnya mengelakkan interleukin-1, aktiviti kemurungan sel-sel pembunuh semulajadi, terjejas monosit kematangan ke dalam makrofaj, peningkatan daripada pengeluaran interferon, mungkin kehadiran antibodi yang menghalang aktiviti pembentukan sel koloni. Dilaporkan kepada meningkatkan ungkapan antigen histocompatibility DR 2 dan peningkatan tahap tumor faktor nekrosis, yang merupakan perencat kuat hematopoiesis. Pergeseran imunologi ini membawa kepada penghambatan hemopoiesis dan mempromosikan perkembangan aplasia hematopoiesis.

Oleh itu, mekanisme patologi multifactorial terletak pada dasar perkembangan anemia aplastik.

Akibat kesan merosakkan, sumsum tulang pesakit dengan anemia aplastik menjalani beberapa perubahan ketara. Penurunan yang tidak dapat dielakkan adalah terkandung membiak sel hematopoietic, yang membawa kepada pengurangan ketara dalam pelbagai peringkat cellularity (teras) tulang sumsum, dan juga tulang penggantian tisu sumsum lemak (penyusupan lemak), peningkatan dalam bilangan sel-sel limfoid dan sel-sel stroma. Dalam kes-kes yang teruk, hilang hampir tisu hematopoietik berlaku. Adalah diketahui bahawa jangka hayat sel-sel darah merah di dalam anemia aplastik dipendekkan, yang biasanya disebabkan oleh aktiviti menurun enzim individu Erythroid, pada masa yang sama dalam tempoh penyakit akut menandakan peningkatan dalam tahap hemoglobin janin. Di samping itu, terdapat gangguan gangguan intra-otak sel-sel erythroid.

Patologi leukopoiesis ditunjukkan oleh penurunan jumlah granulosit dan pencabulan fungsi mereka, terdapat perubahan struktur dalam kolam limfoid yang digabungkan dengan pelanggaran kinetika limfosit. Mengurangkan nilai kekebalan humoral (kepekatan imunoglobin G dan A) dan faktor perlindungan tidak spesifik (beta-lysines, lysozyme). Pelanggaran thrombocytopoiesis dinyatakan dalam thrombocytopenia, penurunan mendadak dalam jumlah megakaryosit dalam sumsum tulang, pelbagai perubahan morfologi. Tempoh hidup platelet agak dipendekkan.

Dalam patogenesis anemia aplastik diwarisi kepentingan yang besar kepada kecacatan genetik dan kesan kesan buruk pada peringkat awal embriogenesis. Ia kini menetapkan bahawa berlakunya anemia aplastik diwarisi dikaitkan dengan peningkatan kecenderungan semula jadi untuk CPM apoptosis. Mungkin warisan anemia Fanconi dengan jenis reses autosomal; kira-kira 10-20% pesakit dilahirkan dari perkahwinan yang berkait rapat. Kajian sitogenetik pada kanak-kanak dengan Fanconi anemia telah mendedahkan perubahan yang berbeza dalam struktur kromosom dalam pelbagai penyelewengan kromosom (rehat kromatid, jurang, pengubahan, bursa, endoreduplication) disebabkan oleh perubahan dalam kromosom 1 dan 7 (penghapusan lengkap atau separa ini, atau pengubahsuaian). Sebelum ini, ia dipercayai bahawa patogenesis Fanconi anemia ialah suatu kecacatan pada pembaikan DNA, kerana ramai ejen, dipanggil klastogen digunakan untuk diagnosis Fanconi anemia, menunjuk kepada mekanisme di atas. Ejen-ejen ini (mitomycin C, diepoxybutane, nitrogen mustard) kerosakan DNA, menyebabkan rantaian silang antara rantaian dalam dan jurang mereka. Pada masa ini boleh dianggap sebagai hipotesis alternatif mencadangkan bahawa sensitiviti dipertingkatkan sel-sel untuk pesakit Fanconi anemia mitomycin C dikaitkan dengan kerosakan yang disebabkan oleh oksigen radikal daripada gangguan dalam silang helai DNA. Radikal oksigen bebas termasuk anion superoxide, hidrogen peroksida dan radikal hidroksil. Mereka adalah mutagens, dan ion hidroksil, khususnya, boleh menyebabkan kelainan kromosom dan pecahan DNA. Terdapat pelbagai mekanisme detoksifikasi untuk mengeluarkan radikal bebas oksigen dan melindungi sel daripada kerosakan. Ini termasuk sistem enzim superoxide dismutase (SOD) dan catalase. Menambah SOD atau catalase kepada limfosit di pesakit anemia Fanconi mengurangkan kerosakan kromosom. Kajian klinikal menggunakan SOD rekombinan telah menunjukkan bahawa apabila ditetapkan dalam beberapa kes, bilangan kegagalan berkurangan. Data yang diperolehi berkhidmat sebagai asas untuk kajian semula peranan radikal bebas oksigen dalam kewujudan sensitiviti meningkat sel-sel untuk pesakit Fanconi anemia mitomycin C, dan untuk mengkaji peranan apoptosis dalam keadaan tertentu. Mitomycin C wujud dalam keadaan tidak aktif dan dalam bentuk oksida. A kemajmukan enzim dalam sel boleh menjadi pemangkin kehilangan satu elektron per molekul mitomycin C, yang sangat aktif. Dengan kepekatan oksigen yang rendah yang wujud dalam sel-sel sel hipoksik, mitomycin C bertindak balas dengan DNA dan membawa kepada silang silang. Walau bagaimanapun, pada kepekatan tinggi oksigen yang adalah khas untuk kultur sel konvensional, mitomycin C pereokislyaetsya oksigen untuk membentuk radikal bebas oksigen dan keupayaan untuk membentuk silang ini dengan DNA yang berkurangan. Kajian apoptosis dijalankan melalui sistem penyelidikan khas menunjukkan bahawa pada rendah (5%) Perbezaan kepekatan oksigen dalam ungkapan apoptosis dalam sel-sel dan sel-sel pesakit Fanconi anemia hadir normal. Walau bagaimanapun, apabila kepekatan oksigen yang tinggi (20%), menyumbang kepada pembentukan radikal bebas di bawah pengaruh apoptosis mitomycin C dalam sel-sel pesakit Fanconi anemia adalah lebih ketara dan berbeza secara kualitatif daripada dalam sel-sel normal.

Apabila Black kipas anemia Diamond mendapati bahawa penyakit ini tidak dikaitkan dengan kehilangan keupayaan untuk mengekalkan mikro daripada erythropoiesis ataupun dengan reaksi sistem imun terhadap leluhur Erythroid (kajian yang menyokong hipotesis ini telah menunjukkan alloimmunization pemindahan bergantung). Hipotesis paling mungkin anemia kipas Black Diamond - satu kecacatan intrasel dalam transduksi isyarat atau transkripsi faktor mekanisme semasa hematopoiesis awal (leluhur Erythroid terawal dan sel-sel stem pluripotent). Perubahan tersebut boleh membawa kepada peningkatan sensitiviti terhadap sel-sel Erythroid apoptosis: apabila berbudaya dalam vitro tanpa erythropoietin sel-sel itu adalah kematian sel diprogramkan lebih cepat daripada sel-sel normal daripada kumpulan kawalan.

Genetik dari anemia Blackfang-Diamond: lebih daripada 75% kes adalah sporadis, dalam 25% pesakit mutasi gen yang terletak pada kromosom 19ql3, yang menodai protein ribosom S19, dijumpai. Akibat mutasi ini adalah kejadian anemia Blackfang-Diamond. Mutasi gen ini didapati dalam kes-kes anemia dan keluarga, apabila beberapa pesakit dengan anemia ini diperhatikan dalam satu keluarga. Kes-kes keluarga termasuk warisan dominan anemia yang ketara dalam pendarahan dan salah seorang ibu bapa, atau berlakunya anomali di adik-beradik yang dilahirkan selepas satu sama lain; kemungkinan kekayaan kromosom resesif dan kromosom X yang berkaitan dengan autosomal tidak diketepikan. Anomali rawak didapati di kebanyakan pesakit dengan anemia Blackfang-Diamond, contohnya, kromosom 1 dan 16 anomali.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]