Apakah yang dicetuskan oleh karsinoma hepatoselular?

Terdapat banyak karsinogen yang diketahui yang boleh menyebabkan tumor pada haiwan dalam eksperimen, tetapi peranan mereka dalam perkembangan tumor pada manusia belum ditubuhkan. Karsinogen tersebut termasuk beta-dimethylaminoazobenzene (pewarna kuning), nitrosamin, aflatoksin, dan alkaloid ragwort.

Proses karsinogenesis dari permulaan kepada perkembangan dan perkembangan manifestasi klinikal mempunyai banyak peringkat. Karsinogen mengikat DNA melalui ikatan kovalen. Perkembangan kanser bergantung kepada keupayaan sel perumah untuk membaiki DNA atau pada toleransi terhadap karsinogenesis.

Persatuan dengan sirosis hati

Cirrhosis, tanpa mengira etiologinya, boleh dianggap sebagai keadaan prakanser. Hiperplasia nodular berkembang menjadi kanser. Displasia hepatosit, yang ditunjukkan oleh peningkatan saiznya, polimorfisme nuklear, dan kehadiran sel multinukleus, menjejaskan kumpulan sel atau keseluruhan nod dan boleh menjadi peringkat pertengahan perkembangan tumor. Displasia ditemui dalam 60% pesakit dengan karsinoma hepatoselular terhadap latar belakang sirosis hati dan hanya dalam 10% pesakit dengan karsinoma hepatoselular tanpa sirosis. Dalam sirosis dengan aktiviti proliferatif tinggi hepatosit, terdapat risiko kanser hati yang lebih tinggi. Di samping itu, karsinogenesis boleh dikaitkan dengan kecacatan genetik klon sel tertentu.

Tumor hati primer

	Jinak	Malignant
Hepatoselular	Adenoma	Karsinoma hepatoselular Karsinoma Fibrolamellar Hepatoblastoma
Biliari	Adenoma Cystadenoma Papillomatosis	Cholangiocarcinoma Karsinoma kolangioselular hati campuran Sistadenokarsinoma
Mesodermal	Hemangioma	Angiosarcoma (hemangioendothelioma) Epitelioid hemangioendothelioma Sarcoma
Lain-lain	Hamartoma mesenchymal Lipoma Fibroma

Kelaziman kanser hati primer di seluruh dunia

Kawasan geografi	Kekerapan setiap 100,000 lelaki setahun
Kumpulan 1
Mozambique	98.2
China	17.0
Afrika Selatan	14.2
Hawaii	7.2
Nigeria	5.9
Singapura	5.5
Uganda	5.5

Kumpulan 2
Jepun	4.6
Denmark	3.4
Kumpulan 3
England dan Wales	3.0
USA	2.7
Chile	2.6
Sweden	2.6
Iceland	2.5
Jamaica	2,3
Puerto Rico	2.1
Colombia	2.0
Yugoslavia	1.9

Dalam satu kajian terhadap 1073 pesakit dengan karsinoma hepatoselular, 658 (61.3%) juga mengalami sirosis. Walau bagaimanapun, 30% pesakit Afrika dengan karsinoma hepatoselular berkaitan hepatitis B tidak mempunyai sirosis. Di UK, kira-kira 30% pesakit dengan karsinoma hepatoselular tidak mengalami sirosis; kelangsungan hidup dalam kumpulan pesakit ini adalah agak tinggi.

Terdapat perbezaan geografi yang ketara dalam kejadian kanser di kalangan pesakit dengan sirosis. Insiden gabungan ini sangat tinggi di Afrika Selatan dan Indonesia, di mana kanser berkembang di lebih daripada 30% pesakit dengan sirosis, manakala di India, UK dan Amerika Utara insiden sirosis dan kanser hati adalah kira-kira 10-20%.

Sambungan dengan virus

Dalam penyakit hati virus, karsinoma hepatoselular berkembang dengan latar belakang hepatitis kronik dan sirosis. Hampir semua pesakit dengan karsinoma hepatoselular yang berkaitan dengan virus mempunyai sirosis bersamaan. Nekrosis dan peningkatan aktiviti mitosis hepatosit menyumbang kepada perkembangan nod regeneratif, yang dalam keadaan tertentu membawa kepada displasia hepatosit dan perkembangan kanser. Walaupun dalam kebanyakan kes kanser didahului oleh pertumbuhan semula nodular dan sirosis, tumor juga boleh berkembang tanpa sirosis bersamaan. Dalam kes sedemikian, dengan analogi dengan hepatitis marmot kronik (disebabkan oleh wakil keluarga hepadnavirus, yang hampir dengan virus hepatitis B), nekrosis dan keradangan adalah syarat yang diperlukan untuk perkembangan kanser.

Pautan kepada Virus Hepatitis B

Menurut statistik dunia, kelaziman pengangkutan HBV berkorelasi dengan kejadian karsinoma hepatoselular. Insiden tertinggi karsinoma hepatoselular diperhatikan di negara yang mempunyai bilangan pembawa HBV terbesar. Telah ditunjukkan bahawa risiko karsinoma hepatoselular dalam pembawa HBV adalah lebih tinggi daripada populasi. Peranan etiologi wakil lain dari keluarga hepadnavirus, seperti virus hepatitis marmot, telah terbukti dalam perkembangan karsinoma hepatoselular. DNA HBV ditemui dalam tisu karsinoma hepatoselular.

Karsinogenesis adalah proses berbilang peringkat yang melibatkan kedua-dua virus dan organisma perumah. Hasil akhir daripada proses ini ialah ketidakselarasan dan penstrukturan semula DNA hepatosit. Dalam hepatitis B, virus itu berintegrasi ke dalam DNA kromosom tuan rumah, tetapi mekanisme molekul kesan karsinogenik HBV masih tidak jelas. Penyepaduan disertai dengan penghapusan kromosom dan translokasi yang menjejaskan pertumbuhan dan pembezaan sel (mutagenesis sisipan). Walau bagaimanapun, pemadaman tidak sepadan dengan tapak integrasi DNA virus, dan dalam 15% kes kanser, jujukan genom virus tidak dikesan dalam tisu tumor. Telah ditunjukkan bahawa integrasi DNA HBV ke dalam genom tuan rumah tidak disertai sama ada peningkatan ekspresi proto-onkogen tertentu atau penghapusan kawasan tertentu genom yang membawa potensi antionkogen. Sifat integrasi ke dalam genom sel hos tidak tetap, dan genom virus dalam pesakit yang berbeza boleh berintegrasi ke dalam kawasan DNA sel tumor yang berbeza.

HBV X-antigen dianggap sebagai transaktivator, meningkatkan kadar transkripsi onkogen.

Protein pra-S sampul HBV boleh terkumpul dalam jumlah toksik yang mencukupi untuk menyebabkan perkembangan tumor. Peningkatan pengeluaran protein pra-S HBV dalam tikus transgenik membawa kepada keradangan hati yang teruk dan penjanaan semula dengan perkembangan tumor seterusnya. Disregulasi ekspresi protein sampul HBV mungkin terhasil daripada integrasi ke dalam DNA sel hos.

Penyepaduan DNA HBV menghasilkan translokasi gen penekan tumor pada kromosom 17. Oleh itu, gen penekan tumor, seperti onkogen p53 pada kromosom 17, mungkin memainkan peranan penting dalam hepatokarsinogenesis yang bergantung kepada HBV. Mengubah faktor pertumbuhan-a (TGF-a) terlalu tertekan dalam 80% pesakit dengan karsinoma hepatoselular. Ia boleh bertindak sebagai kofaktor. Kajian histokimia menunjukkan bahawa TGF-a dilokalisasikan dalam hepatosit yang sama seperti HBsAg, tetapi tidak terdapat dalam sel tumor.

Keadaan prakanser yang paling ketara ialah hepatitis B kronik dengan hasil dalam sirosis. HBV membawa kepada perkembangan kanser melalui integrasi, transaktivasi, mutasi gen penindas tumor dan peningkatan tahap TGF-a.

Dalam pembawa HBsAg yang dijangkiti HDV, karsinoma hepatoselular adalah kurang biasa, mungkin disebabkan oleh kesan menindas HDV.

Pautan kepada Virus Hepatitis C

Terdapat hubungan yang jelas antara kejadian jangkitan HCV dan kelaziman karsinoma hepatoselular. Di Jepun, antibodi anti-HCV dikesan dalam serum kebanyakan pesakit dengan karsinoma hepatoselular, dan kira-kira separuh daripada kes mempunyai sejarah pemindahan darah. Korelasi yang jelas antara kejadian karsinoma hepatoselular dan HCV juga diperhatikan di Itali, Sepanyol, Afrika Selatan dan Amerika Syarikat. Peranan HCV dalam pembangunan karsinoma hepatoselular adalah kecil di kawasan endemik untuk jangkitan HBV, seperti Hong Kong. Keputusan kajian epidemiologi telah dipengaruhi oleh pengenalan kaedah diagnostik yang lebih tepat untuk jangkitan HCV daripada ujian generasi pertama. Oleh itu, kejadian jangkitan HCV dalam karsinoma hepatoselular di Afrika Selatan adalah 19.5% berbanding 46.1%. Di Amerika Syarikat, 43% pesakit dengan karsinoma hepatoselular (HBsAg-negatif) mempunyai anti-HCV yang dikesan menggunakan sistem ujian generasi kedua atau RNA HCV dalam serum dan hati. HCV nampaknya memainkan peranan etiologi yang lebih penting dalam perkembangan karsinoma hepatoselular daripada HBV. Insiden karsinoma hepatoselular di kalangan pesakit dengan anti-HCV adalah 4 kali lebih tinggi daripada pembawa HBsAg. Perkembangan karsinoma hepatoselular dalam jangkitan HCV tidak bergantung kepada genotip virus.

Insiden rendah karsinoma hepatoselular berkaitan HCV di Amerika Syarikat berbanding Jepun adalah berkaitan dengan umur pesakit. Karsinoma hepatoselular berkembang hanya 10-29 tahun selepas jangkitan. Di Jepun, jangkitan HCV mungkin berlaku terutamanya pada peringkat awal kanak-kanak melalui suntikan menggunakan picagari tidak steril. Orang Amerika dijangkiti terutamanya pada masa dewasa (penagihan dadah, pemindahan darah), dan karsinoma hepatoselular tidak mempunyai masa untuk berkembang sepanjang hayat mereka.

Tidak seperti HBV, HCV ialah virus yang mengandungi RNA, tidak mempunyai enzim reverse transcriptase, dan tidak dapat berintegrasi ke dalam genom sel hos. Proses perkembangan karsinoma hepatoselular tidak jelas; ia nampaknya berlaku pada latar belakang transformasi sirosis hati. Walau bagaimanapun, genom HCV boleh dikesan dalam tumor dan tisu hati di sekeliling pesakit ini.

Mungkin terdapat interaksi antara HBV dan HCV dalam perkembangan karsinoma hepatoselular, kerana pada pesakit dengan jangkitan bersama HCV dan HBV (HBsAg-positif), karsinoma hepatoselular berkembang lebih kerap berbanding pesakit dengan hanya anti-HCV.

Pembawa HCV, seperti pembawa HBV, harus kerap disaring untuk karsinoma hepatoselular menggunakan tahap ultrasound dan serum alpha-fetoprotein (alpha-FP).

Hubungan dengan pengambilan alkohol

Di Eropah Utara dan Amerika Utara, risiko mengembangkan karsinoma hepatoselular primer adalah empat kali lebih tinggi di kalangan peminum alkohol, terutamanya orang tua. Mereka sentiasa menunjukkan tanda-tanda sirosis, dan alkohol itu sendiri bukanlah karsinogen hati.

Alkohol mungkin kokarsinogen HBV. Penanda Hepatitis B sering dikesan pada pesakit dengan sirosis alkohol yang rumit oleh karsinoma hepatoselular. Induksi enzim yang dirangsang alkohol boleh meningkatkan penukaran kokarsinogen kepada karsinogen. Alkohol juga boleh merangsang karsinogenesis akibat imunosupresi. Alkohol menghalang alkilasi DNA yang dimediasi karsinogen.

Dalam karsinoma hepatoselular pada pesakit dengan sirosis alkohol, DNA HBV kadang-kadang ditemui tertanam dalam DNA hepatosit yang merosot. Walau bagaimanapun, karsinoma hepatoselular boleh berkembang pada peminum alkohol walaupun tanpa jangkitan HBV (semasa atau sebelumnya).

Mikotoksin

Mikotoksin yang paling penting ialah aflatoksin, dihasilkan oleh kulat acuan Aspergillus flavis. Ia mempunyai kesan karsinogenik yang ketara dalam trout pelangi, tikus, babi guinea, dan monyet. Terdapat perbezaan antara spesies dalam kepekaan terhadap kesan karsinogenik aflatoksin. Aflatoksin dan bahan toksik lain yang terkandung dalam acuan boleh dengan mudah masuk ke dalam produk makanan, khususnya, kacang tanah (kacang tanah) dan tanaman bijirin, terutamanya apabila ia disimpan dalam keadaan tropika.

Korelasi positif antara tahap aflatoksin pemakanan dan kejadian karsinoma hepatoselular telah dilaporkan di pelbagai bahagian Afrika. Aflatoksin boleh bertindak sebagai kokarsinogen dalam hepatitis B virus.

Kajian di Mozambique, Afrika Selatan dan China telah menemui mutasi dalam gen penindas tumor p53 yang dikaitkan dengan peningkatan paras aflatoksin dalam makanan. Di UK, di mana pendedahan aflatoksin adalah rendah, mutasi ini jarang berlaku pada pesakit kanser hati.

Bangsa dan Jantina

Tiada bukti tentang peranan kecenderungan genetik dalam perkembangan karsinoma hepatoselular.

Di seluruh dunia, karsinoma hepatoselular berlaku pada lelaki tiga kali lebih kerap daripada wanita. Ini sebahagiannya boleh dijelaskan oleh kekerapan pengangkutan HBV yang lebih tinggi pada lelaki. Peningkatan ekspresi reseptor androgen dan penindasan reseptor estrogen pada sel tumor adalah mungkin. Kepentingan biologi fenomena ini tidak diketahui.

Peranan faktor lain

Karsinoma hepatoselular jarang merumitkan perjalanan hepatitis kronik autoimun dan sirosis hati.

Penggunaan aflatoksin dan kejadian karsinoma hepatoselular

Negara	Rupa bumi	Penggunaan Aflatoksin, ng/kg sehari	Kekerapan HCC setiap 100 ribu orang setahun
Kenya	Tanah tinggi	3.5	1,2
Thailand	Bandar Sonkla	5.0	2.0
Swaziland	Padang rumput (tinggi di atas paras laut)	5.1	2,2
Kenya	Pergunungan ketinggian sederhana	5.9	2.5
Swaziland	Padang rumput (purata ketinggian di atas paras laut)	8.9	3.8
Kenya	Pergunungan rendah	10.0	4.0
Swaziland	Bukit Lebombo	15.4	4.3
Thailand	Bandar Ratchaburi	45.6	6.0
Swaziland	Padang rumput (rendah dari aras laut)	43.1	9.2
Mozambique	Bandar Inhambane	222.4	13.0

Dalam penyakit Wilson dan sirosis hempedu primer, karsinoma hepatoselular juga sangat jarang berlaku.

Karsinoma hepatoselular adalah penyebab biasa kematian pada pesakit dengan hemochromatosis. Ia biasa berlaku dalam kekurangan alpha ₁ -antitrypsin, penyakit penyimpanan glikogen jenis I, dan porfiria cutanea tarda.

Karsinoma hepatoselular mungkin merupakan komplikasi terapi imunosupresif besar-besaran pada pesakit dengan pemindahan buah pinggang.

Clonorchiasis mungkin rumit oleh karsinoma hepatoselular dan karsinoma kolangioselular.

Tiada kaitan yang mantap antara schistosomiasis dan kanser hati.

Di Afrika dan Jepun, karsinoma hepatoselular dikaitkan dengan halangan membran vena kava inferior.