Apa yang menimbulkan karsinoma hepatoselular?

Terdapat banyak karsinogen yang boleh menyebabkan tumor dalam haiwan dalam eksperimen, tetapi peranan mereka dalam perkembangan tumor pada manusia tidak ditubuhkan. Karsinogen seperti beta- dimethylaminoazobenzene (cat kuning), nitrosamin, aflatoxin dan alkaloid ragwort.

Proses karsinogenesis dari masa permulaan kepada perkembangan dan perkembangan manifestasi klinikal mempunyai banyak peringkat. Karsinogen mengikat DNA dengan ikatan kovalen. Perkembangan kanser bergantung kepada keupayaan sel tuan rumah untuk membaiki DNA atau dari toleransi terhadap karsinogenesis.

Hubungan dengan sirosis hati

Cirrhosis, tanpa mengira etiologi, boleh dianggap sebagai keadaan pramatang. Hiperplasia nodular berkembang menjadi kanser. Displasia hepatosit, yang ditunjukkan dengan meningkatkan saiz mereka, polymorphism nuklear dan kehadiran sel multinucleated, memberi kesan kepada seluruh kumpulan sel atau nod, dan mungkin peringkat pertengahan pembangunan tumor. Dysplasia didapati dalam 60% pesakit dengan karsinoma hepatoselular dengan sirosis dan hanya 10% pesakit dengan karsinoma hepatoselular tanpa sirosis. Dalam sirosis dengan aktiviti proliferatif tinggi hepatosit, terdapat risiko yang lebih tinggi untuk mengembangkan kanser hati. Di samping itu, karsinogenesis boleh dikaitkan dengan kecacatan genetik suatu klon tertentu sel.

Tumor hati utama

	Benign	Malignan
Hepatoselular	Adenoma	Karsinoma hepatoselular Karsinoma Fibrolamellar Hepatoblastoma
Bilary	Adenoma Cystadenoma Papillomatosis	Holangiocarcinoma Karsinoma hepatocholangiocellular bercampur Cystadenocarcinoma
Mesodermal	Gemangioma	Angiosarcoma (hemangiendothelioma) Epithelioid haemangiendothelioma Sarkoma
Lain-lain	Mesenchymal hamartoma Lipoma Fibroma

Penyebaran kanser hati primer di dunia

Kawasan geografi	Kekerapan setiap 100,000 orang setahun
Kumpulan 1
Mozambique	98.2
China	17.0
Afrika Selatan	14.2
Hawaii	7.2
Nigeria	5.9
Singapura	5.5
Uganda	5.5

Kumpulan 2
Jepun	4.6
Denmark	3.4
Kumpulan 3
England dan Wales	3.0
Amerika Syarikat	2.7
Chile	2.6
Sweden	2.6
Iceland	2.5
Jamaica	2.3
Puerto Rico	2.1
Colombia	2.0
Yugoslavia	1.9

Dalam satu kajian, termasuk 1073 pesakit dengan karsinoma hepatoselular, 658 (61.3%) juga mengalami sirosis. Walau bagaimanapun, dalam 30% pesakit Afrika dengan karsinoma hepatoselular yang berkaitan dengan hepatitis B, sirosis tidak hadir. Di UK, kira-kira 30% pesakit dengan karsinoma hepatoselular tidak mempunyai sirosis; jangka hayat dalam kumpulan pesakit ini agak tinggi.

Terdapat perbezaan geografi yang signifikan dalam kejadian kanser di kalangan pesakit dengan sirosis hati. Frekuensi tinggi terutamanya gabungan ini di Afrika Selatan dan Indonesia, di mana kanser berkembang lebih daripada 30% daripada pesakit dengan sirosis hati, manakala di India, United Kingdom dan Amerika Utara, kekerapan gabungan sirosis dan kanser hati adalah lebih kurang 10-20%.

Komunikasi dengan virus

Dalam kerosakan hati virus, karsinoma hepatoselular berkembang terhadap latar belakang hepatitis kronik dan sirosis. Hampir semua pesakit dengan karsinoma hepatoselular yang berkaitan dengan virus mempunyai sirosis yang bersamaan. Nekrosis dan peningkatan aktiviti mitosis hepatosit menyumbang kepada pembangunan tapak regenerasi, yang dalam keadaan tertentu membawa kepada displasia hepatocyte dan perkembangan kanser. Walaupun dalam kebanyakan kes kanser didahului oleh regenerasi nodal dan sirosis, tumor juga boleh terjadi tanpa sirosis yang bersamaan. Dalam kes sedemikian, melalui analogi dengan woodchucks kronik hepatitis (yang disebabkan berhampiran dengan HBV gepadnavirusov keluarga wakil) pra-syarat untuk pembangunan kanser adalah nekrosis dan keradangan.

Komunikasi dengan virus hepatitis B

Mengikut statistik dunia, kelaziman pengangkutan HBV berkorelasi dengan kejadian karsinoma hepatoselular. Insiden tertinggi karsinoma hepatoselular diperhatikan di negara-negara yang mempunyai bilangan pembawa HBV tertinggi. Telah ditunjukkan bahawa risiko karsinoma hepatoselular dalam pembawa HBV lebih tinggi daripada populasi. Dalam perkembangan karsinoma hepatoselular, peranan etiologi wakil lain dari keluarga hepadnaviruses, misalnya virus hepatitis marmot, telah dibuktikan. DNA HBV ditemui dalam tisu karsinoma hepatoselular.

Karsinogenesis adalah proses pelbagai peringkat di mana kedua-dua virus dan badan tuan rumah memainkan peranan. Hasil akhir dari proses ini adalah penyusunan dan penyusunan semula DNA hepatosit. Dalam hepatitis B, virus disatukan ke DNA kromosom tuan rumah, tetapi mekanisme molekul kesan karsinogenik HBV masih tidak jelas. Integrasi disertai dengan penghapusan kromosom dan translocations, yang mempengaruhi pertumbuhan dan pembezaan sel (mutagenesis penyisipan). Walau bagaimanapun, penghapusan tidak sepadan dengan tapak penanaman DNA virus, dan dalam 15% kes kanser urutan genom virus dalam tisu tumor tidak dikesan. Ia menunjukkan bahawa integrasi HBV-DNA ke dalam genom tuan rumah tidak disertai dengan audio overexpressing sebarang protooncogene tertentu atau penghapusan kawasan tertentu genom membawa potensi anti-onkogen. Sifat integrasi ke dalam genom sel tuan rumah tidak tetap, dan genom virus pada pesakit yang berlainan dapat diintegrasikan ke dalam berbagai bahagian DNA sel-sel tumor.

X-antigen HBV dianggap sebagai transactivator yang meningkatkan kadar transkripsi onkogen.

Protein pra-S pada kot HBV boleh mengumpul jumlah toksik yang mencukupi untuk perkembangan tumor. Peningkatan pembentukan pra-S-protein HBV dalam tikus transgenik membawa kepada keradangan yang teruk pada hati dan regenerasi, diikuti oleh perkembangan tumor. Peraturan gangguan membran protein membran HBV dapat dihasilkan dari integrasi ke DNA sel tuan rumah.

Integrasi HBV-DNA membawa kepada translokasi gen penindas tumor pada kromosom 17. Oleh itu, tumor gen penindas, seperti p53 onkogen pada kromosom 17, boleh memainkan peranan penting dalam gepatokantcerogeneze HBV bergantung. Dan mengubah faktor pertumbuhan (TGF-a) kuat menyatakan dalam 80% daripada pesakit dengan hepatocellular carcinoma. Mungkin dia memainkan peranan cofactor. Kajian histokimia menunjukkan bahawa TGF-a dilokalkan dalam hepatosit yang sama seperti HBsAg, tetapi tidak terdapat dalam sel-sel tumor.

Nilai terbesar sebagai keadaan terdahulunya adalah hepatitis B kronik dengan hasil dalam sirosis. HBV membawa kepada perkembangan kanser melalui integrasi, transaktivasi, mutasi gen penindasan tumor dan peningkatan tahap TGF-a.

Dalam pembawa HBsAg yang dijangkiti HDV, karsinoma hepatoselular kurang biasa, mungkin disebabkan oleh kesan penghambatan pada HDV.

Komunikasi dengan virus hepatitis C

Terdapat korelasi yang jelas antara kejadian jangkitan HCV dan kelaziman karsinoma hepatoselular. Di Jepun, majoriti pesakit dengan karsinoma hepatocellular dikesan dalam serum antibodi anti-HCV, dan kira-kira separuh daripada kes-kes yang terdapat bukti sejarah pemindahan darah. Hubungan yang jelas antara kejadian karsinoma hepatoselular dan HCV juga diperhatikan di Itali, Sepanyol, Afrika Selatan dan Amerika Syarikat. Kepentingan HCV dalam perkembangan karsinoma hepatoselular adalah kecil di rantau endemik untuk jangkitan HBV, contohnya di Hong Kong. Hasil kajian epidemiologi dipengaruhi oleh pengenalan metode diagnosis yang lebih tepat mengenai jangkitan HCV dalam praktik daripada generasi pertama. Jadi, kekerapan jangkitan HCV dalam karsinoma hepatoselular di Afrika Selatan tidak 46.1%, tetapi 19.5%. Di Amerika Syarikat, 43% daripada pesakit dengan hepatocellular carcinoma (HBsAg negatif) mengesan anti-HCV menggunakan sistem ujian Generation II atau HCV-RNA dalam serum dan hati. HCV kelihatan memainkan peranan etiologi yang lebih penting dalam perkembangan karsinoma hepatoselular daripada HBV. Insiden karsinoma hepatoselular di kalangan pesakit dengan anti-HCV adalah 4 kali lebih tinggi daripada pembawa HBsAg. Perkembangan karsinoma hepatoselular dalam jangkitan HCV tidak bergantung kepada genotip virus.

Insiden rendah karsinoma hepatoselular akibat HCV di Amerika Syarikat berbanding dengan Jepun dikaitkan dengan usia pesakit. Karsinoma hepatoselular berkembang hanya 10-29 tahun selepas jangkitan. Di Jepun, jangkitan HCV mungkin berlaku terutamanya pada awal kanak-kanak ketika disuntik dengan menggunakan jarum tidak steril. Orang Amerika dijangkiti terutamanya pada masa dewasa (ketagihan dadah, pemindahan darah), dan karsinoma hepatoselular tidak mempunyai masa untuk berkembang semasa hayat mereka.

Tidak seperti HBV, HCV adalah virus yang mengandungi RNA, tidak mempunyai enzim transkripase terbalik, dan tidak dapat disatukan ke dalam genom sel tuan rumah. Perkembangan karsinoma hepatoselular tidak jelas; nampaknya ia berlaku terhadap latar belakang transformasi cirrhotic hati. Walau bagaimanapun, dalam tumor dan tisu hepatik sekitar pesakit-pesakit ini, genom HCV dapat dikesan.

Mungkin interaksi HBV dan HCV dalam pembangunan karsinoma hepatocellular dan juga pada pesakit dengan HCV dan HBV jangkitan bersama (HBsAg positif) hepatocellular carcinoma membangunkan lebih kerap berbanding pesakit dengan kehadiran hanya anti-HCV.

Pembawa HCV dan juga pembawa HBV, perlu kerap diperiksa untuk HCC oleh ultrasound (AS) dan menentukan tahap alpha-fetoprotein (alfa-FP) dalam serum darah.

Sambungan dengan penggunaan alkohol

Di Eropah Utara dan Amerika Utara, risiko mengembangkan karsinoma primer hepatoselular adalah empat kali lebih tinggi di kalangan pesakit dengan alkohol, terutama orang tua. Mereka selalu menunjukkan tanda-tanda sirosis, dan alkohol itu sendiri bukan karsinogen hepatik.

Alkohol boleh menjadi karsinogen HBV. Pada pesakit dengan sirosis alkohol rumit oleh karsinoma hepatocellular, sering mengenal pasti penanda hepatitis B dirangsang alkohol induksi enzim boleh meningkatkan penukaran kokantserogenov ke karsinogen. Alkohol juga boleh merangsang karsinogenesis kerana menghalang imuniti. Alkohol melambatkan alkilasi DNA, yang diantarkan oleh karsinogen.

Dalam karsinoma hepatoselular, pesakit dengan sirosis alkohol kadang-kadang mempunyai DNA terbina dalam hepatocyte HBV-DNA yang merosot. Walau bagaimanapun, karsinoma hepatoselular boleh berkembang pada orang yang mempunyai alkohol dan jika tiada jangkitan HBV (semasa atau sebelumnya).

Mycotoxins

Nilai mycotoxins tertinggi adalah aflatoxin, yang dihasilkan oleh jamur acuan Aspergillus flavis. Ia memberikan kesan karsinogenik yang jelas di trout pelangi, tikus, babi guinea dan monyet. Terdapat perbezaan interspecific dalam kepekaan terhadap kesan karsinogenik aflatoxin. Aflatoxin dan bahan toksik yang lain yang terdapat dalam acuan dapat dengan mudah masuk ke dalam makanan, khususnya kacang tanah (kacang tanah) dan bijirin, terutama apabila disimpan dalam keadaan tropika.

Di bahagian-bahagian lain di Afrika, korelasi positif dicatat antara kandungan makanan aflatoxin dan kejadian karsinoma hepatoselular. Aflatoxin boleh bertindak sebagai karsinogen dalam hepatitis B.

Kajian di Mozambique, Afrika Selatan dan China telah mengenal pasti mutasi dalam gen penekan tumor p53, yang dikaitkan dengan peningkatan kandungan aflatoxin dalam makanan. Di UK, di mana kemungkinan aflatoxin memasuki makanan rendah, mutasi ini jarang terjadi pada pesakit dengan tumor hati ganas.

Bangsa dan jantina

Bukti peranan genetik terhadap perkembangan karsinoma hepatoselular di sana.

Di seluruh dunia, karsinoma hepatoselular adalah 3 kali lebih biasa pada lelaki berbanding wanita. Hal ini dapat dijelaskan sebahagian oleh frekuensi HBV yang lebih tinggi pada lelaki. Adalah mungkin untuk meningkatkan ekspresi reseptor androgen dan menindas reseptor estrogen pada sel-sel tumor. Kepentingan biologi fenomena ini tidak diketahui.

Peranan faktor lain

Karsinoma hepatoselular jarang merumitkan perjalanan hepatitis kronik autoimun dan sirosis hati.

Penggunaan aflatoxin dan kekerapan karsinoma hepatoselular

Negara	Terrain	Penggunaan aflatoxin, ng / kg sehari	Kekerapan HCC per 100 ribu orang setahun
Kenya	Highlands	3.5	1.2
Thailand	Sonkla	5.0	2.0
Swaziland	Paya (tinggi di atas permukaan laut)	5.1	2.2
Kenya	Pergunungan ketinggian sederhana	5.9	2.5
Swaziland	Steppe (ketinggian purata di atas paras laut)	8.9	3.8
Kenya	Gunung rendah	10.0	4.0
Swaziland	Upland daripada Lebombo	15.4	4.3
Thailand	Ratburi	45.6	6.0
Swaziland	Paya (rendah paras laut di atas)	43.1	9.2
Mozambique	Inhambane City	222.4	13.0

Dengan penyakit Wilson dan cirrhosis biliary primer, karsinoma hepatoselular juga sangat jarang berlaku.

Karsinoma hepatoselular adalah penyebab biasa kematian pada pesakit dengan hemochromatosis. Ia sering berlaku dengan kekurangan alfa ₁ -antitrypsin, jenis I glycogenosis dan porphyria kulit lewat.

Karsinoma hepatoselular boleh menjadi komplikasi terapi imunosupresif yang besar pada pesakit dengan buah pinggang yang dipindahkan.

Clonorhoz mungkin rumit oleh karsinoma hepatoselular dan karsinoma cholangiocellular.

Hubungan antara schistosomiasis dan kanser hati tidak ditubuhkan.

Di Afrika dan Jepun, karsinoma hepatoselular digabungkan dengan halangan membran vena cava inferior.