Apa yang menyebabkan fibrosis kistik?

Penyebab fibrosis kistik adalah mutasi gen pengatur konduktans transmembrane fibrosis kistik (CFTR), yang terletak di tengah lengan panjang kromosom 7. Akibat mutasi gen, rembesan yang dihasilkan oleh kelenjar eksokrin menjadi terlalu likat, yang menyebabkan patogenesis penyakit. Lebih daripada 1,000 variasi mutasi yang berbeza telah ditemui, yang membawa kepada perkembangan penyakit dengan tahap keterukan gejala yang berbeza-beza.

Mutasi gen dalam keadaan homozigot membawa kepada gangguan sintesis protein yang membentuk saluran klorida dalam membran sel epitelium, menyediakan pengangkutan pasif ion klorida. Akibat daripada patologi ini, kelenjar eksokrin merembeskan rembesan likat dengan kepekatan elektrolit dan protein yang tinggi.

Yang paling teruk ialah lesi sistem bronkopulmonari dan pankreas. Penglibatan saluran pernafasan adalah tipikal untuk fibrosis kistik, tetapi perubahan awal pulmonari biasanya berlaku selepas 5-7 minggu kehidupan kanak-kanak dalam bentuk hipertrofi kelenjar mukus bronkial dan hiperplasia sel goblet. Mekanisme pembersihan diri bronkus terjejas, yang menyumbang kepada percambahan mikroflora patogen dan berlakunya keradangan - bronchiolitis dan bronkitis. Selepas itu, edema membran mukus, bronkospasme sekunder dan penurunan lumen bronkus, peningkatan dalam pengeluaran rembesan bronkial likat, kemerosotan progresif dalam pembersihan mukosiliari berkembang - lingkaran ganas halangan bronkial berlaku.

Dalam patogenesis gangguan gastrousus, peranan utama dimainkan oleh gangguan rembesan, yang berdasarkan penurunan komponen air-elektrolit dan penebalan jus pankreas, kesukaran dalam aliran keluar dan genangan, yang membawa kepada pengembangan saluran perkumuhan, atrofi tisu kelenjar dan perkembangan fibrosis. Perkembangan perubahan dalam pankreas ini berlaku secara beransur-ansur, mencapai tahap parut lengkap dengan 2-3 tahun. Terdapat pelanggaran perkumuhan enzim pankreas (lipase, trypsin dan amilase) ke dalam rongga usus.

Gejala usus yang paling awal dan paling serius ialah ileus meconium (halangan obstruktif pada ileum terminal akibat pengumpulan meconium likat), yang berkembang akibat kekurangan pankreas dan disfungsi kelenjar usus kecil. Menurut kesusasteraan, ileus meconium berlaku pada 5-15% pesakit (secara purata, 6.5%), dan dianggap sebagai tanda bentuk fibrosis sista yang teruk.

Perubahan dalam sistem hepatobiliari, biasanya tanpa gejala untuk masa yang lama, diperhatikan pada hampir semua pesakit pada usia yang berbeza.

Apa yang berlaku dalam fibrosis kistik?

Sistem bronkial

Sel goblet dan kelenjar mukosa saluran pernafasan menghasilkan sejumlah besar rembesan. Dalam fibrosis kistik, rembesan yang dihasilkan dicirikan oleh peningkatan kelikatan, yang menyebabkan pengumpulannya dalam lumen bronkus dan bronkiol dan halangan lengkap atau separanya. Dalam fibrosis kistik, sudah pada zaman kanak-kanak, selalunya pada tahun pertama kehidupan, keadaan untuk pembiakan bakteria patogen dan oportunistik terbentuk di dalam paru-paru. Mekanisme perlindungan antimikrob, termasuk pembersihan mukosiliari aktif, biasanya mampu menentang agen patogen luaran, menekan dan mencegah perkembangan jangkitan, tidak berkesan dalam fibrosis kistik. Mekanisme pertahanan tempatan terutamanya lemah secara mendadak terhadap latar belakang jangkitan virus pernafasan, "membuka pintu" untuk penembusan mikroorganisma patogen - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Pengumpulan lendir likat adalah medium nutrien untuk mikroorganisma, dan sebagai hasil pembiakan mereka, keradangan purulen berkembang. Dalam keadaan pelepasan mucociliary terjejas, halangan meningkat, yang membawa kepada keterukan keadaan, kerosakan tisu yang lebih besar dan pembentukan lingkaran ganas - "halangan-jangkitan-keradangan".

Selalunya, agen bakteria pertama yang menjejaskan saluran pernafasan bawah ialah S. aureus (paling kerap ia diasingkan daripada kahak kanak-kanak dengan cystic fibrosis semasa tahun-tahun pertama kehidupan). Kemudian, P. aeruginosa muncul dalam mikroflora patogenik. Jika P. aeruginosa dan S. aureus dan bakteria patogen lain dikesan dalam kahak kanak-kanak di bawah 6 bulan, kita dengan yakin boleh bercakap tentang penjajahan kronik saluran pernafasan bawah kanak-kanak dengan mikroorganisma ini. Perkembangan proses berjangkit kronik yang disebabkan oleh P. aeruginosa biasanya disertai dengan peningkatan dalam keterukan gejala kerosakan saluran pernafasan yang lebih rendah dan kemerosotan progresif dalam fungsi paru-paru. Sesetengah patogen mampu berubah menjadi bentuk mukoid (mukosa) yang tahan terhadap faktor pertahanan imun dan ubat antimikrob. Dengan perkembangan proses berjangkit kronik saluran pernafasan yang lebih rendah, P. aeruginosa hampir mustahil untuk dihapuskan sepenuhnya.

Dengan latar belakang jangkitan virus pernafasan, pesakit dengan cystic fibrosis sering dijangkiti H. influenzae, yang membawa kepada gangguan pernafasan yang teruk. Peranan Burkholderia cepacia dalam kekalahan saluran pernafasan bawah pesakit dengan cystic fibrosis telah meningkat. Dalam kira-kira 1/3 pesakit, terhadap latar belakang jangkitan dengan Burkholderia cepacia, pemburukan kerap proses berjangkit dan keradangan dalam sistem bronkopulmonari berlaku. Sindrom seraaa yang dipanggil muncul, dicirikan oleh perkembangan radang paru-paru fulminan dan septikemia (menunjukkan prognosis yang buruk). Pada pesakit lain, Burkholderia cepacia tidak menjejaskan perjalanan penyakit dengan ketara. Kehadiran B. cepacia dalam sputum menunjukkan risiko tinggi untuk mendapat superinfeksi dengan P. aeruginosa, S. aureus dan H. influenzae.

Kadang-kadang, wakil mikroflora patogen lain ditemui dalam dahak pesakit dengan fibrosis kistik - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens. Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., yang peranannya dalam patogenesis fibrosis kistik belum ditubuhkan secara muktamad.

Jangkitan kulat pada paru-paru juga berkembang agak kerap dalam cystic fibrosis. Aspergillus fumigatus menyebabkan bentuk mycosis paru-paru yang paling teruk dan jelas secara klinikal dalam fibrosis kistik - aspergillosis bronkopulmonari alahan, insiden yang berbeza dari 0.6 hingga 11%. Sekiranya tidak didiagnosis dalam masa dan tanpa rawatan yang mencukupi, jangkitan kulat adalah rumit oleh pembentukan bronchiectasis proksimal, yang menyebabkan peningkatan pesat dalam keterukan gangguan pengudaraan.

Menurut S. Verhaeghe et al. (2007), kepekatan sitokin proinflamasi meningkat dalam tisu paru-paru janin dengan cystic fibrosis, yang menunjukkan permulaan awal proses keradangan sebelum perkembangan jangkitan. Gangguan imunologi diperburuk oleh penjajahan jangka panjang saluran pernafasan bawah oleh P. aeruginosa. Dalam proses pembiakan mereka, mikroorganisma ini menghasilkan faktor virulensi:

• merosakkan epitelium saluran pernafasan yang lebih rendah;
• merangsang pengeluaran mediator keradangan;
• meningkatkan kebolehtelapan kapilari;
• merangsang penyusupan leukosit pada tisu paru-paru.

Pankreas

Saluran pankreas boleh tersumbat dengan pembekuan rembesan, yang sering berlaku sebelum bayi dilahirkan. Akibatnya, enzim pankreas yang dihasilkan oleh sel acinar tidak sampai ke duodenum dan, dari masa ke masa, terkumpul dan menjadi diaktifkan dalam saluran tersumbat, menyebabkan autolisis tisu pankreas. Selalunya, sudah dalam bulan pertama kehidupan, pankreas kelihatan seperti sekumpulan sista dan tisu berserabut (oleh itu nama lain untuk penyakit ini - fibrosis kistik). Akibat pemusnahan bahagian eksokrin pankreas, proses pencernaan dan penyerapan (terutamanya lemak dan protein) terganggu, kekurangan vitamin larut lemak (A, D, E dan K) berkembang, yang, jika tiada rawatan yang mencukupi, menyebabkan kelewatan dalam perkembangan fizikal kanak-kanak. Dengan beberapa mutasi gen pengatur kekonduksian transmembran fibrosis sista, perubahan dalam pankreas terbentuk secara perlahan, dan fungsinya dikekalkan selama bertahun-tahun.

Saluran gastrousus

Ileus meconium adalah penyumbatan usus kecil distal dengan mekonium tebal dan likat. Ia adalah komplikasi fibrosis kistik yang berkembang pada bayi baru lahir akibat gangguan pengangkutan natrium, klorin dan air dalam usus kecil, dan sering membawa kepada atresia. Dinding usus, yang berlebihan dengan kandungan, boleh pecah, menyebabkan perkembangan peritonitis meconium (selalunya ini berlaku sebelum kanak-kanak dilahirkan).

Rembesan kelenjar usus yang sangat likat boleh, bersama dengan najis, menghalang lumen usus pada kedua-dua kanak-kanak dan orang dewasa. Selalunya, halangan akut, subakut atau kronik yang membawa kepada perkembangan halangan usus berlaku di bahagian distal usus kecil dan bahagian proksimal usus besar. Intussusceptions usus kecil sering membawa kepada perkembangan halangan usus pada kanak-kanak dengan cystic fibrosis.

Refluks gastroesophageal pada pesakit dengan cystic fibrosis selalunya disebabkan oleh kelewatan pemindahan kandungan gastrik, peningkatan pengeluaran asid hidroklorik dan peristalsis gastrik terjejas. Perkembangan refluks gastroesophageal juga dipermudahkan dengan mengambil ubat tertentu yang mengurangkan nada sfingter esofagus bawah (theophylline, salbutamol) atau jenis fisioterapi tertentu. Refluks kandungan perut yang berulang atau berterusan ke dalam esofagus menyebabkan perkembangan esofagitis dengan keparahan yang berbeza-beza, kadang-kadang - esofagus Barrett. Dalam kes refluks gastroesophageal yang tinggi, aspirasi kandungan gastrik dan perkembangan pneumonia aspirasi adalah mungkin.

Kulit

Dalam cystic fibrosis, kandungan natrium klorida dalam rembesan kelenjar peluh melebihi paras normal kira-kira 5 kali ganda. Perubahan dalam fungsi kelenjar peluh seperti itu boleh dikesan sejak lahir dan berterusan sepanjang hayat pesakit. Dalam iklim panas, kehilangan berlebihan natrium klorida dengan peluh membawa kepada ketidakseimbangan elektrolit dan alkalosis metabolik, dengan itu terdedah kepada strok haba.

Sistem pembiakan

Pada lelaki dengan cystic fibrosis, azoospermia primer berkembang kerana ketiadaan kongenital, atrofi atau halangan kord spermatik. Anomali yang serupa dalam struktur dan fungsi kelenjar seks juga ditemui pada sesetengah lelaki yang merupakan pembawa heterozigot mutasi gen pengatur konduktans transmembran fibrosis sista.

Penurunan kesuburan pada wanita disebabkan oleh peningkatan kelikatan lendir serviks, yang menyukarkan sperma untuk berhijrah dari faraj.