Disfungsi endothelial dalam pesakit psoriasis dan statin

Psoriasis adalah salah satu masalah perubatan dan sosial yang paling penting dalam dermatologi moden. Kepentingan penyakit ini adalah disebabkan oleh kekerapan populasi yang tinggi (2-3%), manifestasi sistemik, ketahanan terhadap terapi tradisional, dan penurunan ketara dalam kualiti hidup pesakit.

Psoriasis adalah dermatosis berulang kronik yang bersifat multifactorial, dicirikan oleh hiperproliferasi dan pembezaan terjejas sel epidermis, tindak balas keradangan dalam dermis. Penyakit ini dicirikan oleh kerosakan sendi yang kerap dan kemungkinan penglibatan organ lain dalam proses patologi (jantung dan saluran darah, mata, usus, buah pinggang). Perhatian terhadap penyakit ini bukan sahaja disebabkan oleh kadar dermatosis yang tinggi di kalangan penyakit kulit yang lain, tetapi juga kepada peningkatan morbiditi, kes-kes yang lebih kerap yang teruk, kasih sayang orang muda, ketidakupayaan awal pesakit.

Psoriasis kini dianggap sebagai penyakit kulit radang yang dimediasi imun. Mekanisme pembangunan imunologi adalah dari jenis Th-1, dengan tindak balas selular disertai dengan ekspresi interferon (IFN) y, faktor nekrosis tumor (TNF) a, pengeluaran interleukin (IL) 1, 2, 6, 8, 17, dsb.

Pesakit dengan pelbagai penyakit pengantara imun, termasuk psoriasis, mempunyai risiko tinggi untuk mengalami komorbiditi "sistemik", seperti penyakit kardiovaskular (CVD), obesiti, diabetes, limfoma, sklerosis berganda. Hampir separuh daripada pesakit psoriasis berumur lebih 65 tahun mempunyai 2-3 penyakit komorbid. Dalam psoriasis, penyakit kardiovaskular bersamaan adalah lebih biasa daripada populasi umum (hampir 39% pesakit) - hipertensi arteri (1.5 kali lebih kerap), penyakit jantung iskemia, dan lain-lain. Dalam 14% pesakit muda dengan psoriasis, patologi kardiovaskular serentak direkodkan dalam bentuk pelbagai gangguan irama, anomali jantung kecil (prolaps injap mitral), hipertensi arteri yang terletak tidak normal.

Kajian besar mengenai kelaziman CVD termasuk 130,000 sejarah kes pesakit psoriasis. Dalam psoriasis yang teruk, hipertensi arteri didapati dalam 20% (dalam kumpulan kawalan - 11.9%), diabetes mellitus dalam 7.1% (dalam kumpulan kawalan - 3.3%), obesiti dalam 20.7% (dalam kawalan - 13.2%), hiperlipidemia dalam 6% pesakit (dalam kawalan - 3.3%). Dalam psoriasis, peratusan perokok yang lebih tinggi dicatatkan - 30.1 (dalam kawalan - 21.3%). Dalam dermatosis yang lebih ringan, perbezaan berbanding dengan kawalan kurang ketara, tetapi mengekalkan kepentingan statistik. Data yang sama diperolehi dalam analisis pesakit psoriasis dalam kajian EXPRESS-II dengan infliximab]. Insiden diabetes mellitus adalah 9.9%, hipertensi arteri - 21.1%, hiperlipidemia - 18.4%, yang jauh melebihi penunjuk dalam populasi umum. Beberapa mekanisme peningkatan tekanan arteri dalam psoriasis telah dikenalpasti. Pertama, pengeluaran endothelin-1 yang lebih tinggi, faktor vasokonstriktor yang kuat, oleh keratinosit telah diperhatikan. Kedua, peningkatan tahap pengoksidaan radikal bebas dalam psoriasis membawa kepada fungsi endothelial terjejas dan NO bioavailabiliti.

Para saintis Eropah, berdasarkan data retrospektif, mendakwa bahawa psoriasis adalah faktor risiko bebas untuk infarksi miokardium. Selain itu, risiko terbesar infarksi miokardium adalah pada pesakit muda dengan manifestasi psoriasis yang teruk. Peningkatan 50% dalam risiko kematian akibat CVD telah dicatatkan pada golongan muda yang menghidap psoriasis. Jangka hayat pesakit sedemikian adalah lebih pendek daripada orang yang sihat: sebanyak 3.5 tahun untuk lelaki dan sebanyak 4.4 tahun untuk wanita.

Psoriasis disertai dengan peningkatan kadar denyutan jantung pada waktu siang dan malam mengikut pemantauan Holter, aritmia supraventricular. Dalam kes psoriasis yang teruk, keadaan hiperkoagulasi berkembang.

Platelet melekat pada sel endothelial yang diaktifkan, merembeskan sejumlah sitokin proinflamasi, mewujudkan asas untuk pembentukan awal plak aterosklerotik dalam psoriasis.

Diandaikan bahawa perkembangan keadaan komorbid kemungkinan besar berdasarkan patogenesis biasa penyakit yang berkaitan dan tidak bergantung kepada faktor ekonomi, akses kepada rawatan perubatan, dan lain-lain. Keradangan memainkan peranan penting dalam patogenesis banyak penyakit sistemik keradangan kronik, termasuk psoriasis, rheumatoid arthritis, lupus erythematosus sistemik, dan dalam perkembangan aterosklerosis. Dalam doktrin moden psoriasis, peranan patogenetik yang penting diberikan kepada keradangan kronik, yang, bersama-sama dengan "komponen" patogenetik imunopatologi (sifat keradangan imunopatologi), membawa kepada gangguan metabolik dan vaskular.

Menurut kajian klinikal, psoriasis itu sendiri boleh menjadi faktor risiko aterosklerosis, yang konsisten dengan idea yang terkenal tentang peranan keradangan sistemik kronik dalam perkembangan penyakit. Kajian klinikal dan eksperimen menunjukkan bahawa peranan utama dalam perkembangan aterosklerosis dan psoriasis terutamanya dimainkan oleh sitokin yang sama (IL-1, -6, TNF a, dll.). Sebab persatuan psoriasis dengan aterosklerosis masih menjadi subjek perdebatan saintifik, tetapi dalam keadaan patologi ini, pengaktifan keradangan tidak spesifik umum dan kerosakan endothelial oleh radikal bebas reaktif, lipoprotein berketumpatan rendah (LDL), tekanan hidrostatik tinggi, hiperglikemia, dan lain-lain mungkin berlaku. Disfungsi endothelium adalah salah satu mekanisme universal patogenesis banyak penyakit, yang membawa kepada perkembangan angiopati, aterosklerosis, dll.

Terdapat sedikit maklumat dalam kesusasteraan tentang keadaan berfungsi endothelium vaskular dalam psoriasis. Pada pesakit lelaki dengan psoriasis, peningkatan dalam aktiviti faktor von Willebrand, endothelin I didapati, terutamanya dalam proses yang meluas dan dalam kombinasi dengan sindrom metabolik. Disfungsi endothelium pada pesakit psoriasis dan hipertensi arteri mungkin disebabkan oleh pelanggaran aktiviti metabolisme oksidatif L-arginine dan ditunjukkan oleh penurunan bioavailabiliti NO dan tahap ketidakaktifannya yang tinggi, keadaan tekanan oksidatif dan pelanggaran keadaan antioksidan. Pada pesakit dengan psoriasis, menurut ultrasonografi, fungsi endothelial terjejas, lapisan intima-media menebal berbanding individu yang sihat, yang membolehkan kita menganggap psoriasis sebagai faktor bebas aterosklerosis subklinikal.

Kerosakan endothelial mungkin disebabkan oleh pelbagai faktor, termasuk peningkatan homocysteine, LDL, rintangan insulin, dsb., tahapnya berkorelasi dengan disfungsi endothelial. Data klinikal dan statistik terkumpul daripada kajian mengesahkan fakta gangguan metabolisme lipid dalam psoriasis, ciri proses aterosklerotik. Dislipidemia jenis IIb, yang digabungkan dengan psoriasis teruk, dikesan dalam 72.3% pesakit dengan psoriasis, dan dengan CVD dalam 60% pesakit. Profil serum aterogenik diperhatikan pada pesakit lelaki dengan psoriasis dengan hipertensi arteri bersamaan. Kerosakan endothelial berulang (tekanan mekanikal pada dinding vesel dalam hipertensi arteri, dll.) dan peningkatan kemasukan fokus lipoprotein plasma adalah mekanisme utama aterogenesis.

Kami telah menunjukkan kehadiran disfungsi endothelial pada pesakit dengan psoriasis biasa berdasarkan kajian kandungan dalam serum darah beberapa faktor yang merosakkan endothelium dan bahan yang endothelium mengawal pertumbuhan vaskular. Salah satu daripada banyak penanda biokimia yang bertujuan untuk mengenal pasti disfungsi endothelial ialah protein C-reaktif (CRP). Pada pesakit psoriasis, peningkatan ketara dalam kandungan faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF) dalam darah didapati. Dalam 83.9% pesakit, tahap VEGF melebihi 200 pg / ml (lebih daripada 3 kali berbanding kumpulan kawalan). Tahap perubahan dalam penunjuk ini bergantung pada peringkat dan kelaziman dermatosis, kehadiran patologi bersamaan (kardiovaskular), gangguan metabolisme lipid. Peningkatan ketara dalam kandungan CRP telah dicatatkan pada pesakit dengan psoriasis biasa. Korelasi langsung didapati antara tahap CRP dan indeks PASI. Kajian parameter spektrum lipid serum darah membolehkan kami mewujudkan gangguan metabolisme lipid dalam 68% pesakit, perbezaan yang boleh dipercayai dalam TC, LDL-C, VLDL-C dan TG pada pesakit di bawah dan lebih 45 tahun berbanding dengan individu yang sihat (p <0.05). Hiperkolesterolemia dikesan dalam 30.8% pesakit di bawah umur 45 tahun dan 75.0% pesakit berumur lebih dari 45 tahun. Dalam 68% pesakit, tahap LDL-C adalah lebih tinggi daripada biasa, dan hipertrigliseridemia dikesan dalam kebanyakan subjek. Kandungan HDL-C adalah lebih rendah daripada individu yang sihat dalam 56% kes, lebih kerap pada pesakit yang berumur lebih dari 45 tahun.

Pilihan rawatan untuk pesakit psoriasis biasanya ditentukan oleh keparahan penyakit. Menurut beberapa anggaran, rawatan topikal berkesan pada 60-75% pesakit, tetapi dalam kes psoriasis yang meluas, penggunaan tambahan fototerapi, rawatan sistemik, atau gabungan kedua-duanya adalah perlu. Semua kaedah sistemik untuk merawat psoriasis direka untuk kursus pendek disebabkan oleh pelbagai kesan sampingan klinikal yang ketara daripada ubat-ubatan yang digunakan. Terapi sistemik tidak membenarkan mengawal perjalanan penyakit untuk masa yang lama; pesakit dengan bentuk psoriasis yang teruk sering kecewa dengan keberkesanan rawatan yang rendah. Perlu diperhatikan kesan terapi sistemik (sitostatik) psoriasis pada keadaan endothelium vaskular dan, dengan itu, peningkatan risiko komplikasi kardiovaskular. Oleh itu, rawatan dengan methotrexate, bersama dengan tindakan hepatotoksik, disertai dengan peningkatan ketara dalam tahap homocysteine, salah satu penanda risiko penyakit kardiovaskular. Perubahan buruk dalam metabolisme lipid juga merupakan ciri terapi acitretin. Cyclosporine mempunyai kesan nefrotoksik, menyebabkan gangguan metabolik dalam bentuk hipertrigliseridemia dan hiperkolesterolemia. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, semakin banyak perhatian telah diberikan kepada penggunaan perencat reduktase HMG-CoA - statin dalam pelbagai penyakit radang kronik. Pada pesakit dengan arthritis rheumatoid, persatuan yang baik didapati antara penggunaan statin (simvastatin, atorvastatin), aktiviti penyakit, dan tahap penanda keradangan - CRP, IL-6, dan lain-lain. Terdapat pendapat bahawa statin, yang merupakan agen penurun lipid, juga mempunyai beberapa tambahan bukan lipid, kesan pleiotropik dan boleh digunakan pada pesakit dengan penyakit kulit inflamasi kronik eliminatik (rodermary puscles). Kesan organoprotektif statin - fungsi endothelial yang lebih baik, penurunan tahap penanda keradangan, pemusnahan tisu - berkembang lebih cepat daripada penurunan kandungan TC darah. Pada pesakit dengan penyakit kulit radang kronik, salah satu yang paling penting dalam pelaksanaan mekanisme tindakan statin adalah sifat imunomodulator mereka. Statin mempunyai keupayaan untuk mengurangkan ekspresi dan tindakan pelbagai molekul pada permukaan leukosit, mampu menyekat migrasi transendothelial dan chemotaxis neutrofil, rembesan beberapa sitokin proinflamasi, seperti TNF a, INF y.

Pada tahun 2007, hasil kajian pertama simvastatin pada pesakit psoriasis telah dibentangkan. Terapi simvastatin 7 pesakit selama 8 minggu menghasilkan penurunan yang boleh dipercayai dalam indeks PASI sebanyak 47.3%, serta peningkatan dalam kualiti hidup mengikut skala DLQJ. Rawatan 48 pesakit dengan psoriasis meluas dan hipertensi arteri dengan atorvastatin dalam kombinasi dengan terapi standard dengan ketara mengurangkan kandungan TC, TG dan LDL, dan indeks PASI menjelang akhir bulan pertama rawatan. Menjelang bulan ke-6 terapi, peningkatan selanjutnya dalam kesan klinikal dicatatkan.

Rosuvastatin ialah statin generasi terkini, perencat sintetik sepenuhnya HMG-CoA reduktase. Ubat ini mempunyai separuh hayat terpanjang antara semua statin dan merupakan satu-satunya statin yang dimetabolismekan secara minimum oleh sistem cytochrome P450, dan oleh itu kemungkinan interaksinya dengan banyak ubat adalah rendah. Sifat rosuvastatin ini memudahkan pentadbirannya sebagai sebahagian daripada terapi kompleks untuk pesakit. Molekul Rosuvastatin lebih hidrofilik daripada molekul kebanyakan statin lain, sangat selektif untuk membran hepatosit dan mempunyai kesan perencatan yang lebih ketara pada sintesis LDL-C berbanding statin lain. Salah satu ciri utama rosuvastatin ialah keberkesanan penurun lipidnya pada dos awal (10 mg sehari), yang meningkat dengan peningkatan dos ke maksimum. Ia juga telah ditetapkan bahawa ubat itu mampu meningkatkan tahap HDL-C dengan pasti, yang merupakan penanda bebas risiko kardiovaskular, dan dalam kesan ini lebih baik daripada atorvastatin. Potensi anti-radang yang kuat rosuvastatin boleh dijelaskan oleh keupayaannya untuk memasuki peredaran sistemik dalam kepekatan yang sangat tinggi, manakala statin lain "berfungsi" hanya di hati.

Pengalaman menggunakan rosuvastatin (pada dos 10 mg) dalam terapi gabungan 24 pesakit dengan psoriasis biasa berumur 47-65 tahun menunjukkan bukan sahaja hipolipidemik, tetapi juga kesan anti-radang ubat pada akhir minggu ke-4. Semasa terapi rosuvastatin, penurunan yang boleh dipercayai dalam tahap VEGF (sebanyak 36.2%) dan CRP (sebanyak 54.4%), TC (sebanyak 25.3%), TG (sebanyak 32.6%), LDL-C (sebanyak 36.4%) diperoleh berbanding dengan nilai sebelum rawatan. Penurunan yang boleh dipercayai dalam nilai indeks PASI telah dicatatkan (dari 19.3±2.3 kepada 11.4±1.1 mata).

Perlu diingatkan bahawa tiada kesan sampingan, serta perubahan dalam tahap transaminase hati, bilirubin dan glukosa darah dikesan semasa mengambil rosuvastatin.

Oleh itu, terapi rosuvastatin menyebabkan bukan sahaja penurunan dalam pecahan lipid aterogenik dan faktor keradangan, tetapi juga dalam penurunan tahap faktor pertumbuhan endothelial vaskular. Ketiadaan korelasi antara CRP dan VEGF menunjukkan bahawa penurunan VEGF adalah kesan langsung ubat, bukan kesan yang dimediasi melalui kesan ke atas lipid darah dan faktor keradangan. Kini telah terbukti bahawa kesan statin adalah pelbagai rupa - ia mempunyai kesan positif pada spektrum lipid, pertumbuhan tumor, menghalang perkembangan proses ini, dan mempunyai kesan pleiotropik yang menggalakkan (termasuk fungsi endothelial yang lebih baik, peningkatan bioaktiviti nitrik oksida, dan mungkin penstabilan plak psoriatik dan aterosklerotik angiogenesis akibat perencatan). Memandangkan kesan statin yang diterangkan di atas, serta keselamatan penggunaannya, kemungkinan pemberian oral dan kos yang agak rendah, nampaknya sesuai untuk menggunakannya dalam psoriasis.

EI Sarian. Disfungsi endothelial pada pesakit dengan psoriasis dan statin // Jurnal Perubatan Antarabangsa - No. 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]