Epidermolysis bullosa: sebab, gejala, diagnosis, rawatan

Epidermolisis bulosa kongenital (syn. pemfigus keturunan) ialah kumpulan heterogen penyakit yang ditentukan secara genetik, di antaranya terdapat kedua-dua bentuk yang diwarisi secara dominan dan resesif. Oleh itu, epidermolisis bulosa mudah diwarisi secara autosomal dominan, mutasi dalam gen pengekodan ekspresi keratin 5 (12q) dan 14 (17q) telah dikenal pasti, jenis penghantaran resesif autosomal adalah mungkin; varian dystrophic Cockayne-Touraine adalah dominan autosomal, mutasi dalam gen kolagen jenis VII, kromosom 3p21; epidermolisis bulosa distrofi resesif diwarisi secara autosomal resesif, mutasi dalam gen kolagen jenis VII, kromosom 3p; epidermolisis bullosa sempadan diwarisi secara autosomal resesif, mutasi dalam salah satu daripada tiga komponen pengekodan gen protein laminin-5 diandaikan; Epidermolisis bulosa inversa kongenital diwarisi dengan cara resesif augosomal.

Biasa kepada semua bentuk penyakit adalah permulaan awal manifestasi klinikal (sejak lahir atau hari pertama kehidupan) dalam bentuk lepuh di tapak kecederaan mekanikal yang sedikit (tekanan dan geseran) kulit. Berdasarkan tanda klinikal seperti kehadiran atau ketiadaan parut di tapak peleraian lepuh, epidermolisis bulosa kongenital dibahagikan kepada dua kumpulan: mudah dan distrofik, atau, menurut cadangan R. Pearson (1962), menjadi epidermolisis bulosa parut dan tidak berparut.

Patomorfologi pelbagai kumpulan penyakit adalah serupa. Terdapat lepuh subepidermal, tindak balas keradangan yang sedikit dalam dermis. Lokasi subepidermis lepuh boleh dikesan hanya dalam unsur segar (beberapa jam) atau dalam biopsi kulit yang diperoleh selepas geseran. Dalam unsur-unsur yang lebih tua, lepuh terletak secara intraepidermal disebabkan oleh pertumbuhan semula epidermis, jadi diagnosis histologi sukar. Pemeriksaan biopsi di bawah mikroskop cahaya dengan pewarnaan biasa hanya memberikan diagnosis anggaran, petunjuk bahawa penyakit ini adalah epidermolisis bulosa. Penggunaan kaedah histokimia untuk mengotorkan membran bawah tanah epidermis membolehkan kita menentukan dengan lebih tepat penyetempatan lepuh - di atas atau di bawah membran bawah tanah. Secara klinikal, bahagian ini sepadan dengan epidermolisis bulosa mudah dengan lokasi suprabasal lepuh dan distrofik - dengan penyetempatan subbasalnya. Walau bagaimanapun, ralat diagnostik tidak jarang berlaku walaupun menggunakan kaedah histokimia. Oleh itu, dalam 8 kes epidermolisis bulosa mudah yang diterangkan oleh LH Buchbinder et al. (1986), gambaran histologi sepadan dengan epidermolisis bullous distrofik.

Hanya pengenalan pemeriksaan mikroskopik elektron ke dalam amalan yang memungkinkan untuk menjelaskan mekanisme dan lokasi pembentukan lepuh, serta mengkaji dengan lebih terperinci gangguan morfologi dalam pelbagai bentuk penyakit. Menurut data mikroskop elektron, penyakit ini dibahagikan kepada tiga kumpulan: epidermolitik, jika lepuh terbentuk pada tahap sel epitelium basal; sempadan, jika lepuh berada pada paras lamina lucidum membran basal, dan dermolitik, jika lepuh terbentuk di antara lamina densa membran basal dan dermis. Dengan mengambil kira gambaran klinikal dan jenis warisan, beberapa lagi bentuk dibezakan dalam setiap kumpulan, yang dengan ketara mengembangkan klasifikasi. Kaedah imunofluoresensi yang digunakan untuk diagnosis epidermolisis bulosa kongenital adalah berdasarkan penyetempatan terpilih komponen struktur membran bawah tanah - antigen pemfigoid bulosa (BPA) dan laminin dalam lamina lucidum, kolagen jenis IV dan antigen KF-1 dalam lamina densa, AF-1 dan antigen fibril AF-2 dalam delamina. membran bawah tanah dan kawasan di bawahnya. Oleh itu, dalam tindak balas imunofluoresensi langsung dalam kes epidermolisis bulosa mudah, apabila pembelahan berlaku di atas membran bawah tanah, semua antigen terletak di pangkal lepuh, dalam bentuk sempadan pembelahan berlaku di zon lamina lucidum membran bawah tanah, oleh itu BPA disetempat dalam topi lepuh, laminin, jenis IV kola1 atau topi L pada asasnya1 atau cap. lepuh, dan dalam bentuk distrofik epidermolisis bulosa semua antigen berada dalam penutup lepuh. Daripada kaedah biokimia untuk mendiagnosis epidermolisis bulosa, hanya penentuan kolagenase yang digunakan pada masa ini, kerana telah ditetapkan bahawa jumlahnya meningkat dalam kulit dalam bentuk distrofik sempadan dan resesif dan tidak berubah dalam epidermolisis bulosa distrofi yang mudah dan dominan.

Kumpulan epidermolitik (intraepidermal) epidermolisis bulosa termasuk bentuk yang paling biasa - epidermolisis bulosa mudah Koebner, diwarisi secara dominan secara autosomal. Lepuh pada kulit muncul sejak lahir atau pada hari-hari pertama kehidupan di kawasan yang paling trauma (tangan, kaki, lutut, siku), kemudian merebak ke kawasan lain. Mereka adalah satu ruang dan mempunyai saiz yang berbeza. Selepas membuka lepuh, penyembuhan berlaku dengan cepat dan tanpa parut. Lepuh sering muncul pada suhu luaran yang tinggi, jadi pemburukan berlaku pada musim bunga dan musim panas, selalunya disertai dengan hiperhidrosis. Membran mukus sering terlibat dalam proses ini. Penambahbaikan kadang-kadang diperhatikan semasa akil baligh. Gabungan dengan keratoderma palmar-plantar dan perkembangannya selepas resolusi lepuh telah diterangkan.

Pemeriksaan mikroskopik elektron mendedahkan sitolisis sel epitelium basal. Tonofilamen mereka dalam beberapa kes membentuk kelompok dalam bentuk ketulan, lebih kerap di sekitar nukleus atau berhampiran hemidesmosom, yang membawa kepada kegagalan sitoskeleton sel dan sitolisis dengan kecederaan yang sedikit. Bumbung gelembung yang terhasil diwakili oleh sel epitelium basal yang dimusnahkan, dan pangkalannya diwakili oleh sisa sitoplasma mereka. Pada masa yang sama, hemidesmosom, membran bawah tanah, fibril berlabuh dan gentian kolagen di bawahnya kekal utuh. Kecacatan tonofilamen menyerupai dalam erythroderma ichthyosiform kongenital bulosa, tetapi berbeza di lokasi sel epitelium yang diubah. Histogenesis bentuk epidermolisis bulosa ini belum cukup dikaji.

Bentuk epidermolisis bulosa yang paling ringan ialah sindrom Weber-Cockayne, yang diwarisi secara dominan autosomal. Dalam bentuk ini, lepuh muncul sejak lahir atau pada usia awal, tetapi disetempat pada tangan dan kaki dan muncul terutamanya pada musim panas, sering digabungkan dengan pelbagai displasia ektodermal: ketiadaan separa gigi, alopecia meresap, anomali pada plat kuku.

Memeriksa ultrastruktur kulit dalam lesi, E. Haneke dan I. Anton-Lamprecht (1982) mendapati bahawa sitolisis sel epitelium basal berlaku tanpa perubahan pada tonofilamen. Sel epitelium bersisik adalah besar, mengandungi berkas tonofilamen dan bukannya keratin, dan penampilannya mungkin dikaitkan dengan kerosakan pada sel epitelium basal, yang tidak mati tetapi berkembang lebih lanjut. Dengan kecederaan berulang, sel-sel tersebut menjalani sitolisis.

Diandaikan bahawa punca sitolisis ditentukan secara genetik, labiliti bergantung kepada suhu keadaan gel sitosol, serta enzim sitolitik, walaupun lisosom dalam sel epitelium mempunyai struktur normal.

Herpetiform simple bullous epidermolysis Dowling-Meara, diwarisi secara dominan autosomal, dicirikan oleh kursus yang teruk, muncul sejak lahir atau dari hari-hari pertama kehidupan. Secara klinikal, ia dicirikan oleh perkembangan lepuh umum berkumpulan jenis herpetiform dengan tindak balas keradangan yang ketara. Penyembuhan fokus berlaku dari pusat ke pinggir, pigmentasi dan milia kekal di tempatnya. Selalunya, luka pada kuku, membran mukus mulut dan esofagus, anomali pergigian, keratoses palmar-plantar. Dalam sesetengah pesakit, pembentukan berulang lepuh membawa kepada kontraktur fleksi.

Pemeriksaan histologi kulit dalam epidermolisis herpetiformis bullous mudah Dowling-Meara mendedahkan sejumlah besar granulosit eosinofilik dalam penyusupan dermal dan rongga lepuh, yang menjadikan penyakit ini serupa dengan dermatitis herpetiform. Kajian mikroskopik imunomorfologi dan elektron adalah penting dalam diagnostik. Data mikroskopik elektron untuk bentuk epidermolisis bulosa ini berbeza sedikit daripada yang telah diterangkan untuk epidermolisis bulosa mudah Koebner.

Kes-kes pewarisan resesif bulosa epidermolisis mudah telah diterangkan. MAM Salih et al. (1985) memanggil epidermolisis bulosa mudah resesif maut kerana perjalanannya yang teruk, selalunya dengan hasil yang membawa maut. Gambar klinikal pada pesakit yang diterangkan oleh mereka sedikit berbeza daripada yang terdapat dalam epidermolisis bulosa Koebner yang mudah. Penyakit ini rumit oleh anemia; hasil maut mungkin berlaku daripada asfiksia membran mukus yang dipisahkan daripada kawasan yang terjejas pada farinks dan esofagus dan septikemia. Dalam kes yang diterangkan oleh KM Niemi et al. (1988), parut atropik muncul di tapak ruam, anodontia, anonychia, dan distrofi otot diperhatikan. Dalam semua kes pewarisan resesif bullosa epidermolisis mudah, sitolisis sel epitelium basal dikesan oleh mikroskop elektron.

Kumpulan epidermolisis bulosa mudah juga termasuk epidermolisis bulosa Ogne, di mana, sebagai tambahan kepada ruam melepuh, pendarahan berganda dan onikogryphosis diperhatikan, dan epidermolisis bulosa dengan pigmentasi berbintik-bintik. Pigmentasi wujud sejak lahir, pada usia 2-3 tahun, keratoderma palmar-plantar fokus dan keratosis kutil pada kulit lutut muncul, pada orang dewasa, semua manifestasi keratosis diselesaikan, di tempat-tempat di mana elastosis ringan dan atrofi kulit kekal.

Asas kumpulan sempadan epidermolisis bulosa kongenital adalah bentuk yang paling teruk - epidermolisis bulosa umum mematikan Herlitz, diwarisi secara autosomal resesif. Kanak-kanak itu dilahirkan dengan banyak lepuh yang terbentuk akibat geseran semasa laluan melalui saluran kelahiran. Mereka juga boleh muncul pada jam pertama kehidupan kanak-kanak. Penyetempatan lesi kegemaran adalah hujung jari, batang, tulang kering, punggung, membran mukus rongga mulut, di mana banyak hakisan diperhatikan. Usus sering terjejas. Ruam vesikular merebak dengan cepat. Penyembuhan hakisan di tapak lepuh terbuka berlaku perlahan-lahan, manakala parut tidak berkembang, tetapi atrofi dangkal kulit muncul. Kebanyakan pesakit mati pada bulan pertama kehidupan. Penyebab kematian yang paling biasa ialah sepsis akut. Mereka yang terselamat mempunyai lesi yang meluas pada kulit, membran mukus rongga mulut, saluran penghadaman, granulasi di sekeliling mulut, perubahan distrofik pada plat kuku, termasuk onikolisis dengan hakisan periungual yang ditutup dengan kerak, selepas penyembuhan yang mana anonychia berkembang. Perubahan dalam gigi diperhatikan: peningkatan saiznya, perubahan warna, karies awal, enamel sering tidak hadir pada gigi kekal. Epidermolisis maut berbeza daripada epidermolisis bulosa distrofik dengan kerosakan pada tangan hanya di kawasan falang terminal, ketiadaan pembentukan parut primer (tidak termasuk kes jangkitan sekunder), lesi ulseratif yang wujud sejak lahir, gabungan jari dan pembentukan synechiae, dan jarang milia.

Untuk pemeriksaan histologi, biopsi tepi lepuh perlu diambil, tetapi epidermis terkelupas lepuh segar juga boleh digunakan, yang sangat penting apabila menjalankan kajian morfologi kulit bayi baru lahir. Dalam kes ini, pemisahan epidermis dari dermis berlaku pada tahap lamina lucidum membran basal epidermis, terletak di antara sel epitelium basal dan plat padat membran basal. Di tapak ini, tonofilamen berlabuh rosak. Hemidesmosom yang melekat padanya tidak terdapat dalam zon lepuh. Di kawasan lain, jarang dan hipoplasia mereka diperhatikan; cakera lampiran dalam sitoplasma sel epitelium basal dipelihara, dan cakera padat yang terletak di luar sel tidak hadir. Tudung lepuh adalah membran sel yang tidak berubah dari sel epitelium basal, dan bahagian bawah adalah plat padat membran basal epidermis. Dalam dermis, edema dan perubahan dystrophik kecil dalam gentian kolagen lapisan papillary dicatatkan. Hipoplasia desmosomal adalah kecacatan struktur sejagat yang berkembang bukan sahaja di kawasan pembentukan lepuh, tetapi juga pada kulit yang tidak berubah, yang menjadikan diagnosis antenatal penyakit ini mungkin.

Dalam kumpulan epidermolisis bulosa sempadan, epidermolisis bulosa atropik umum jinak, epidermolisis bulosa atropik, songsang dan progresif setempat juga dibezakan, yang berbeza daripada jenis maut dalam sifat kursus dan lokasi ruam. Dalam semua jenis epidermolisis bulosa sempadan, perubahan histologi adalah sama. Pemeriksaan mikroskopik elektron mendedahkan bahawa dalam bentuk tidak mematikan, cakera padat hemidesmosom sebahagiannya dipelihara, hemidesmosom jarang.

Kumpulan dermolitik termasuk jenis dominan dan resesif epidermolisis bulosa distrofik.

Dystrophic epidermolysis bullosa Cockayne-Touraine diwarisi secara autosomal dominan, lepuh muncul sejak lahir atau pada awal kanak-kanak, jarang kemudian, setempat terutamanya pada kulit bahagian kaki dan dahi. Parut atropik dan milia berkembang di tapak lepuh. Pesakit mempunyai luka pada membran mukus rongga mulut, esofagus, pharynx, laring, keratosis tapak tangan dan tapak kaki, keratosis folikel, distrofi gigi, kuku (sehingga anokychia), rambut menipis, hipertrikosis umum adalah mungkin. Ia berbeza daripada bentuk resesif dengan kerosakan yang kurang teruk pada organ dalaman, mata dan terutamanya ketiadaan parut kasar yang membawa kepada pencacatan.

Dystrophic white papuloid bullous epidermolysis of Pasini juga diwarisi secara autosomal dominan, dicirikan oleh kehadiran papul putih kecil, padat, berwarna gading, bulat atau bujur, sedikit dibangkitkan dengan permukaan yang sedikit beralun, corak folikel yang ditekankan, ditandakan dengan baik dari tisu sekeliling. Papules dilokalisasikan lebih kerap pada batang, di kawasan lumbar dan di bahu, tanpa mengira ruam vesikular, biasanya muncul pada masa remaja.

Patomorfologi. Dalam epidermolisis bullous dystrophic Cockayne-Touraine, lepuh terletak di bawah epidermis, penutupnya adalah epidermis yang sedikit menipis dengan hiperkeratosis tanpa sebarang perubahan ketara dalam lapisan Malpighian. Dalam dermis di kawasan lepuh, infiltrat perivaskular kecil yang bersifat limfositik dengan campuran histiosit dan granulosit eosinofilik dicatatkan. Ketiadaan gentian elastik dalam papillary dan beberapa kawasan lapisan retikular dermis adalah ciri. Pemeriksaan mikroskopik elektron mendedahkan di kawasan lepuh dan pada kulit yang tidak berubah berhampiran lepuh dalam kedua-dua bentuk kejarang epidermolisis bulosa dominan dan perubahan dalam struktur fibril berlabuh, yang dinyatakan dalam penipisan, pemendekan dan kehilangan striation melintang (bentuk asas). Dalam epidermolisis papuloid putih Pasini, perubahan serupa ditemui pada kulit yang sihat secara klinikal, di kawasan di mana lepuh tidak pernah muncul, dan dalam epidermolisis bulosa distrofik Cockayne-Touraine, fibril berlabuh adalah normal atau menipis di kawasan ini, bilangannya tidak berbeza daripada norma atau berkurangan. Bagaimanapun, ketiadaan mereka diterangkan dalam satu kes. Dalam kedua-dua bentuk, fenomena kolagenolisis tidak dikesan dalam dermis.

Bentuk resesif epidermolisis bulosa distrofik adalah antara genodermatosis yang paling teruk. Mereka dicirikan oleh pembentukan lepuh yang meluas diikuti dengan kemunculan hakisan dan parut yang dalam, tidak sembuh dengan baik di tempatnya.

Epidermolisis bulosa distrofik Hallopeau-Siemens adalah bentuk yang paling teruk dalam kumpulan ini. Gambar klinikal menunjukkan dirinya sejak lahir, dicirikan oleh ruam umum lepuh, selalunya dengan kandungan hemoragik, yang boleh terletak di mana-mana bahagian kulit, tetapi paling kerap di kawasan tangan dan kaki, siku dan sendi lutut. Lepuh berlaku dengan kecederaan mekanikal yang sedikit, dan apabila ia sembuh, milia dan parut yang meluas terbentuk. Perubahan cicatricial boleh diperhatikan pada zaman kanak-kanak awal pada membran mukus saluran pencernaan dan genitouriner. Dalam memerangi parut, kontraktur, gabungan jari, pencacatan falang terminal dengan penetapan lengkapnya terbentuk. Selepas pembetulan pembedahan mereka, kambuh sering berlaku. Lesi mukosa mulut disertai dengan perkembangan microstoma, memendekkan frenulum lidah, gabungan membran mukus lidah dan pipi. Lesi esofagus adalah rumit oleh penyempitan dan stenosis, menyebabkan halangan. Komplikasi yang sangat serius ialah perkembangan tumor kanser pada parut, kadangkala berbilang. Lesi tulang (acroosteolysis, osteoporosis, distrofi tulang tangan dan kaki), dan perkembangan rawan yang lambat juga diperhatikan. Keabnormalan pergigian, anonikia, kebotakan, lesi mata (keratitis, konjunktivitis, synblepharon, ectropion), terencat pertumbuhan, anemia, dan jangkitan kulit sering diperhatikan.

Patomorfologi. Tanda-tanda morfologi utama epidermolisis bulosa distrofik resesif adalah perubahan dalam fibril berlabuh dan gentian kolagen dermis atas. Membran bawah tanah kekal utuh dan membentuk bumbung lepuh. Ketiadaan fibril yang berlabuh dalam lesi dan dalam kulit yang tidak berubah secara luaran telah diperhatikan oleh RA Briggaman dan CE Wheeler (1975), keasaman mereka dalam kulit yang tidak terjejas - I. Hashimoto et al. (1976). Gentian kolagen di kawasan lepuh mempunyai kontur yang tidak jelas atau tiada (kolagenolisis). Pelarutan fokal kolagen berlaku semasa pembentukan lepuh. Pada masa yang sama, aktiviti fagositik dalam dermis meningkat, fagositosis gentian kolagen individu diameter besar, yang merupakan sebahagian daripada berkas antara gentian diameter normal, dicatatkan.

Histogenesis. Terdapat dua sudut pandangan mengenai histogenesis perubahan dalam epidermolisis bulosa resesif: menurut salah seorang daripada mereka, proses itu berdasarkan kecacatan utama fibril berlabuh, yang lain - perkembangan kolagenolisis adalah primer. Andaian pertama disokong oleh kehadiran patologi fibril berlabuh dalam kulit yang tidak berubah secara luaran, di mana tiada kolagenolisis. Yang kedua disokong oleh data mengenai kejadian fokus kolagenolisis dengan fibril berlabuh utuh pada peringkat awal pembentukan lepuh semasa geseran, serta data mengenai pemeliharaannya dalam eksplan kulit yang dikultur dengan ekstrak dermis pesakit dengan epidermolisis bulosa resesif. Andaian R. Pearson (1962) mengenai kehadiran kolagenolisis dalam bentuk epidermolisis bullous ini telah disahkan oleh pengesanan peningkatan aktiviti kolagenase, dan kemudian oleh data mengenai pengeluaran berlebihan kolagenase biokimia dan imunologi yang diubah oleh fibroblas. Sesetengah penulis percaya bahawa peningkatan dalam aktiviti kolagenase adalah sekunder. Perlu diingatkan bahawa pembentukan lepuh dalam epidermolisis bulosa resesif dikaitkan bukan sahaja dengan proses kolagenolisis, tetapi juga dengan tindakan enzim lain. Oleh itu, kandungan lepuh pesakit mendorong pembentukan lepuh subepidermis pada kulit normal orang yang sihat. Nampaknya, lepuh mengandungi bahan yang membawa kepada pemisahan epidermis dari dermis. Aktiviti kolagenase dan protease neutral meningkat dalam kulit dan cecair lepuh. Pembentukan lepuh juga disebabkan oleh faktor fibroblastik yang dirembeskan oleh fibroblas yang diubah suai.

Bentuk songsang epidermolisis bulosa distrofik resesif Hedde-Dyle adalah yang kedua paling biasa. Lepuh mula terbentuk pada masa bayi. Tidak seperti bentuk sebelumnya, lipatan leher, perut bawah dan belakang kebanyakannya terjejas, parut atropik terbentuk, dan keadaan bertambah baik dengan usia. Parut lepuh di rongga mulut membawa kepada mobiliti terhad lidah, dan di esofagus - untuk penyempitan. Tiada perubahan pada kuku (kuku kaki biasanya distrofi), kerosakan gigi, milia, atau gabungan jari. Hakisan kornea dan keratitis traumatik berulang sering berkembang, yang mungkin satu-satunya atau manifestasi utama penyakit pada zaman kanak-kanak awal. Kerosakan mata adalah kurang teruk berbanding epidermolisis bulosa distrofik Hallopeau-Siemens. Bentuk songsang adalah serupa dalam gambaran klinikal kepada epidermolisis bulosa Herlitz yang boleh membawa maut, tetapi keputusan pemeriksaan mikroskopik elektron sepadan dengan yang diperhatikan dalam epidermolisis bulosa resesif Hallopeau-Siemens.

Sebagai tambahan kepada bentuk di atas, bentuk umum yang kurang teruk telah diterangkan, di mana manifestasi klinikal adalah serupa dengan yang terdapat dalam bentuk Hallopeau-Siemens, tetapi kurang jelas, dan bentuk setempat, di mana ruam terhad kepada kawasan trauma terbesar (tangan, kaki, lutut dan siku). Mikroskopi elektron mendedahkan penurunan bilangan fibril berlabuh dan perubahan dalam struktur mereka dalam lesi, serta di pelbagai tempat kulit yang tidak berubah, yang menyerupai gambar mikroskopik elektron dalam epidermolisis bullous papuloid putih distrofi Pasini.

Oleh itu, semua bentuk bulosa epidermolisis distrofik adalah berkaitan histogenetik.

Epidermolysis bullosa yang diperolehi adalah penyakit autoimun pada kulit dan membran mukus, yang dicirikan oleh pembentukan lepuh dan membawa kepada peningkatan kerentanan kulit.

Epidermolisis bulosa yang diperoleh biasanya berkembang pada orang dewasa. Lesi bulosa muncul secara tiba-tiba pada kulit yang sihat atau mungkin disebabkan oleh trauma kecil. Luka-luka itu menyakitkan dan membawa kepada parut. Tapak tangan dan tapak kaki sering terjejas, menyebabkan kecacatan. Kadangkala selaput lendir mata, mulut atau alat kelamin mungkin terjejas, dan laring dan esofagus juga terjejas. Biopsi kulit diperlukan untuk diagnosis. Lesi kurang responsif terhadap glukokortikoid. Bentuk sederhana penyakit ini boleh dirawat dengan colchicine, tetapi bentuk yang lebih teruk memerlukan siklosporin atau immunoglobulin.

[ 1 ], [ 2 ]