Gangguan metabolisme metionin

Beberapa kecacatan dalam metabolisme metionin membawa kepada pengumpulan homocysteine (dan dimernya, homocystine) dengan kesan buruk termasuk kecenderungan ke arah trombosis, terkehel kanta, dan gangguan sistem saraf dan rangka.

Homocysteine ialah metabolit perantaraan metionin; ia sama ada dimetilasi semula untuk membentuk metionin atau digabungkan dengan serin dalam lata transsulfurasi untuk membentuk cystathionine dan kemudian sistein. Cysteine kemudian dimetabolismekan kepada sulfit, taurin, dan glutation. Pelbagai kecacatan dalam remetilasi atau transsulfurasi boleh menyebabkan pengumpulan homocysteine, yang merupakan punca penyakit.

Langkah pertama dalam metabolisme methionine ialah penukarannya kepada adenosylmethionine; ini memerlukan enzim metionin adenosyltransferase. Kekurangan enzim ini menyebabkan paras metionin meningkat yang tidak signifikan secara klinikal kecuali ia mengakibatkan keputusan positif palsu dalam saringan homocystinuria yang baru lahir.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Homocystinuria klasik

Homocystinuria adalah gangguan akibat kekurangan cystathionine beta synthetase, yang memangkinkan pembentukan cystathione daripada homocysteine dan serine, dan diwarisi secara autosomal resesif. Homocysteine terkumpul dan dimerisasi untuk membentuk homocysteine disulfide, yang dikumuhkan dalam air kencing. Oleh kerana remetilasi tidak terjejas, beberapa homosistein tambahan ditukar kepada metionin, yang terkumpul dalam darah. Homocysteine yang berlebihan terdedah kepada trombosis dan mempunyai kesan negatif pada tisu penghubung (mungkin dengan bertindak pada fibrillin), terutamanya mata dan rangka; kesan negatif pada sistem saraf mungkin disebabkan oleh trombosis dan pendedahan langsung.

Tromboembolisme arteri dan vena boleh berlaku pada sebarang umur. Ramai yang mempunyai lentis ektopia (subluksasi kanta), terencat akal, dan osteoporosis. Pesakit mungkin mempunyai fenotip seperti Marfan walaupun mereka biasanya tidak tinggi.

Diagnosis adalah dengan pemeriksaan neonatal untuk metionin serum yang tinggi; homocysteine plasma yang tinggi mengesahkan diagnosis. Ujian enzim dalam fibroblas kulit juga digunakan. Rawatan melibatkan diet rendah metionin ditambah pyridoxine dos tinggi (kofaktor untuk cystathionine synthetase) 100-500 mg secara lisan sekali sehari. Kerana kira-kira separuh daripada pesakit bertindak balas terhadap pyridoxine dos tinggi sahaja, sesetengah doktor tidak menyekat methionine dalam pesakit ini. Betaine (trimethylglycine), yang meningkatkan remetilasi, juga boleh membantu menurunkan homocysteine; dosnya ialah 100–120 mg/kg secara lisan dua kali sehari. Asid folik 500–1000 mcg sekali sehari juga diberikan. Perkembangan intelek adalah normal atau hampir normal apabila rawatan dimulakan awal.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Bentuk homocystinuria yang lain

Pelbagai kecacatan dalam proses remetilasi boleh menyebabkan homocystinuria. Kecacatan termasuk kekurangan methionine synthase (MS) dan MC reductase (MCP), pengambilan methylcobalamin dan adenosylcobalamin yang tidak mencukupi, dan kekurangan methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR, yang diperlukan untuk membentuk 5-methylenetetrahydrofolate, yang diperlukan untuk tindakan methionine synthase). Oleh kerana methionine tidak dinaikkan dalam bentuk homocystinuria ini, ia tidak dikesan oleh pemeriksaan neonatal.

Gejala adalah serupa dengan bentuk homocystinuria yang lain. Di samping itu, kekurangan MS dan MCP dikaitkan dengan kemerosotan saraf dan anemia megaloblastik. Manifestasi klinikal kekurangan MTHFR berbeza-beza, termasuk terencat akal, psikosis, kelemahan, ataxia, dan spastik.

Diagnosis kekurangan MS dan MSR dicadangkan oleh kehadiran homocystinuria dan anemia megaloblastik dan disahkan oleh ujian DNA. Dengan kehadiran kecacatan cobalamin, anemia antara wilayah dan asidemia metilmalonik dicatatkan. Kekurangan MTHFR didiagnosis melalui ujian DNA.

Terapi penggantian dijalankan dengan hydroxycobalamin 1 mg intramuskular sekali sehari (pada pesakit dengan kecacatan MS, MCP dan cobalamin) dan asid folik dalam dos seperti untuk homocystinuria klasik.

Cystathioninuria

Penyakit ini disebabkan oleh kekurangan cystathionase, yang menukar cystathionine kepada cystine. Pengumpulan cystathionine membawa kepada peningkatan perkumuhan dalam air kencing, tetapi tidak ada manifestasi klinikal.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Kekurangan oksidase sulfit

Sulfit oksidase menukarkan sulfit kepada sulfat dalam langkah terakhir degradasi sistein dan metionin; ini memerlukan kofaktor molibdenum. Kekurangan sama ada enzim atau kofaktor menyebabkan manifestasi klinikal yang serupa; kedua-duanya diwarisi secara autosomal secara resesif. Dalam bentuk yang paling teruk, manifestasi klinikal berkembang dalam tempoh neonatal dan termasuk sawan, hipotonia, dan mioklonus, berkembang kepada kematian awal. Pesakit dengan bentuk yang lebih ringan mungkin mengalami manifestasi klinikal yang menyerupai cerebral palsy dan mungkin mempunyai pergerakan koreiform. Diagnosis dicadangkan oleh sulfit kencing yang tinggi dan disahkan dengan mengukur tahap enzim dalam fibroblas dan tahap kofaktor dalam tisu hati. Rawatan adalah menyokong.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]