Hepatitis B kronik: patogenesis

Virus hepatitis B itu sendiri tidak sitopatogenik berhubung dengan hepatosit. Perkembangan penyakit bergantung kepada perubahan yang berlaku dalam fasa replikasi virus; sifat dan keterukan tindak balas imun; keterukan mekanisme autoimun; pengaktifan tisu penghubung dalam hati dan proses pengaktifan peroksidasi lipid.

1. Perubahan dalam hepatosit berlaku semasa fasa replikasi virus

Selepas virus hepatitis B telah memasuki aliran darah, ia menembusi hepatosit dengan bantuan protein pra-Sl dan S2, di mana fasa replikasi virus berlaku, iaitu sejumlah besar zarah virus baru dihasilkan dalam hepatosit.

Semasa fasa replikasi virus, hepatosit mengalami perubahan, dan dalam beberapa kes "hepatosit mutan" muncul, iaitu kedua-dua neoantigen yang disebabkan oleh virus dan virus muncul pada permukaan hepatosit.

Sebagai tindak balas kepada ini, tindak balas imun badan berkembang dengan kerosakan pada hepatosit, yang menentukan bentuk hepatitis kronik.

2. Sifat dan keterukan tindak balas imun badan

Dalam hepatitis kronik etiologi virus, tindak balas imun berkembang, tahap ekspresi yang sebahagian besarnya bergantung pada ciri genetik tindak balas imun, serta ciri-ciri sistem HLA; khususnya, kehadiran HLA B ₈ memberi predisposisi kepada tindak balas imun yang lebih ketara.

Dalam hepatologi, persoalan tentang antigen virus utama yang dinyatakan pada membran hepatosit dan berfungsi sebagai sasaran untuk limfosit T effector sitotoksik telah lama diperdebatkan. Mana-mana antigen virus hepatitis B boleh menjadi calon untuk peranan ini. Untuk masa yang lama, HBsAg dianggap sebagai antigen sedemikian.

Pada masa ini, sasaran utama pencerobohan imun dalam hepatitis virus kronik diiktiraf sebagai HBcAg, yang mana sitotoksisiti T-limfosit dan sitotoksisiti selular yang bergantung kepada antibodi diarahkan. Seiring dengan ini, peranan besar dimainkan oleh antigen kedua HBeAg, yang sebenarnya merupakan subkomponen HBcAg.

Jenis utama tindak balas imunopatologi yang berkembang berhubung dengan hepatosit ialah hipersensitiviti jenis tertunda (DTH) kepada HBeAg, HBcAg.

Perkembangan satu atau satu lagi varian hepatitis kronik bergantung pada keterukan DTH, serta nisbah subpopulasi T-limfosit yang mengambil bahagian dalam tindak balas ini.

Hepatitis berterusan kronik (CPH) dicirikan oleh tindak balas imun badan yang lemah terhadap antigen virus hepatitis B. Dalam CPH, terdapat sedikit penurunan dalam fungsi T-helpers, pemeliharaan fungsi T-suppressors, pemekaan rendah imunosit kepada antigen virus dan lipoprotein hati, hipofungsi T-pembunuh, fungsi normal pembunuh semulajadi (NK). Dalam kes ini, keadaan dicipta untuk mengekalkan virus hepatitis B (pembentukan antibodi antivirus yang tidak mencukupi), tidak ada proses autoimun yang jelas (pemekaan rendah dan sementara kepada lipoprotein hati tertentu, fungsi penindas T yang dipelihara), tidak ada sindrom sitolisis yang jelas (fungsi pembunuh T dan NK tidak meningkat).

Dalam hepatitis B aktif kronik (CAH), terdapat penurunan dalam fungsi penekan T, pemekaan tinggi T-limfosit kepada antigen virus dan lipoprotein khusus hati, peningkatan pengeluaran antibodi kepada mereka, dan peningkatan dalam fungsi T-pembunuh dan NK. Keadaan ini mewujudkan keadaan untuk perkembangan proses imun-radang aktif di hati, disebut sindrom sitolisis. Dalam CAH dengan aktiviti tinggi, tindak balas imun adalah tegang, RHT sangat ketara, dan nekrosis tisu hati yang ketara berkembang.

Dalam kes ini, tindak balas selular makrofaj yang ketara diperhatikan, bertujuan untuk meningkatkan penyerapan hepatosit nekrotik. Walau bagaimanapun, penghapusan lengkap virus tidak berlaku.

Dengan CAH dengan aktiviti tinggi, tindak balas kompleks imun yang meluas juga berkembang: vaskulitis (venulitis, kapilalitis, arteriolitis, arteritis). Vaskulitis ini berkembang dalam pelbagai organ dan tisu akibat replikasi ekstrahepatik virus hepatitis B dan kerosakan kompleks imun pada saluran darah. Refleksi tindak balas ini ialah perkembangan arthritis, polimiositis, sindrom Sjogren, miokarditis, dan alveolitis fibrosing dalam CAH.

Oleh itu, dalam CAH-B, tindak balas imun patologi menyebabkan kerosakan pada hepatosit (sindrom sitolisis yang disebut), membawa kepada mutasi HBV (iaitu kemunculan virus mutan yang tidak dapat dihapuskan dan oleh itu menyokong pemusnahan hepatosit) dan perkembangan patologi kompleks imun, yang menyebabkan manifestasi extrahepatic CAH-B.

3. Ungkapan mekanisme autoimun

Reaksi autoimun mempunyai kepentingan patologi yang paling besar dalam hepatitis autoimun kronik, tetapi juga memainkan peranan utama dalam hepatitis B virus kronik.

Pencetus untuk pembangunan mekanisme autoimun adalah kekurangan fungsi penekan T, yang boleh menjadi kecacatan kongenital (lebih biasa) atau diperolehi. Kekurangan aktiviti penindas T adalah perkara biasa dalam HIABg.

Dalam CAH-B, yang paling penting ialah perkembangan tindak balas autoimun terhadap lipoprotein khusus hati (LSP) dan antigen membran hati. Lipoprotein khusus hati pertama kali diasingkan oleh Meyer dan Buschenfeld pada tahun 1971.

LSP ialah bahan heterogen daripada membran hepatosit yang mengandungi 7-8 penentu antigen, sebahagian daripadanya adalah khusus hati, yang lain tidak spesifik. Biasanya, LSP tidak boleh diakses oleh limfosit, tetapi boleh diakses semasa sitolisis. Antibodi kepada LSP menyebabkan tindak balas autoimun dengan perkembangan sitolisis selular yang bergantung kepada antibodi bagi hepatosit.

Dalam penyakit hati virus kronik, kekerapan pemekaan kepada LSP adalah dalam julat 48-97%.

Antibodi lain (antinuklear, otot licin, mitokondria) kurang biasa dalam CAH-B; mereka memainkan peranan utama dalam CAH yang bersifat autoimun.

Oleh itu, dalam CAH-B, T-limfosit yang peka kepada antigen virus menganggap hepatosit diubahsuai oleh virus dengan penentu LSP antigen tertentu sebagai asing. Bersama-sama dengan sitolisis sel T imun hepatosit, autosensitisasi kepada LSP berkembang, yang mengekalkan proses keradangan dalam hati.

4. Pengaktifan tisu penghubung dalam hati

Dalam hepatitis kronik, tisu penghubung dalam hati diaktifkan. Sebab pengaktifan tidak jelas, tetapi diandaikan bahawa ia disebabkan oleh kematian hepatosit, parenchyma hati.

Tisu penghubung yang diaktifkan mempunyai kesan merosakkan pada hepatosit utuh, yang menyumbang kepada perkembangan nekrosis bertahap dan perkembangan diri hepatitis aktif.

5. Pengaktifan proses peroksidasi lipid

Peroksidasi lipid (LPO) diaktifkan dengan ketara dalam hepatitis B kronik, terutamanya dalam hepatitis autoimun kronik.

Hasil daripada pengaktifan LPO, radikal bebas dan peroksida terbentuk, yang merangsang proses pembentukan fibrosis di hati dan menggalakkan sitolisis hepatosit.

Patogenesis manifestasi extrahepatic hepatitis B kronik adalah seperti berikut:

• replikasi virus hepatitis B bukan sahaja dalam hepatosit, tetapi juga dalam sel mononuklear periferal, sel pankreas, endothelium, leukosit dan tisu lain;
• mikrotrombosis pelbagai penyetempatan, berkembang sebagai akibat daripada peredaran kompleks imun;
• Kompleks imun HBsAg-anti-HBs adalah penting kerana ia adalah yang terbesar. Kompleks imun HBeAg-anti-HBe dan lain-lain bersaiz lebih kecil dan oleh itu mempunyai kesan yang kurang merosakkan;
• kesan perencatan langsung HBV pada fungsi beberapa organ dan sistem.

Mekanisme kronisasi

Kemajuan bergantung pada replikasi virus yang berterusan dalam hati dan status pesakit (terutama sistem imun). Virus ini tidak mempunyai kesan sitopatik langsung, dan lisis hepatosit yang dijangkiti ditentukan oleh tindak balas imun hos. Kegigihan virus mungkin disebabkan oleh kecacatan sel T tertentu yang menghalang pengecaman antigen HBV.

Pesakit dengan hepatitis kronik yang ditubuhkan mempunyai tindak balas imun pengantara sel yang tidak mencukupi kepada virus. Jika tindak balas terlalu lemah, terdapat sedikit atau tiada kerosakan hati, dan virus terus mereplikasi walaupun fungsi hati normal. Pesakit sedemikian cenderung menjadi pembawa yang sihat. Mereka mempunyai sejumlah besar HBsAg dalam hati mereka tanpa nekrosis hepatoselular. Pesakit dengan tindak balas imun pengantaraan sel yang lebih ketara mengalami nekrosis hepatoselular, tetapi tindak balas tidak mencukupi untuk menghapuskan virus, mengakibatkan hepatitis kronik.

Kemerosotan imuniti humoral dan selular dengan itu menentukan hasil hepatitis B. Apabila terdapat kecacatan pada latar belakang replikasi virus yang berterusan, keadaan pembawa kronik dengan atau tanpa hepatitis kronik berkembang. Ini amat penting untuk pesakit leukemia, kegagalan buah pinggang, atau penerima pemindahan organ, serta untuk pesakit yang menerima terapi imunosupresif, homoseksual dengan AIDS, dan bayi baru lahir.

Kegagalan untuk melisiskan hepatosit yang dijangkiti virus dijelaskan oleh pelbagai mekanisme. Ia mungkin disebabkan oleh fungsi sel T penindas (kawal selia) yang dipertingkatkan, kecacatan pada limfosit sitotoksik (pembunuh), atau kehadiran antibodi penyekat pada membran sel. Dalam neonat, jangkitan mungkin disebabkan oleh anti-HBc intrauterin ibu, yang diperolehi dalam rahim, yang menghalang ekspresi antigen nuklear virus pada membran hepatosit.

Sesetengah pesakit yang mengalami hepatitis B kronik pada masa dewasa mengalami penurunan keupayaan untuk menghasilkan interferon (IFN), yang mengganggu ekspresi antigen kelas I HLA pada membran hepatosit.

Walau bagaimanapun, kekurangan IFN-a belum terbukti. Ag Viral pada membran hepatosit mungkin HBc, HBe atau HBs.

Penglibatan sitokin adalah mungkin. IFN-a, interleukin-1 (IL-1), dan tumor necrosis factor-a (TNF-a) dihasilkan secara tempatan dalam hati semasa jangkitan HBV aktif. Walau bagaimanapun, ini mungkin hanya cerminan keradangan yang tidak spesifik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]