Hepatitis B kronik

Hepatitis B kronik tidak selalu didahului oleh bentuk hepatitis B akut yang boleh dikenali. Walau bagaimanapun, kronik kadangkala berlaku serta-merta selepas episod akut. Dalam kes lain, walaupun serangan tiba-tiba serupa dengan penyakit akut, hepatitis kronik sudah ada. Dalam kira-kira 10% pesakit dewasa dengan hepatitis B akut, HBsAg tidak hilang daripada serum dalam masa 12 minggu, dan mereka menjadi pembawa kronik. Bayi yang baru lahir dengan hepatitis B menjadi pembawa kronik dalam 90% kes.

Laluan utama penularan virus hepatitis B adalah parenteral (pelbagai suntikan, terutamanya intravena, pemindahan darah, pengganti dan komponennya), seksual dan dari ibu kepada janin.

Hepatitis B virus akut menampakkan dirinya dalam bentuk anikterik, ikterik atau fulminan. Selepas penyelesaian hepatitis B virus akut, HBsAg hilang dari serum dalam masa 4-6 minggu dari permulaan penyakit.

Peralihan proses kepada hepatitis virus kronik disertai oleh HBsAgemia. Hepatitis B virus kronik (CHVH-B) boleh berubah menjadi sirosis hati (LC), yang boleh menyebabkan kanser hati.

Hepatitis B kronik adalah akibat hepatitis B akut yang disebabkan oleh virus hepatitis B yang berterusan di dalam badan. Hepatitis B kronik biasanya dibahagikan kepada 2 varian utama berdasarkan jangkitan dengan "liar" (HBe-positif kronik B) atau varian HBV mutan (hepatitis B virus anti-HBe-positif HBe-negatif - varian mutan pra-teras/promoter teras). Setiap varian ini mempunyai taburan yang tidak sekata di kawasan yang berbeza, dibezakan oleh profil biokimia dan replikasi tertentu aktiviti HBV dan tindak balas terhadap rawatan dengan kedua-dua analog interferon dan nukleosida. Pada peringkat awal hepatitis B kronik, pesakit mungkin mempunyai kedua-dua jenis HBV "liar" dan strain mutan HBeAg-negatif. Apabila tempoh jangkitan meningkat, ketegangan virus "liar" berkembang di bawah pengaruh sistem imun badan dan peratusan bentuk mutan secara beransur-ansur mula diguna pakai. dan seterusnya varian mutan menggantikan jenis virus "liar". Dalam hal ini, dipercayai bahawa hepatitis B virus kronik HBeAg-negatif adalah fasa perjalanan semula jadi jangkitan HBV kronik, dan bukan bentuk nosologi yang berasingan. Ia juga dicadangkan untuk membezakan hepatitis B kronik dengan aktiviti replikasi yang tinggi dan rendah. Penggunaan PCR memungkinkan untuk mengenal pasti pesakit dengan viremia yang rendah dan mewujudkan hubungan antara beban virus yang sentiasa tinggi dan hasil penyakit yang tidak menguntungkan - sirosis hati dan karsinoma hepatoselular. Muatan virus yang sentiasa tinggi pada masa ini dicadangkan untuk dipertimbangkan sebagai salah satu kriteria untuk menetapkan terapi antiviral kepada pesakit dengan jangkitan HBV kronik.

Walau bagaimanapun, hanya hasil kajian morfologi hati boleh mendiagnosis hepatitis aktiviti dan peringkat tertentu berdasarkan penilaian penunjuk seperti keterukan keradangan dan fibrosis. Oleh itu, setiap pesakit dengan tahap HBV yang boleh dikesan harus dianggap sebagai pesakit dengan hepatitis B kronik, dan tahap aktiviti hepatitis yang didiagnosis secara morfologi dan peringkat fibrosis dalam kombinasi dengan dinamik aktiviti ALT dan tahap viral load membolehkan doktor membuat diagnosis yang tepat dan memutuskan kesesuaian atau ketidaksesuaian memulakan terapi antivirus pada masa ini.

Kriteria untuk pengangkutan HBV tanpa gejala adalah gabungan beberapa ciri: ketekunan HBsAg selama 6 bulan atau lebih tanpa ketiadaan penanda serologi replikasi HBV (HBeAg, anti-HBcIgM), tahap transaminase hati normal, ketiadaan perubahan histologi dalam hati atau gambaran aktiviti kronik hepatitis (4 dengan aktiviti keradangan nekro I4 yang minimum) Tahap DNA HBV <105 ^salinan /ml.

Dari segi morfologi hati, "pengangkutan HBsAg yang tidak aktif" boleh ditakrifkan sebagai jangkitan HBV yang berterusan tanpa proses keradangan-nekrotik yang ketara dalam hati dan fibrosis. Walaupun prognosis umumnya baik untuk kebanyakan pesakit ini, status "pembawa virus tidak aktif" tidak boleh dianggap sebagai keadaan kekal, kerana pada pesakit yang berada dalam fasa "pengangkutan HBsAg tidak aktif", pengaktifan semula jangkitan HBV dan perkembangan berulang proses keradangan-nekrotik yang jelas di hati adalah mungkin. Dalam kategori orang ini, pembentukan sirosis dan perkembangan karsinoma hepatoselular juga mungkin, yang mewajarkan keperluan untuk pemantauan dinamik sepanjang hayat kumpulan pesakit ini. Pada masa yang sama, penyingkiran spontan HBsAg berlaku setiap tahun dalam 0.5% daripada "pembawa HBsAg yang tidak aktif", dan anti-HBs kemudiannya didaftarkan dalam darah kebanyakan pesakit ini.

Jangkitan HBV kronik dicirikan oleh pelbagai variasi klinikal perjalanan dan hasil penyakit. Terdapat 4 fasa perjalanan semula jadi jangkitan HBV kronik bergantung kepada kehadiran HBeAg dalam darah pesakit, tahap peningkatan ALT dan tahap viremia: fasa toleransi imun, fasa pelepasan imun, fasa kawalan imun dan fasa pengaktifan semula.

Faktor risiko bebas untuk perkembangan karsinoma hepatoselular ialah jantina lelaki pesakit, merokok, penyalahgunaan alkohol, tahap ALT yang tinggi, kehadiran HBeAg, dan tahap DNA HBV yang tinggi secara berterusan (>10 ⁵ salinan/ml, atau 20,000 IU).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Hepatitis B kronik HBe-positif

Hepatitis kronik yang disebabkan oleh jangkitan HBV yang disebabkan oleh jenis "liar" virus HBV tersebar luas terutamanya di Eropah dan Amerika Utara, tetapi juga berlaku di kawasan dengan tahap pengangkutan HBsAg yang tinggi. Ia dicirikan oleh aktiviti pemindahan hati yang sentiasa meningkat dan tahap viremia yang tinggi. Bergantung pada umur pada masa jangkitan, varian hepatitis B virus ini berjalan secara berbeza. Pada kanak-kanak yang dijangkiti dalam utero atau perinatal sehingga umur 18-20 tahun, fasa toleransi imun diperhatikan - tahap ALT normal, tiada tanda-tanda klinikal penyakit, perubahan histologi minimum dalam hati, tetapi kehadiran tahap replikasi DNA HBV dan HBeAgemia yang tinggi. Apabila mencapai usia dewasa, pelepasan spontan HBeAg berlaku pada sesetengah pesakit ini. Pembersihan imun HBeAg mungkin tanpa gejala atau disertai dengan tanda-tanda klinikal hepatitis B akut. Selepas itu, pengampunan penyakit mungkin berlaku dan peralihan kepada fasa jangkitan HBV kronik dengan tahap DNA HBV yang tidak dapat dikesan dengan latar belakang HBsAgemia yang berterusan.

Walau bagaimanapun, sebahagian besar individu yang dijangkiti dalam utero atau perinatal kemudiannya menghidap hepatitis B virus kronik HBeAg-positif dengan tahap ALT yang tinggi dalam serum darah, seroconversion HBeAg/anti-HBe tidak pernah berlaku, dan hepatitis progresif berkembang dengan kemungkinan hasil dalam sirosis hati. Jika jangkitan berlaku pada zaman kanak-kanak, kebanyakan kanak-kanak HB Ag-positif mempunyai paras ALT yang tinggi dalam serum darah, dan seroconversion HBeAg kepada anti-HBe biasanya berlaku pada usia 13-16 tahun. Pada pesakit yang dijangkiti pada masa dewasa (biasa untuk Eropah dan Amerika Utara), penyakit ini dicirikan oleh kehadiran simptom klinikal, aktiviti ALT yang meningkat secara berterusan, kehadiran HBeAg dan DNA HBV dalam darah, dan gambaran histologi hepatitis kronik. Di kalangan pesakit semua kumpulan umur dengan jangkitan HBV yang diperoleh pada zaman kanak-kanak atau dewasa, kadar penyingkiran HBeAg secara spontan dari badan berkisar antara 8 hingga 12% setahun. Kadar pelepasan spontan HBsAg ialah 0.5-2% setahun. Secara keseluruhan, 70-80% pesakit dengan jangkitan HBV kronik menjadi pembawa tanpa gejala dari semasa ke semasa, dan 20-50% pesakit dengan jangkitan HBV kronik mengalami penyakit progresif dan mungkin mengalami sirosis hati dan karsinoma hepatoselular dalam tempoh 10-50 tahun.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Hepatitis B HBeAg-negatif kronik

Hepatitis kronik yang disebabkan oleh varian HBV mutan dicirikan oleh kehadiran anti-HBe dalam darah, ketiadaan HBeAg, dan kepekatan HBV yang lebih rendah berbanding nepatitis virus B HBcAg-positif. Hepatitis B virus HBeAg-negatif kronik ialah bentuk yang paling biasa di selatan Eropah dan Asia, di Eropah utara dan Amerika Syarikat, jangkitan HB10%-40 kronik berlaku di Eropah dan Amerika Syarikat. Di rantau Mediterranean, jangkitan dengan varian hepatitis B virus ini biasanya berlaku pada zaman kanak-kanak, tanpa gejala selama 3-4 dekad, yang membawa kepada sirosis hati secara purata pada usia 45 tahun. Perjalanan hepatitis B virus kronik HBeAg-negatif dicirikan sama ada peningkatan aktiviti AST dan ALT secara berterusan (3-4 kali lebih tinggi daripada 3% pesakit, atau selesema 4 kali ganda lebih tinggi daripada normal 3, atau selesema). Aktiviti ALT (45-65%) dan remisi spontan jangka panjang yang jarang berlaku (6-15%) kes. Peralihan hepatitis B kronik HBeAg-negatif kepada fasa bukan replikatif tidak aktif pengangkutan virus atau pemulihan spontan hampir tidak pernah diperhatikan.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Rawatan hepatitis B kronik

Komponen konstituen konsep "tindak balas terhadap rawatan" kini ditakrifkan dan diseragamkan.

• Tindak balas biokimia (bermaksud bahawa pesakit mempunyai tahap ALT yang tinggi sebelum rawatan) - normalisasi tahap ALT semasa terapi.
• Tindak balas histologi - peningkatan dalam indeks aktiviti histologi sebanyak 2 mata (mengikut skala IGA - indeks aktiviti histologi - 0-18 mata) tanpa memburukkan indeks fibrosis atau dengan peningkatan dalam indeks ini apabila membandingkan keputusan biopsi hati sebelum dan selepas tamat rawatan.
• Tindak balas virologi - penurunan tahap viral load dalam darah ke tahap yang tidak dapat dikesan (bergantung kepada sensitiviti kaedah dan sistem ujian yang digunakan) dan kehilangan HBeAg pada pesakit dengan kehadiran HBeAg dalam darah sebelum permulaan rawatan.
• Tindak balas lengkap - kehadiran kriteria tindak balas biokimia dan virologi dan kehilangan HBeAg.

Konsep berikut juga dibezakan: tindak balas terhadap rawatan semasa terapi, tindak balas berterusan semasa terapi (sepanjang kursus), tindak balas pada akhir terapi (pada akhir kursus rawatan yang dirancang), tindak balas berterusan selepas tamat terapi pada bulan keenam, dan tindak balas berterusan selepas tamat terapi pada bulan ke-12.

Istilah berikut juga digunakan untuk menggambarkan pemburukan:

• terobosan virologi - penampilan atau peningkatan dalam viral load HBV DNA lebih daripada 1xIg10 (peningkatan sepuluh kali ganda) selepas mencapai tindak balas virologi terhadap latar belakang terapi antiviral;
• terobosan virologi (rebound) - peningkatan tahap viral load HBV DNA lebih daripada 20,000 IU/ml atau peningkatan tahap viral load HBV DNA lebih besar daripada yang direkodkan sebelum rawatan sambil meneruskan terapi antiviral. Tempoh rawatan, termasuk selepas mencapai matlamat rawatan akhir (penggabungan hasil, terapi penyatuan), bergantung pada jenis hepatitis B virus kronik dan jenis ubat yang digunakan untuk rawatan.

Rawatan hepatitis B kronik dijalankan dengan persediaan interferon atau analog nukleosida.

Di Ukraine, 2 jenis ubat interferon (interferon alpha standard, interferon pegylated alpha-2) dan 3 analog nukleosida didaftarkan untuk rawatan hepatitis B kronik: lamivudine, entecavir dan telbivudine.

Rawatan interferon

Rawatan dengan interferon standard disyorkan untuk pesakit hepatitis B kronik dengan viral load yang rendah dan paras serum aminotransferase yang tinggi (lebih daripada 2 nilai normal), kerana rawatan tidak berkesan dengan viral load yang tinggi dan paras ALT yang normal. Rawatan dengan interferon standard pada pesakit dengan hepatitis B kronik HBe-positif membolehkan mencapai seroconversion HBeAg/anti-HBe dalam 18-20% pesakit, tindak balas biokimia yang stabil direkodkan dalam 23-25% pesakit, dan tindak balas virologi terhadap rawatan dalam 37% pesakit. Dalam 8% pesakit yang bertindak balas terhadap rawatan, tindak balas lengkap terhadap terapi (kehilangan HBsAg) boleh dicapai. Dalam hepatitis B kronik HBeg-negatif, walaupun peratusan pesakit yang lebih tinggi bertindak balas terhadap terapi, semasa rawatan (60-70% tindak balas virologi dan biokimia), tindak balas yang stabil direkodkan hanya dalam 20% pesakit, dan dalam kebanyakan kes pemburukan direkodkan selepas pemberhentian terapi. Rawatan dijalankan selama 16 minggu pada dos 5 juta IU setiap hari atau 10 juta IU tiga kali seminggu secara subkutan.

Pegylated interferon alpha-2 mempunyai petunjuk yang sama seperti interferon standard, tetapi keberkesanan rawatan lebih tinggi dari segi seroconversion (27-32%). Rawatan diberikan selama 48 minggu pada dos 180 mcg seminggu sekali secara subkutan.

Rawatan dengan lamivudine

Pada pesakit dengan hepatitis B kronik HBe-positif, seroconversion HBeAg/anti-HBe dicapai dalam 16-18% kes apabila menggunakan 100 mg ubat secara lisan sekali sehari selama setahun dan dalam 27% kes apabila menggunakan ubat ini selama 2 tahun. Penambahbaikan dalam gambar histologi hati direkodkan tanpa mengira seroconversion dalam kira-kira 50% pesakit. Pada pesakit dengan hepatitis B kronik HBeAg-negatif, semasa rawatan dengan lamivudine selama 48-52 minggu, tindak balas virologi dan biokimia dicatatkan dalam 70% pesakit, tetapi selepas pemberhentian terapi, kembali ke viremia dan peningkatan aktiviti ALT direkodkan dalam 90% pesakit. Penambahbaikan dalam gambaran histologi hati juga direkodkan pada lebih separuh daripada pesakit selepas kursus terapi selama satu tahun. Tindak balas virologi yang lengkap, sebagai peraturan, tidak direkodkan. Terapi gabungan dengan interferon dan lamivudine tidak menunjukkan kelebihan berbanding monoterapi dengan interferon pegylated.

Kelemahan yang ketara dalam terapi lamivudine ialah kebarangkalian tinggi untuk membina daya tahan terhadap ubat (17-30% selepas 2 tahun) disebabkan oleh mutasi virus. Rawatan boleh dihentikan 6 bulan selepas mencapai seroconversion (6 bulan terapi gabungan). Rawatan dijalankan pada dos 100 mg setiap hari setiap os. Lamivudine dicirikan oleh profil keselamatan yang baik.

Rawatan dengan entecavir

Entecavir paling berkesan dan pantas menyekat replikasi HBV dalam tempoh 48 minggu rawatan (masing-masing 67 dan 90% kecekapan dalam hepatitis B kronik HBe-positif dan HBe-negatif) dan dengan kecekapan lebih daripada 70% dalam membentuk remisi biokimia dalam kedua-dua bentuk hepatitis B kronik. Kesan pengurangan pesat tahap viral load adalah tinggi termasuk pada pesakit dengan replikatif yang tinggi. Tindak balas histologi didaftarkan dalam 70-72% pesakit dengan hepatitis B kronik HBe-positif dan HBe-negatif selepas 48 minggu terapi. Kekerapan seroconversion HBe/anti-HBe selepas satu tahun terapi tidak melebihi 21%, tetapi meningkat dengan peningkatan tempoh rawatan (dalam 11% pesakit yang meneruskan rawatan selama setahun lagi). Kelebihan penting entecavir adalah kebarangkalian rendah untuk membina daya tahan terhadap rawatan (kurang daripada 1% selepas 5 tahun terapi). Tempoh optimum rawatan belum ditentukan. Entecavir diberikan pada dos 0.5 mg setiap hari secara lisan. Tempoh terapi penyatuan untuk jangkitan virus hepatitis B positif HBe disyorkan untuk sekurang-kurangnya 6 bulan. Bagi pesakit yang mengalami rintangan atau refraktori yang tinggi terhadap lamivudine, rawatan diberikan pada dos 1.0 mg setiap hari selama sekurang-kurangnya 6 bulan. Entecavir mempunyai profil keselamatan yang baik.

Rawatan dengan telbivudine

Telbivudine dicirikan oleh penindasan berkesan replikasi HBV dalam tempoh 48 minggu rawatan (masing-masing 60 dan 88% keberkesanan dalam hepatitis B kronik HBe-positif dan HBe-negatif, dan dengan keberkesanan lebih daripada 70% dalam membentuk remisi biokimia dalam kedua-dua bentuk hepatitis B virus kronik). Tindak balas histologi direkodkan dalam 65-67% pesakit dengan hepatitis B kronik HBe-positif dan HBe-negatif. Kekerapan HBe, seroconversion anti-HBe selepas satu tahun terapi tidak melebihi 23%. Risiko mendapat rintangan terhadap telbivudine) adalah jauh lebih rendah daripada lamivudine, tetapi lebih tinggi daripada rawatan entecavir (8-17% selepas 2 tahun terapi). Telbivudine dicirikan oleh profil keselamatan yang baik. Rawatan dengan telbivudine dijalankan pada dos 600 mg setiap hari setiap os. Tempoh terapi penyatuan untuk hepatitis B virus HBe-positif disyorkan untuk sekurang-kurangnya 6 bulan.

Pesakit dengan hepatitis B kronik boleh bekerja. Adalah disyorkan untuk diperhatikan oleh pakar penyakit berjangkit; sebuah poliklinik, pakar dalam pusat hepatologi. Dalam kes enzimatik: pemburukan penyakit, disyorkan untuk meninggalkan kerja, dengan peningkatan aktiviti ALT lebih daripada 10 norma, kemasukan ke hospital disyorkan. Pesakit dengan sirosis hati mempunyai keupayaan terhad untuk bekerja tanpa ketiadaan dekompensasi dan tidak berupaya dengan adanya gejala dekompensasi penyakit.

Entecavir (Baraclude) ialah analog nukleosida guanosin dengan aktiviti kuat dan selektif terhadap polimerase DNA virus hepatitis B. Ia dengan cepat dan kuat menghalang replikasi virus ke tahap yang tidak dapat dikesan dan juga dicirikan oleh tahap rintangan yang rendah.

Petunjuk untuk digunakan. Ubat ini ditunjukkan untuk rawatan pesakit dewasa dengan hepatitis B kronik, disertai dengan fungsi hati yang diberi pampasan, tanda-tanda replikasi virus aktif dan keradangan hati.

Pada masa ini, keberkesanan klinikal entecavir telah ditubuhkan dalam enam ujian klinikal fasa II-III, dan dua belas lagi ujian fasa II-IV dirancang untuk mengkaji keberkesanan entecavir dalam kategori pesakit tertentu, serta untuk menentukan keberkesanan perbandingan dengan ubat antivirus lain. Perlu diingatkan bahawa kebanyakan ujian klinikal entecavir dijalankan dengan penyertaan pusat penyelidikan Rusia.

Berdasarkan keputusan kajian klinikal pendaftaran, yang melibatkan sejumlah kira-kira 1,700 pesakit dengan hepatitis B kronik, entecavir menunjukkan keupayaan maksimum untuk menyekat replikasi virus hepatitis B dan risiko pembangunan rintangan yang minimum, terutamanya pada pesakit yang tidak pernah menerima analog nukleosida sebelum ini.

Baraclude boleh diterima dengan baik, mempunyai profil keselamatan yang tinggi, seperti lamivudine, dan mudah digunakan (satu tablet setiap hari). Berdasarkan ini, ubat itu termasuk dalam cadangan moden untuk rawatan pesakit dengan hepatitis B kronik sebagai ubat barisan pertama (cth, cadangan Persatuan Amerika untuk Kajian Penyakit Hati, 2007; cadangan Persatuan Eropah untuk Penyakit Hati, 2008).

Kaedah pentadbiran dan dos. Baraclude harus diambil secara lisan semasa perut kosong (iaitu, sekurang-kurangnya 2 jam selepas makan dan tidak lewat daripada 2 jam sebelum makan seterusnya). Dos yang disyorkan Baraclude ialah 0.5 mg sekali sehari. Pada pesakit yang refraktori kepada lamivudine (iaitu, pesakit yang mempunyai sejarah viremia virus hepatitis B yang berterusan semasa terapi lamivudine atau pesakit dengan rintangan yang disahkan terhadap lamivudine), dos yang disyorkan ialah 1 mg entecavir sekali sehari.