Karsinogen: apakah itu dan apakah itu?

Perkembangan tumor adalah hasil daripada interaksi faktor karsinogenik dan badan. Menurut Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO), kanser adalah 80-90% berkaitan dengan faktor persekitaran. Karsinogen sentiasa menjejaskan tubuh manusia sepanjang hayat.

Konsep agen khusus yang menyebabkan tumor pada mulanya timbul dalam bidang patologi profesional. Mereka berkembang secara beransur-ansur dan mengalami evolusi yang ketara. Pada mulanya, semasa tempoh dominasi idea R. Virchow mengenai peranan kerengsaan dalam perkembangan kanser, pelbagai faktor kerosakan kronik, kedua-dua mekanikal dan kimia, dikaitkan dengan mereka. Walau bagaimanapun, sejak awal abad ke-20, apabila onkologi eksperimen, kimia, fizik, virologi berkembang, dan terima kasih kepada kajian epidemiologi yang sistematik, konsep yang jelas dan khusus mengenai agen karsinogenik telah muncul.

Jawatankuasa Pakar WHO memberikan definisi berikut tentang konsep karsinogen: "Karsinogen ialah agen yang mampu menyebabkan atau mempercepatkan perkembangan neoplasma, tanpa mengira mekanisme tindakannya atau tahap kekhususan kesannya. Karsinogen ialah agen yang, disebabkan oleh sifat fizikal atau kimianya, boleh menyebabkan perubahan tidak dapat dipulihkan atau kerosakan yang tidak dapat dipulihkan" di bahagian-bahagian sel Ostatik yang boleh dipulihkan" 1979).

Kini diketahui dengan kukuh bahawa tumor boleh disebabkan oleh karsinogen kimia, fizikal atau biologi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Karsinogen kimia

Kajian eksperimen mengenai induksi eksperimen tumor oleh pelbagai agen dalam haiwan, yang dimulakan pada awal abad ke-20 oleh K. Yamagiwa dan K. Ichikawa (1918), membawa kepada penemuan sejumlah besar sebatian kimia pelbagai struktur, yang menerima nama umum bahan blastomogenik, atau karsinogenik.

Salah seorang penyelidik yang cemerlang dalam masalah ini ialah E. Kennaway, yang pada tahun 1930-an mengasingkan benzo(a)pyrene, yang pertama daripada karsinogen kimia yang diketahui dalam alam sekitar. Pada tahun yang sama, T. Yoshida dan R. Kinosita menemui sekumpulan sebatian aminoazo karsinogenik, dan W. Heuper adalah yang pertama menunjukkan kekarsinogenan amina aromatik. Pada tahun 1950-an, P. Magee dan J. Barnes, dan kemudian H. Druckrey et al. mengenal pasti kumpulan sebatian N-nitroso karsinogenik. Pada masa yang sama, kekarsinogenan beberapa logam telah ditunjukkan, dan sifat karsinogenik sebatian semula jadi individu (aflatoksin) dan ubat telah didedahkan. Kajian eksperimen ini mengesahkan hasil pemerhatian epidemiologi terhadap kejadian tumor pada manusia.

Pada masa ini, semua karsinogen kimia yang diketahui dibahagikan kepada kelas mengikut struktur kimianya.

1. Hidrokarbon aromatik polisiklik (PAHs).
2. Sebatian azo aromatik.
3. Sebatian amino aromatik.
4. Sebatian nitroso dan nitramine.
5. Logam, metaloid dan garam tak organik.

Bergantung pada sifat kesannya pada badan, karsinogen kimia dibahagikan kepada tiga kumpulan:

1. karsinogen yang menyebabkan tumor terutamanya di tapak permohonan;
2. karsinogen tindakan selektif jauh, menyebabkan tumor dalam satu atau organ lain;
3. karsinogen pelbagai tindakan yang mencetuskan perkembangan tumor struktur morfologi yang berbeza dan dalam pelbagai organ.

Agensi Penyelidikan Kanser Antarabangsa (Lyon, Perancis), yang merupakan badan khusus WHO, telah merumuskan dan menganalisis maklumat mengenai faktor karsinogenik. Lebih daripada 70 jilid yang diterbitkan oleh agensi itu mengandungi data yang menunjukkan bahawa daripada kira-kira 1,000 ejen yang disyaki mempunyai kekarsinogenan, hanya 75 bahan, bahaya industri dan faktor lain telah terbukti menyebabkan kanser pada manusia. Bukti yang paling boleh dipercayai datang daripada pemerhatian epidemiologi jangka panjang kumpulan besar orang di banyak negara, yang telah menunjukkan bahawa hubungan dengan bahan dalam keadaan industri menyebabkan pembentukan tumor malignan. Walau bagaimanapun, bukti kekarsinogenan ratusan bahan lain dalam menyebabkan kanser pada manusia adalah secara tidak langsung dan bukannya langsung. Contohnya, bahan kimia seperti nitrosamin atau benz(a)pyrene menyebabkan kanser dalam eksperimen ke atas banyak spesies haiwan. Di bawah pengaruh mereka, sel manusia biasa yang dibiakkan dalam persekitaran buatan boleh bertukar menjadi sel malignan. Walaupun bukti ini tidak disokong oleh bilangan pemerhatian manusia yang signifikan secara statistik, bahaya karsinogenik sebatian tersebut tidak dapat diragui.

Agensi Penyelidikan Kanser Antarabangsa telah menyusun klasifikasi terperinci faktor yang dikaji untuk kekarsinogenan. Selaras dengan klasifikasi ini, semua bahan kimia dibahagikan kepada tiga kategori. Kategori pertama ialah bahan yang bersifat karsinogenik kepada manusia dan haiwan (asbestos, benzena, benzidin, kromium, vinil klorida, dll.). Kategori kedua ialah karsinogen berkemungkinan. Kategori ini pula dibahagikan kepada subkumpulan A (karsinogen berkemungkinan tinggi), diwakili oleh beratus-ratus bahan yang bersifat karsinogenik kepada haiwan daripada dua atau lebih spesies (aflatoksin, benz(a)pyrene, berilium, dsb.), dan subkumpulan B (karsinogen berkemungkinan rendah), dicirikan oleh sifat karsinogenik untuk haiwan satu spesies (adominium, phenol, dan lain-lain). Kategori ketiga ialah karsinogen, bahan atau kumpulan sebatian yang tidak boleh dikelaskan kerana kekurangan data.

Senarai bahan yang dinamakan pada masa ini merupakan dokumen antarabangsa yang paling meyakinkan yang mengandungi data mengenai agen karsinogenik dan tahap bukti bahaya karsinogeniknya kepada manusia.

Tanpa mengira struktur dan sifat fizikal dan kimia, semua karsinogen kimia mempunyai beberapa ciri umum tindakan. Pertama sekali, semua karsinogen dicirikan oleh tempoh tindakan terpendam yang panjang. Adalah perlu untuk membezakan antara tempoh terpendam yang benar, atau biologi, dan klinikal. Keganasan sel tidak bermula dari saat ia bersentuhan dengan karsinogen. Karsinogen kimia menjalani proses biotransformasi dalam badan, mengakibatkan pembentukan metabolit karsinogenik, yang, menembusi sel, menyebabkan gangguan mendalam yang tetap dalam alat genetiknya, menyebabkan keganasan sel.

Tempoh terpendam yang benar, atau biologi, adalah tempoh masa dari pembentukan metabolit karsinogenik dalam badan kepada permulaan pembiakan sel malignan yang tidak terkawal. Konsep tempoh terpendam klinikal biasanya digunakan, yang jauh lebih lama daripada tempoh biologi. Ia dikira sebagai masa dari permulaan sentuhan dengan agen karsinogenik kepada pengesanan klinikal tumor.

Corak tindakan penting kedua karsinogen ialah hubungan "kesan masa dos": semakin tinggi dos tunggal bahan, semakin pendek tempoh terpendam dan semakin tinggi kejadian tumor.

Satu lagi ciri corak tindakan karsinogen ialah pementasan perubahan morfologi sebelum perkembangan kanser. Peringkat-peringkat ini termasuk hiperplasia tidak sekata meresap, proliferasi fokal, tumor benigna dan malignan.

Karsinogen kimia dibahagikan kepada dua kumpulan bergantung kepada sifatnya. Sebilangan besar sebatian kimia karsinogenik adalah berasal dari antropogenik, penampilannya dalam persekitaran dikaitkan dengan aktiviti manusia. Pada masa ini, banyak operasi teknologi diketahui di mana, sebagai contoh, karsinogen yang paling biasa - hidrokarbon aromatik polisiklik - boleh dibentuk. Ini terutamanya proses yang berkaitan dengan pembakaran dan pemprosesan haba bahan api dan bahan organik lain.

Kumpulan kedua ialah karsinogen semulajadi yang tidak dikaitkan dengan perindustrian atau aktiviti manusia lain. Ini termasuk bahan buangan beberapa tumbuhan (alkaloid) atau kulat acuan (mikotoksin). Oleh itu, aflatoksin adalah metabolit kulat acuan mikroskopik yang sepadan yang berparasit pada pelbagai produk makanan dan makanan.

Sebelum ini, diandaikan bahawa kulat penghasil aflatoksin hanya ditemui di negara tropika dan subtropika. Menurut konsep moden, potensi bahaya kulat ini, dan oleh itu pencemaran makanan dengan aflatoksin, adalah hampir universal, kecuali negara beriklim sejuk seperti Eropah Utara dan Kanada.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Karsinogen fizikal

Ini termasuk karsinogen berikut:

• pelbagai jenis sinaran pengion (sinar-X, sinar gamma, zarah asas atom - proton, neutron, alfa, zarah beta, dll.);
• sinaran ultraungu;
• trauma tisu mekanikal.

Perlu diingat bahawa walaupun sebelum penemuan karsinogen kimia, pada tahun 1902 E. Frieben menggambarkan kanser kulit pada manusia yang disebabkan oleh sinar-X, dan pada tahun 1910 J. Clunet adalah yang pertama mendapatkan tumor pada haiwan menggunakan penyinaran sinar-X. Pada tahun-tahun berikutnya, melalui usaha ramai ahli radiobiologi dan pakar onkologi, termasuk yang domestik, telah terbukti bahawa kesan tumorigenik bukan sahaja disebabkan oleh pelbagai jenis sinaran pengion yang disebabkan secara buatan, tetapi juga oleh sumber semula jadi, termasuk sinaran ultraviolet dari matahari.

Dalam kesusasteraan moden, hanya faktor sinaran yang dianggap sebagai agen karsinogenik fizikal persekitaran - sinaran mengion semua jenis dan jenis dan sinaran ultraungu dari matahari.

Memandangkan karsinogenesis sebagai proses berbilang peringkat yang terdiri daripada permulaan, promosi dan perkembangan, telah ditetapkan bahawa sinaran mengion adalah mutagen yang lemah dalam pengaktifan proto-onkogen, yang mungkin penting pada peringkat awal karsinogenesis. Pada masa yang sama, sinaran mengion sangat berkesan dalam menyahaktifkan gen penindas tumor, yang penting untuk perkembangan tumor.

Karsinogen biologi

Persoalan peranan virus dalam etiologi tumor timbul pada awal abad ke-20. Pada tahun 1910, P. Rous adalah orang pertama yang memindahkan tumor pada burung dengan penapisan bebas sel dan menjelaskannya dengan kehadiran virus tumor, dengan itu mengesahkan kedudukan A. Borrel dan juga pengarang terdahulu mengenai virus sebagai punca kanser.

Pada masa ini diketahui bahawa 30% daripada semua kanser disebabkan oleh virus, termasuk virus papilloma manusia. Papillomavirus manusia dikesan dalam 75-95% kes karsinoma sel skuamosa serviks. Beberapa jenis human papillomavirus telah ditemui dalam tumor kanser invasif rongga mulut, orofarinks, laring, dan rongga hidung. Papillomavirus manusia jenis 16 dan 18 memainkan peranan penting dalam karsinogenesis kanser kepala dan leher, terutamanya dalam kanser orofarinks (54%) dan kanser laring (38%). Para saintis sedang mengkaji hubungan antara virus herpes dan limfoma, sarkoma Kaposi, dan virus hepatitis B dan C serta kanser hati.

Walau bagaimanapun, kejadian kanser adalah urutan magnitud yang lebih rendah daripada kekerapan jangkitan virus. Ini menunjukkan bahawa kehadiran virus sahaja tidak mencukupi untuk perkembangan proses tumor. Beberapa perubahan selular atau perubahan dalam sistem imun hos juga perlu. Oleh itu, pada peringkat semasa onkologi dan pembangunan onkovirologi, ia harus diandaikan bahawa virus onkogenik tidak berjangkit dari sudut pandangan klinikal. Virus, seperti karsinogen kimia dan fizikal, hanya berfungsi sebagai isyarat eksogen yang mempengaruhi onkogen endogen - gen yang mengawal pembahagian dan pembezaan sel. Analisis molekul virus yang dikaitkan dengan perkembangan kanser telah menunjukkan bahawa fungsinya, sekurang-kurangnya sebahagiannya, dikaitkan dengan perubahan dalam pengekodan protein penindas yang mengawal pertumbuhan sel dan apoptosis.

Dari sudut pandangan onkogenik, virus boleh dibahagikan kepada "benar-benar onkogenik" dan "berpotensi onkogenik". Yang pertama, tanpa mengira keadaan interaksi dengan sel, menyebabkan perubahan sel normal menjadi sel tumor, iaitu ia adalah patogen semulajadi neoplasma malignan. Ini termasuk virus onkogenik yang mengandungi RNA. Kumpulan kedua, termasuk virus yang mengandungi DNA, mampu menyebabkan transformasi sel dan pembentukan tumor malignan hanya dalam keadaan makmal dan pada haiwan yang bukan pembawa semula jadi ("tuan rumah") virus ini.

Menjelang awal tahun 1960-an, LA Zilber telah merumuskan hipotesis virogenetik dalam bentuk terakhirnya, postulat utamanya ialah idea penyepaduan fizikal genom virus dan sel normal, iaitu apabila virus onkogenik memasuki sel yang dijangkiti, yang pertama memperkenalkan bahan genetiknya ke dalam kromosom sel perumah, menjadi bateri "gen" di sana. transformasi sel normal kepada sel tumor.

Skim moden karsinogenesis virus adalah seperti berikut:

1. virus memasuki sel; bahan genetiknya menjadi tetap dalam sel dengan menyepadukan secara fizikal dengan DNA sel;
2. genom virus mengandungi gen tertentu - onkogen, produk yang bertanggungjawab secara langsung untuk transformasi sel normal menjadi sel tumor; gen tersebut sebagai sebahagian daripada genom virus bersepadu mesti mula berfungsi dengan pembentukan RNA dan onkoprotein tertentu;
3. Oncoprotein - produk onkogen - menjejaskan sel sedemikian rupa sehingga ia kehilangan kepekaan terhadap pengaruh yang mengawal pembahagiannya, dan menjadi tumor dan mengikut ciri fenotip lain (morfologi, biokimia, dll.).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]