Kekurangan protein S

Kekurangan protein S ialah gangguan yang jarang berlaku yang dicirikan oleh penurunan aktiviti protein S, protease serin plasma dengan peranan kompleks dalam pembekuan, keradangan dan apoptosis.[ 1 ] Protein S ialah protein antikoagulan yang ditemui di Seattle, Washington pada tahun 1979 dan dinamakan sempena bandar itu. Protein S memudahkan tindakan protein teraktif C (APC) pada faktor teraktif 5 (F5a) dan faktor teraktif 8 (F8a). Kekurangan protein S secara ciri menunjukkan ketidakupayaan untuk mengawal pembekuan darah, yang membawa kepada pembentukan bekuan darah yang berlebihan (trombofilia) dan tromboembolisme vena (VTE).[ 2 ] Kekurangan protein S boleh diwarisi atau diperoleh. Kekurangan yang diperoleh biasanya disebabkan oleh penyakit hati, sindrom nefrotik, atau kekurangan vitamin K. Kekurangan protein S keturunan adalah sifat dominan autosomal. Trombosis diperhatikan dalam kedua-dua kekurangan genetik heterozigot dan homozigot protein S.

Epidemiologi

Kekurangan protein kongenital S adalah dominan autosomal dengan penembusan berubah-ubah. Insiden tahunan trombosis vena adalah 1.90%, dengan purata umur pembentangan 29 tahun. Kekurangan protein S boleh berlaku dalam keadaan homozigot, dan individu ini mengembangkan purpura fulminans. Purpura fulminans muncul dalam tempoh neonatal dan dicirikan oleh trombosis saluran kecil dengan nekrosis kulit dan subkutan. Insiden kekurangan protein kongenital ringan S dianggarkan 1 dalam 500 individu. Kekurangan protein S yang teruk jarang berlaku, dan kelazimannya dalam populasi umum masih tidak diketahui kerana kesukaran untuk mendiagnosis keadaan ini.

Kekurangan protein S jarang berlaku pada individu yang sihat tanpa sejarah tromboembolisme vena. Dalam kajian penderma darah yang sihat, prevalens bentuk keluarga kekurangan protein S didapati antara 0.03 dan 0.13%. [ 3 ] Apabila kumpulan pesakit terpilih yang mempunyai sejarah trombosis berulang atau sejarah keluarga yang penting untuk trombosis diperiksa, kejadian kekurangan protein S meningkat kepada 3-5%. [ 4 ], [ 5 ]

Kajian yang melaporkan kepentingan klinikal perkaitan antara tahap protein S dan risiko tromboembolisme vena mencadangkan pengurangan paras protein S ambang yang diperlukan untuk diagnosis. Ini, seterusnya, akan mengubah kelaziman penyakit. [ 6 ] Data daripada kajian Amerika dan Eropah tidak mendedahkan perbezaan dalam kelaziman kekurangan protein S. Walau bagaimanapun, kelaziman kekurangan protein S adalah lebih tinggi dalam populasi Jepun: ia adalah 12.7% pada pesakit dengan VTE dan kira-kira 0.48-0.63% dalam populasi umum. [ 7 ]

Kekurangan protein S jarang berlaku dalam populasi yang sihat. Dalam kajian terhadap 3,788 individu, kelaziman kekurangan protein keluarga S adalah 0.03 hingga 0.13%. Pada pesakit yang mempunyai sejarah keluarga trombosis atau trombosis berulang, kejadian kekurangan protein S meningkat kepada 3 hingga 5%.

Punca kekurangan protein S

Kekurangan protein S boleh menjadi kongenital atau diperolehi. Mutasi dalam gen PROS1 menyebabkan kekurangan protein S kongenital. [ 8 ] Kebanyakan mutasi PROS adalah mutasi titik, seperti mutasi transversi, yang menghasilkan kodon berhenti pramatang dan dengan itu mengakibatkan molekul protein S dipendekkan. [ 9 ], [ 10 ] Lebih daripada 200 mutasi PROS telah diterangkan, yang boleh membawa kepada tiga bentuk kekurangan protein S yang berbeza:

• Jenis 1: Kecacatan kuantitatif yang dicirikan oleh tahap rendah jumlah protein S (TPS) dan protein bebas S (FPS), dengan tahap aktiviti protein S yang berkurangan.
• Jenis 2 (juga dikenali sebagai jenis 2b): menurunkan aktiviti protein S dengan tahap normal antigen TPS dan FPS.
• Jenis 3 (juga dikenali sebagai jenis 2a): kecacatan kuantitatif yang dicirikan oleh tahap TPS biasa tetapi mengurangkan tahap FPS dan aktiviti protein S.

Kekurangan protein S adalah gangguan dominan autosomal. Mutasi dalam satu salinan dalam individu heterozigot menyebabkan kekurangan protein S ringan, manakala individu dengan mutasi homozigot mempunyai kekurangan protein S yang teruk.

Punca turun naik yang diperolehi dalam tahap protein S mungkin:

• Terapi antagonis vitamin K.
• Jangkitan kronik.
• Penyakit hati yang teruk.
• Sistemik lupus erythematosus.
• Penyakit mieloproliferatif.
• Sindrom nefritik.
• Pembekuan intravaskular tersebar (DIC). [ 11 ]
• Risiko VTE juga meningkat pada pesakit yang mengambil kontraseptif oral dan pada wanita hamil.[ 12 ],[ 13 ]

Patogenesis

Protein S ialah kofaktor bukan enzim bagi protein C dalam penyahaktifan faktor Va dan VIIIa, dan mempunyai aktiviti antikoagulan sendiri yang bebas daripada protein C.

Protein S, seperti protein C, bergantung kepada vitamin K dan disintesis dalam hati. Dalam aliran darah, ia wujud dalam dua bentuk: protein bebas S dan protein S terikat kepada komponen pelengkap C4. Biasanya, 60-70% protein S terikat kepada komponen pelengkap C4, pengawal selia laluan pelengkap klasik. Tahap pengikatan protein S kepada komponen pelengkap C4 menentukan kandungan protein bebas S. Hanya bentuk bebas protein S berfungsi sebagai kofaktor untuk protein teraktif C (APC).

Biasanya, tahap protein S dalam plasma adalah 80-120%. Semasa kehamilan, tahap kedua-dua protein bebas dan terikat S dikurangkan dan adalah 60-80% dan lebih rendah dalam tempoh selepas pembedahan.

Kekurangan protein S diwarisi secara autosomal dominan. Pembawa mutasi gen selalunya heterozigot, pembawa homozigot jarang berlaku. Telah didapati bahawa gen protein S terletak pada kromosom 3. Pada masa ini, sehingga 70 mutasi gen protein S diketahui. Kekurangan protein S keturunan boleh terdiri daripada 2 jenis:

• Jenis I - penurunan dalam tahap protein bebas S yang dikaitkan dengan komponen C4 pelengkap, dalam had biasa;
• Jenis II - penurunan tahap protein bebas dan terikat S. Menurut penyelidik, kekerapan kehilangan kehamilan adalah 16.5%. Kelahiran mati adalah lebih biasa daripada kehilangan kehamilan awal.

Kekurangan heterozigot protein plasma S terdedah kepada tromboembolisme vena dan serupa dengan kekurangan protein C dalam genetik, prevalens, ujian makmal, rawatan dan pencegahan. Kekurangan protein S homozigot boleh menyebabkan purpura fulminans neonatal, yang secara klinikal tidak dapat dibezakan daripada kekurangan protein C homozigot. Kekurangan protein S (dan protein C) yang diperolehi berlaku dengan pembekuan intravaskular yang disebarkan, terapi warfarin, dan pentadbiran L-asparaginase. Diagnosis adalah dengan pengesanan antigen protein S total dan bebas. (Protein bebas S ialah bentuk yang tidak dikaitkan dengan protein C4b.)

Gejala kekurangan protein S

Gejala pada pesakit dengan kekurangan protein S heterozigot dan aktiviti protein S yang sedikit berkurangan boleh berbeza-beza dalam keterukan. Hampir separuh daripada semua individu dengan kekurangan protein S mengalami simptom sebelum umur 55 tahun.[ 14 ] Kejadian trombotik vena (VTE), termasuk trombi parenkim, trombosis urat dalam (DVT), embolisme pulmonari (PE), dan kecenderungan kepada DIC, adalah manifestasi klinikal yang biasa, dengan sesetengah pesakit juga mengalami serebral, splanxillarry. Dalam sesetengah wanita, kehilangan janin mungkin satu-satunya manifestasi kekurangan protein S. Kira-kira separuh daripada episod VTE berulang ini berlaku tanpa ketiadaan faktor risiko umum untuk trombosis. Kebolehubahan dalam risiko kejadian trombotik dalam pembawa mutasi protein S mungkin disebabkan oleh akibat fungsi mutasi PROS1 yang berbeza, penembusan gen yang tidak lengkap, pendedahan kepada faktor risiko trombotik, dan pengaruh persekitaran atau genetik lain. [ 15 ] Sejarah keluarga trombosis mencadangkan trombofilia keturunan. Trombosis sebelum umur 55 tahun atau trombosis berulang mencadangkan keadaan trombofilik yang diwarisi seperti kekurangan protein S.

Kekurangan protein S yang teruk, yang berpunca daripada mutasi homozigot kongenital, nyata pada neonatus sejurus selepas kelahiran dan mempunyai corak purpura fulminans yang khas. Individu yang terjejas jarang bertahan sehingga kanak-kanak tanpa diagnosis dan rawatan awal.

Diagnostik kekurangan protein S

Ujian diagnostik untuk kekurangan protein S dilakukan menggunakan ujian berfungsi, termasuk ujian pembekuan dan ujian imunosorben berkaitan enzim (ELISA), untuk menentukan tahap aktiviti protein S.[ 16 ]

Protein S-antigen

Antigen protein S boleh dikesan sebagai antigen total atau antigen protein bebas S. Bentuk bebas protein S berfungsi secara aktif. Kedua-dua bebas dan jumlah protein S boleh diukur dengan ELISA.

Protein berfungsi S

Ujian fungsional untuk protein S adalah tidak langsung dan bergantung pada pemanjangan pembekuan darah disebabkan oleh pembentukan protein teraktif C (APC) dan fungsinya dalam ujian.

Banyak keadaan mengurangkan tahap protein S dalam darah, baik dalam ujian antigen dan berfungsi. Ini termasuk:

• Kekurangan vitamin K.
• Penyakit hati.
• Antagonisme dengan warfarin mengurangkan tahap protein S.
• Trombosis akut.
• Kehamilan.

Tahap protein plasma S berbeza mengikut umur, jantina, dan faktor genetik atau diperolehi seperti status hormon atau metabolisme lipid.[ 17 ] Tahap protein S total dan bebas adalah lebih rendah pada wanita berbanding lelaki, walaupun tahap jumlah protein S meningkat dengan usia, dan ini lebih ketara pada wanita disebabkan oleh keabnormalan hormon. Tahap protein S bebas tidak dipengaruhi oleh umur. Paling penting, protein S yang berfungsi rendah palsu boleh diperhatikan pada pesakit dengan faktor V Leiden, gangguan yang menjejaskan fungsi protein C. Beberapa ujian komersial baharu tersedia untuk mengesan kekurangan protein S dengan tepat dalam faktor V Leiden selepas pencairan plasma ujian.[ 18 ],[ 19 ]

Kekurangan protein S diklasifikasikan oleh Persatuan Antarabangsa mengenai Trombosis dan Haemostasis (ISTH) kepada tiga fenotip berdasarkan antigen S protein bebas dan jumlah dan aktiviti protein S berfungsi, seperti yang dibincangkan dalam bahagian etiologi.

Kekurangan jenis 2 jarang berlaku. Jenis 1 dan 3 adalah yang paling biasa.

Jumlah ujian protein S mempunyai keputusan yang cemerlang tetapi tidak dapat mengesan kekurangan protein S jenis 2 dan 3. Ujian protein S percuma mungkin merupakan alternatif yang berguna, walaupun mereka tidak mempunyai kebolehulangan. Pengukuran aktiviti kofaktor APC boleh digunakan sebagai penunjuk tidak langsung kekurangan protein S, walaupun ujian ini mempunyai kadar positif palsu yang tinggi.

Analisis mutasi gen PROS1 mungkin penting dalam diagnosis kekurangan protein S, dan ISTH mengekalkan pendaftaran mutasi yang didokumenkan.

Analisis hemostasis (mengikut ISTH): Diagnosis mutasi PROS1 dilakukan menggunakan penjujukan DNA atau amplifikasi dan analisis tindak balas rantai polimerase (PCR) diikuti dengan elektroforesis gel.

Rawatan kekurangan protein S

Pesakit dengan kekurangan protein C dan S adalah refraktori kepada natrium heparin dan agen antiplatelet. Walau bagaimanapun, dalam komplikasi trombotik akut, penggunaan natrium heparin dan kemudian heparin molekul rendah adalah wajar. Plasma beku segar dalam kombinasi dengan natrium heparin digunakan sebagai sumber protein C dan S. Warfarin digunakan untuk masa yang lama di luar kehamilan dalam trombofilia.

Kekurangan protein S dirawat untuk tromboembolisme vena akut. Dalam pembawa asimtomatik tanpa kejadian trombotik, profilaksis boleh digunakan. Rawatan trombosis akut adalah sama seperti untuk semua episod akut tromboembolisme vena, bergantung kepada keparahan penyakit dan kestabilan hemodinamik. Rawatan VTE terdiri daripada terapi antikoagulan seperti heparin (heparin berat molekul rendah atau tidak pecah), antagonis vitamin K, atau antikoagulan oral langsung (DOAC). Rawatan awal heparin mungkin termasuk heparin tanpa pecahan intravena atau heparin berat molekul rendah subkutaneus (LMWH). Heparin perlu diberikan sekurang-kurangnya lima hari, diikuti dengan antagonis vitamin K atau antikoagulan oral langsung (DOAC). [ 20 ]

Pesakit dengan kekurangan protein S kongenital biasanya menerima terapi antikoagulan untuk tempoh yang lebih lama sehingga aktiviti pembekuan stabil sekurang-kurangnya dua hari berturut-turut. Antikoagulasi profilaksis dengan warfarin diteruskan selama 3-6 bulan selepas kejadian trombotik dan harus berpanjangan pada pesakit yang mengalami gangguan pendarahan bersamaan.[ 21 ] Terapi sepanjang hayat disyorkan jika episod trombotik pertama mengancam nyawa atau berlaku di tempat berbilang atau luar biasa (cth, vena serebrum, mesenterik). Antikoagulasi sepanjang hayat tidak disyorkan jika kejadian trombotik dicetuskan oleh peristiwa besar (trauma, pembedahan) dan trombosis tidak mengancam nyawa atau melibatkan beberapa tapak atau luar biasa.

Rawatan profilaksis juga harus diberikan kepada pesakit dengan kekurangan protein S yang terdedah kepada faktor risiko kejadian trombotik, seperti perjalanan udara, pembedahan, kehamilan, atau tempoh imobilisasi yang berpanjangan. Semasa kehamilan, pesakit dalam trimester pertama atau selepas 36 minggu harus dirawat dengan heparin berat molekul rendah berbanding warfarin untuk mengurangkan risiko pendarahan janin dan ibu.[ 22 ]