Kepentingan klinikal disfungsi endothelial pada kanak-kanak dengan bronkitis obstruktif berulang dan asma bronkial

Asma bronkial (BA) adalah salah satu penyakit kanak-kanak yang paling biasa. Kajian epidemiologi beberapa tahun kebelakangan ini menunjukkan bahawa 5 hingga 10% kanak-kanak menderita penyakit ini, dan angka ini meningkat setiap tahun. Peningkatan kematian akibat asma bronkial dan bilangan kemasukan ke hospital di institusi pediatrik juga menjadi kebimbangan serius. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, disfungsi endothelial telah menarik minat para penyelidik mengkaji mekanisme perkembangan asma bronkial. Endothelium adalah monolayer sel yang aktif secara metabolik dan sangat khusus yang melapisi semua saluran tubuh manusia. Sel endothelial, secara khusus bertindak balas kepada pelbagai isyarat molekul, melakukan pelbagai fungsi, termasuk pengangkutan, penghalang, mengambil bahagian dalam metabolisme matriks ekstraselular, biosintesis pelbagai sitokin, angiogenesis, mengawal proses pembekuan darah, nada vaskular dan tindak balas keradangan imun, mengambil bahagian dalam pengeluaran dan metabolisme nitrik oksida. Endothelium mengambil bahagian dalam pengawalan nada vaskular sistemik dan pulmonari dengan membentuk dan melepaskan bahan vasodilator dan vasoconstrictor, khususnya endotelin-1 dan faktor santai yang bergantung kepada endothelium - nitrik oksida (NO). Disfungsi endothelium, yang berlaku di bawah pengaruh agen yang merosakkan (mekanikal, berjangkit, metabolik, kompleks imun, dll.), Secara mendadak mengubah arah aktiviti endokrinnya kepada sebaliknya: vasoconstrictors, endothelin, koagulan terbentuk. Disfungsi endothelium mengganggu nisbah antara NO (agen antiplatelet, antikoagulan, vasodilator) dan peroksinitrat - metabolit NO, yang meningkatkan tahap tekanan oksidatif, yang membawa kepada pelbagai tindak balas patofisiologi. Dalam dekad yang lalu, penyelidik telah menekankan kesan merosakkan sitokin proinflamasi (IL-1-β, TNF-a, IL-8, dsb.) pada endothelium vaskular, mencetuskan rangkaian proses daripada vasokonstriksi tempatan dan pembebasan faktor pertumbuhan kepada proses pembentukan semula dinding vaskular. Dalam hal ini, isu hubungan antara pengaktifan imun-inflamasi dan keadaan endothelium vaskular pada pesakit dengan asma bronkial sangat menarik. Disfungsi endothelial dianggap sebagai salah satu mekanisme patogenetik yang mungkin untuk perkembangan asma bronkial. Secara morfologi, pesakit dengan asma bronkial mempunyai peningkatan dalam keratan rentas lapisan submukosa saluran darah, peningkatan jumlah saluran di dinding saluran pernafasan, dan penebalan intima. Unsur-unsur pembentukan semula yang serupa telah dikesan pada zaman kanak-kanak dengan latar belakang asma bronkial yang ringan.

Mekanisme disfungsi endothelial dan pembentukan semula vaskular dalam saluran pernafasan masih kurang difahami, yang berfungsi sebagai prasyarat untuk kajian kami.

Matlamat kerja adalah untuk mengkaji fungsi endothelium pada kanak-kanak dengan bronkitis obstruktif berulang dan asma bronkial dalam tempoh pemburukan dan remisi.

Seramai 147 kanak-kanak yang sakit berumur 1-17 tahun telah diperiksa. Mengikut bentuk nosologi dan keterukan penyakit, kanak-kanak dibahagikan kepada kumpulan: pesakit dengan bronkitis obstruktif berulang (kumpulan 1), asma bronkial berselang-seli (kumpulan 2), asma bronkial berterusan tahap ringan (kumpulan 3), asma bronkial berterusan dengan keterukan sederhana atau teruk (kumpulan 4) semasa pemburukan penyakit (2A, subkumpulan A). 3A, 4A) dan dalam tempoh remisi (masing-masing subkumpulan 1B, 2B, 3B, 4B).

Tahap endothelin-1 (ET-1) dalam darah ditentukan oleh kaedah immunoassay enzim menggunakan reagen standard dari DRG (USA). NO dalam darah ditentukan oleh tahap metabolit akhir (nitrit (NO2) / nitrat (NO3)) dengan kaedah kalorimetrik menggunakan reagen Griess. Ekokardiografi Doppler jantung dan saluran darah dilakukan pada peranti ultrasound Rakan Kongsi AU 3 dari Esaote Biomedica (Itali) dengan pengukuran tekanan purata dalam arteri pulmonari mengikut Kitobataka. Kumpulan kawalan termasuk 13 kanak-kanak yang hampir sihat pada usia yang sama tanpa tanda-tanda sebarang penyakit akut atau kronik.

Analisis statistik data dilakukan menggunakan pakej statistik Excel lor Windows dan Statistica 7.0. Untuk Windows.

Memandangkan kekurangan data tentang kepentingan tahap penunjuk yang dipilih untuk kajian dalam kanak-kanak yang sihat, kanak-kanak dalam kumpulan kawalan telah diperiksa untuk menentukan parameter normatif.

Tempoh pemburukan asma bronkial dan bronkitis obstruktif berulang dicirikan oleh gangguan pengudaraan pulmonari dengan keparahan yang berbeza-beza. Seperti yang diketahui, gangguan pengudaraan membawa kepada perkembangan hipoksia alveolar, yang tidak boleh tetapi menjejaskan keadaan fungsi endothelial.

Apabila menilai parameter semasa tempoh eksaserbasi, tahap faktor vasoconstrictor ET-1 meningkat dengan ketara dalam semua kumpulan dan tertinggi dalam kumpulan kanak-kanak dengan asma bronkial yang teruk dan sederhana (subkumpulan 4A). Perjalanan penyakit dalam subkumpulan 4A dicirikan oleh gangguan pengudaraan yang jelas dari jenis obstruktif, yang membawa kepada hipoksia alveolar, yang merupakan inducer kuat ET-1. Sebagai tambahan kepada peranan yang mendorong hipoksia, kumpulan pesakit ini dicirikan oleh tindak balas imunopatologi yang ketara dalam intensiti dan dalam tempoh kursus, yang juga menyumbang kepada pelepasan ET-1 yang lebih besar oleh endothelium vaskular.

Analisis yang dijalankan terhadap pelbagai perbandingan oleh kaedah Kruskal-Wallis mendedahkan kriteria yang sangat ketara H (H = 38.02, p = 0.0001), yang memberikan hak untuk menegaskan bahawa ciri statistik tahap ET-1 pada pesakit subkumpulan yang berbeza semasa tempoh eksaserbasi berbeza dengan ketara antara satu sama lain, dan tahap mereka bergantung kepada subkumpulan tertentu. Oleh kerana pesakit dibahagikan kepada kumpulan mengikut keparahan penyakit, kita boleh bercakap tentang kehadiran hubungan antara tahap ET-1 dan keterukan penyakit.

Oleh itu, dalam subkumpulan 1A, disfungsi endothelial dicirikan oleh peningkatan sederhana dalam tahap ET-1 dan penurunan tahap nitrat dan nitrit dalam darah. Pada pesakit dalam subkumpulan 2A dan 3A (asma bronkial ringan), dengan latar belakang peningkatan sederhana dalam tahap ET-1 (0.1-0.13 ng/ml), terdapat penurunan yang boleh dipercayai dalam tahap nitrit (4.44-4.64 μmol/l) berbanding dengan kawalan dan penyamaan penunjuk metabolisme NO disebabkan oleh peningkatan relatif dalam tahap 4.5.8 nitrit (3 μl.3.mol/l). Ketidakseimbangan ini boleh dianggap tidak menguntungkan secara prognostik kerana fakta bahawa peningkatan paras nitrat dikaitkan dengan peningkatan peroksidasi lipid, radikal bebas yang sangat aktif dan peningkatan dalam aktiviti NO synthase (iNOS) teraruh dalam otot licin vaskular dan makrofaj. Pada pesakit dalam subkumpulan 4A dengan asma bronkial yang teruk, ketidakseimbangan lebih ketara: dengan latar belakang tahap ET-1 yang tinggi (sehingga 0.2 ng / ml), perencatan NO endothelial NO synthase (eNOS) yang lebih ketara telah diperhatikan, yang ditunjukkan oleh penurunan tahap nitrit (6.19) dan μn yang dipromosikan. mengakibatkan peningkatan tahap nitrat dan jumlah metabolit NO berbanding kumpulan kawalan.

Untuk menentukan kehadiran hubungan fungsi antara tahap ET-1 dan penunjuk yang mencirikan perjalanan penyakit pulmonari obstruktif kronik, prosedur regresi linear berganda dengan pengecualian langkah demi langkah pembolehubah tidak ketara digunakan. Hasil daripada analisis, model matematik telah diperolehi:

ET-1 = -0.00368+(0.0142 x tempoh penyakit) + (0.00532 x PLA), dengan R = 0.672; R2 = 0.525; dbf = 2; F = 8.408; p = 0.001.

Pekali regresi berganda R mencerminkan kehadiran hubungan yang signifikan secara statistik antara tahap ET-1 dan pembolehubah bebas (tempoh penyakit), serta tekanan arteri pulmonari purata (PLA). Pada masa yang sama, pekali penentuan R2 memungkinkan untuk menyatakan bahawa peningkatan tahap ET-1 sebanyak 52.5% adalah disebabkan oleh perubahan tahap pembolehubah bebas persamaan ini, iaitu, tempoh penyakit (p = 0.008) dan PLA (p = 0.022).

Menilai metabolisme NO oleh metabolit terakhirnya (nitrit, nitrat) pada kanak-kanak dalam subkumpulan, boleh diperhatikan bahawa ia berubah dalam arah yang berbeza. Pada pesakit subkumpulan 1A dengan eksaserbasi bronkitis obstruktif berulang, penurunan tahap metabolit NO - kedua-dua nitrit dan nitrat - telah diperhatikan, yang menunjukkan kekurangan fungsi endothelial yang bergantung kepada NO, dengan penurunan yang paling ketara dalam tahap nitrit. Pada peringkat sekarang, paras nitrit darah dianggap sebagai peramal aktiviti eNOS endothelial. Ini menunjukkan perencatan ketara eNO synthetase, tindak balas iNO yang lemah.

Semasa tempoh remisi, tahap ET-1 dalam semua kumpulan kekal sederhana tinggi dalam julat 0.05-0.15 ng/ml berbanding kumpulan kawalan dan paling tinggi dalam subkumpulan 4B hingga 0.15 ng/ml. Tahap ET-1 sedemikian menunjukkan bahawa subkumpulan 4B, berbanding dengan subkumpulan lain, mengekalkan metabolisme tertinggi faktor vasoconstrictor (ET-1) dalam endothelium vaskular. Ini mungkin disebabkan oleh fakta bahawa pesakit dengan asma bronkial yang teruk mengekalkan perubahan obstruktif terpendam dalam fungsi pernafasan luaran, hipoksia alveolar, yang merangsang pembebasan tertinggi ET-1 oleh sel endothelial.

Kriteria Kruskal-Wallis yang sangat ketara H (H = 34.68, ^ = 0.0001), yang ditubuhkan sebagai hasil daripada perbandingan berganda, memberikan hak untuk menegaskan bahawa ciri statistik penunjuk ET-1 subkumpulan yang berbeza berbeza dengan ketara antara satu sama lain, dan tahapnya bergantung pada kepunyaan pesakit kepada satu atau kumpulan lain. Oleh itu, seperti dalam tempoh eksaserbasi, kita boleh bercakap tentang kehadiran hubungan antara tahap ET-1 dan keterukan penyakit.

Analisis tambahan korelasi antara tahap ET-1 dan penunjuk perjalanan penyakit pulmonari obstruktif kronik mendedahkan kehadiran hubungan langsung yang boleh dipercayai antara tahap ET-1 dan PLA (r = +0.38, p <0.014) pada pesakit dalam tempoh remisi.

NO metabolisme dalam kumpulan yang dikaji berkelakuan berbeza. Dalam kumpulan kanak-kanak dengan bronkitis obstruktif berulang (subkumpulan 1B), peningkatan paras nitrit darah kepada 5.48 μmol/l dicatatkan, walaupun mereka tetap berkurangan berbanding dengan kumpulan kawalan, dan peningkatan ketara dalam paras nitrat kepada 41.45 μmol/l, yang boleh dianggap sebagai tindak balas kekurangan NO pampasan kepada endothelial. Dalam kumpulan kanak-kanak dengan asma bronkial ringan, peningkatan sederhana dalam nitrit kepada 5.6-6.45 μmol/l (yang lebih rendah daripada kumpulan kawalan) telah dicatatkan. Ini boleh dianggap sebagai peningkatan dalam aktiviti eNOS dan kesan perlindungan metabolit NO. Ketidakseimbangan yang paling ketara dalam metabolisme NO diperhatikan pada kanak-kanak subkumpulan 4B, yang menunjukkan dirinya dalam penurunan tahap nitrit berbanding dengan fasa pemburukan dan peningkatan tahap nitrat. Data ini mungkin menunjukkan penindasan yang ketara terhadap eNOS walaupun semasa pengampunan dan aktiviti patologi berterusan iNOS.

Hasil daripada kajian yang dijalankan, kesimpulan berikut boleh dibuat.

Pada kanak-kanak dengan bronkitis obstruktif berulang dan asma bronkial, perubahan dalam tahap faktor yang bergantung kepada endothelium (metabolit ET-1 dan NO) dikesan bergantung pada peringkat dan keterukan penyakit.

Dalam fasa akut penyakit ini, pesakit semua subkumpulan menunjukkan perubahan satu arah dalam bentuk peningkatan tahap ET-1, dengan perubahan yang paling ketara pada pesakit dengan asma bronkial yang teruk dan sederhana sehingga tahap 0.2 ng / ml.

Kewujudan hubungan fungsional antara tahap ET-1 dan penunjuk yang mencirikan perjalanan penyakit pulmonari obstruktif kronik (tempoh penyakit) dan tahap tekanan purata dalam arteri pulmonari pada pesakit dengan bronkitis obstruktif berulang dan asma bronkial semasa pemburukan penyakit telah terbukti.

Perubahan dalam tahap NO metabolit (nitrat, nitrit) adalah bersifat pelbagai arah, dalam bentuk penurunan berterusan dalam nitrit dalam fasa pemburukan dan remisi dan peningkatan dalam tahap nitrat terutamanya dalam asma bronkial yang teruk.

Pada pesakit dengan bronkitis obstruktif berulang dan asma bronkial, kehadiran disfungsi endothelial telah didedahkan, dan lebih ketara pada pesakit di peringkat akut, yang ditunjukkan dalam bentuk vasokonstriksi, peningkatan purata PLA dan tahap ET-1, sintesis yang disebabkan oleh reaksi hipoksia dan patoimunologi. Pada masa yang sama, tahap rendah metabolit NO (nitrit) dikaitkan dengan perencatan sintetase NO endothelial, dan peningkatan tahap nitrat dikaitkan dengan pengeluaran NO patogen (NO teraruh), yang boleh berfungsi sebagai faktor yang membawa kepada pemusnahan endothelium dan penyelenggaraan proses patologi dalam paru-paru.

VV Polyakov, Prof AS Senatorova. Kepentingan klinikal disfungsi endothelial pada kanak-kanak dengan bronkitis obstruktif berulang dan asma bronkial // Jurnal Perubatan Antarabangsa No. 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]