Kesan fisiologi hormon tiroid dan mekanisme tindakannya

Hormon tiroid mempunyai spektrum tindakan yang luas, tetapi pengaruhnya paling besar pada nukleus sel. Mereka secara langsung boleh menjejaskan proses yang berlaku dalam mitokondria, serta dalam membran sel.

Dalam mamalia dan manusia, hormon tiroid sangat penting untuk perkembangan sistem saraf pusat dan untuk pertumbuhan organisma secara keseluruhan.

Kesan rangsangan hormon ini pada kadar penggunaan oksigen (kesan kalorigenik) oleh seluruh organisma, serta oleh tisu individu dan pecahan subselular, telah lama diketahui. Peranan penting dalam mekanisme kesan kalorigenik fisiologi T4 _dan T3 _boleh dimainkan oleh rangsangan sintesis protein enzimatik sedemikian yang menggunakan tenaga adenosin trifosfat (ATP) dalam proses fungsinya, contohnya, membran natrium-potassium-ATPase yang sensitif terhadap obain, yang menghalang pengumpulan intraselular natrium. Hormon tiroid dalam kombinasi dengan adrenalin dan insulin mampu secara langsung meningkatkan pengambilan kalsium oleh sel dan meningkatkan kepekatan asid monofosforik adenosin kitaran (cAMP) di dalamnya, serta pengangkutan asid amino dan gula melalui membran sel.

Hormon tiroid memainkan peranan khas dalam mengawal sistem kardiovaskular. Takikardia dalam tirotoksikosis dan bradikardia dalam hipotiroidisme adalah tanda ciri gangguan status tiroid. Ini (serta banyak lagi) manifestasi penyakit tiroid telah lama dikaitkan dengan peningkatan nada bersimpati di bawah pengaruh hormon tiroid. Walau bagaimanapun, kini telah terbukti bahawa lebihan tahap yang terakhir dalam badan membawa kepada penurunan dalam sintesis adrenalin dan noradrenalin dalam kelenjar adrenal dan penurunan kepekatan katekolamin dalam darah. Dalam hipotiroidisme, kepekatan katekolamin meningkat. Data mengenai kemerosotan degradasi katekolamin di bawah keadaan tahap hormon tiroid yang berlebihan dalam badan juga belum disahkan. Kemungkinan besar, disebabkan oleh tindakan langsung (tanpa penyertaan mekanisme adrenergik) hormon tiroid pada tisu, sensitiviti yang terakhir kepada katekolamin dan mediator pengaruh parasympatetik berubah. Malah, dalam hipotiroidisme, peningkatan bilangan reseptor beta-adrenergik telah diterangkan dalam beberapa tisu (termasuk jantung).

Mekanisme penembusan hormon tiroid ke dalam sel belum cukup dikaji. Tidak kira sama ada penyebaran pasif atau pengangkutan aktif berlaku, hormon ini menembusi ke dalam sel sasaran dengan agak cepat. Tapak pengikat untuk T3 _dan T4 _ditemui bukan sahaja dalam sitoplasma, mitokondria, dan nukleus, tetapi juga pada membran sel; walau bagaimanapun, ia adalah kromatin nuklear sel yang mengandungi tapak yang paling memenuhi kriteria reseptor hormon. Perkaitan protein yang sepadan dengan pelbagai analog T4 _biasanya berkadar dengan aktiviti biologi yang terakhir. Tahap penghunian tapak sedemikian adalah dalam beberapa kes berkadar dengan magnitud tindak balas selular terhadap hormon. Pengikatan hormon tiroid (terutamanya T3) dalam nukleus dicapai oleh protein kromatin bukan histon, berat molekulnya selepas pelarutan adalah lebih kurang 50,000 dalton. Tindakan nuklear hormon tiroid mungkin tidak memerlukan interaksi terlebih dahulu dengan protein sitosol, seperti yang diterangkan untuk hormon steroid. Kepekatan reseptor nuklear biasanya tinggi terutamanya dalam tisu yang diketahui sensitif kepada hormon tiroid (kelenjar pituitari anterior, hati) dan sangat rendah dalam limpa dan testis, yang dilaporkan tidak bertindak balas terhadap _T4 dan _T3.

Selepas interaksi hormon tiroid dengan reseptor kromatin, aktiviti RNA polimerase meningkat dengan agak cepat dan pembentukan RNA molekul tinggi meningkat. Telah ditunjukkan bahawa, sebagai tambahan kepada pengaruh umum pada genom, T3 secara selektif boleh merangsang sintesis pembentukan pengekodan RNA protein tertentu, contohnya, alpha2-macroglobulin dalam hati, hormon pertumbuhan dalam pituisit dan, mungkin, enzim mitokondria alpha-glycerophosphate dehydrogenase dan enzim malik sitoplasma. Pada kepekatan fisiologi hormon, reseptor nuklear lebih daripada 90% terikat dengan T3 _, manakala T4 hadir dalam kompleks dengan reseptor dalam kuantiti yang sangat kecil. Ini membenarkan pendapat tentang T4 sebagai prohormon dan T3 _sebagai hormon tiroid sebenar.

Peraturan rembesan. T4 _dan T3 _mungkin bergantung bukan sahaja pada TSH pituitari, tetapi juga pada faktor lain, khususnya kepekatan iodida. Walau bagaimanapun, pengawal selia utama aktiviti tiroid masih TSH, rembesannya berada di bawah kawalan dwi: oleh TRH hipotalamus dan hormon tiroid periferal. Dalam kes peningkatan kepekatan yang terakhir, tindak balas TSH kepada TRH ditindas. Rembesan TSH dihalang bukan sahaja oleh T3 _dan T4 _, tetapi juga oleh faktor hipotalamik - somatostatin dan dopamin. Interaksi semua faktor ini menentukan peraturan fisiologi yang sangat baik bagi fungsi tiroid selaras dengan perubahan keperluan badan.

TSH ialah glikopeptida dengan berat molekul 28,000 dalton. Ia terdiri daripada 2 rantai peptida (subunit) yang dihubungkan oleh daya bukan kovalen dan mengandungi 15% karbohidrat; subunit alfa TSH tidak berbeza daripada hormon polipeptida lain (LH, FSH, human chorionic gonadotropin). Aktiviti biologi dan kekhususan TSH ditentukan oleh subunit betanya, yang disintesis secara berasingan oleh thyrotrophs pituitari dan seterusnya bergabung dengan subunit alfa. Interaksi ini berlaku agak cepat selepas sintesis, kerana butiran rembesan dalam thyrotrophs mengandungi terutamanya hormon siap. Walau bagaimanapun, sebilangan kecil subunit individu boleh dilepaskan di bawah tindakan TRH dalam nisbah bukan keseimbangan.

Rembesan TSH pituitari sangat sensitif terhadap perubahan dalam kepekatan T4 dan T3 serum. Penurunan atau peningkatan dalam kepekatan ini walaupun 15-20% membawa kepada pergeseran timbal balik dalam rembesan TSH dan tindak balasnya kepada TRH eksogen. Aktiviti T4-5 deiodinase _{dalamkelenjar} pituitari sangat tinggi, jadi T4 serum _ditukar menjadi T3 lebih aktif di sana _daripada di organ lain. Inilah sebabnya mengapa penurunan tahap T3 ₍ sambil mengekalkan kepekatan T4 normal _dalam serum), direkodkan dalam penyakit bukan tiroid yang teruk, jarang membawa kepada peningkatan dalam rembesan TSH. Hormon tiroid mengurangkan bilangan reseptor TRH dalam kelenjar pituitari, dan kesan perencatannya pada rembesan TSH hanya disekat sebahagiannya oleh perencat sintesis protein. Perencatan maksimum rembesan TSH berlaku lama selepas mencapai kepekatan maksimum T4 _dan T3 _dalam serum. Sebaliknya, penurunan mendadak dalam tahap hormon tiroid selepas tiroidektomi menyebabkan pemulihan rembesan TSH basal dan tindak balasnya kepada TRH hanya selepas beberapa bulan atau lebih lama lagi. Ini harus diambil kira apabila menilai keadaan paksi pituitari-tiroid pada pesakit yang menjalani rawatan untuk penyakit tiroid.

Perangsang hipotalamus rembesan TSH, thyroliberin (tripeptide pyroglutamyl histidyl prolinamide), terdapat dalam kepekatan tertinggi dalam eminence median dan nukleus arkuata. Walau bagaimanapun, ia juga ditemui di kawasan lain otak, serta di saluran gastrousus dan pulau pankreas, di mana fungsinya tidak banyak dikaji. Seperti hormon peptida lain, TRH berinteraksi dengan reseptor membran pituisit. Bilangan mereka berkurangan bukan sahaja di bawah pengaruh hormon tiroid, tetapi juga dengan peningkatan tahap TRH itu sendiri ("downregulation"). TRH eksogen merangsang rembesan bukan sahaja TSH, tetapi juga prolaktin, dan pada sesetengah pesakit dengan acromegali dan disfungsi hati dan buah pinggang kronik, pembentukan hormon pertumbuhan. Walau bagaimanapun, peranan TRH dalam peraturan fisiologi rembesan hormon ini belum ditubuhkan. Separuh hayat TRH eksogen dalam serum manusia adalah sangat singkat - 4-5 min. Hormon tiroid mungkin tidak menjejaskan rembesannya, tetapi masalah peraturannya masih belum dikaji.

Sebagai tambahan kepada kesan perencatan yang disebutkan di atas somatostatin dan dopamin pada rembesan TSH, ia dimodulasi oleh beberapa hormon steroid. Oleh itu, estrogen dan kontraseptif oral meningkatkan tindak balas TSH kepada TRH (mungkin disebabkan oleh peningkatan bilangan reseptor TRH pada membran sel-sel kelenjar pituitari anterior), mengehadkan kesan perencatan agen dopaminergik dan hormon tiroid. Dos farmakologi glukokortikoid mengurangkan rembesan basal TSH, tindak balasnya terhadap TRH dan peningkatan parasnya pada waktu petang. Walau bagaimanapun, kepentingan fisiologi semua modulator rembesan TSH ini tidak diketahui.

Oleh itu, dalam sistem peraturan fungsi tiroid, tempat pusat diduduki oleh thyrotrophs kelenjar pituitari anterior, merembeskan TSH. Yang terakhir mengawal kebanyakan proses metabolik dalam parenkim tiroid. Kesan akut utamanya dikurangkan kepada rangsangan pengeluaran dan rembesan hormon tiroid, dan kesan kronik dikurangkan kepada hipertrofi dan hiperplasia kelenjar tiroid.

Pada permukaan membran thyrocyte terdapat reseptor khusus untuk subunit alfa TSH. Selepas hormon berinteraksi dengan mereka, urutan tindak balas yang lebih kurang standard untuk hormon polipeptida terungkap. Kompleks reseptor hormon mengaktifkan adenylate cyclase, terletak pada permukaan dalaman membran sel. Protein yang mengikat nukleotida guanin berkemungkinan besar memainkan peranan gandingan dalam interaksi kompleks reseptor hormon dan enzim. Faktor yang menentukan kesan rangsangan reseptor pada siklase mungkin subunit β hormon. Banyak kesan TSH nampaknya dimediasi oleh pembentukan cAMP daripada ATP di bawah tindakan adenylate cyclase. Walaupun TSH yang ditadbir semula terus mengikat kepada reseptor thyrocyte, kelenjar tiroid adalah refraktori kepada pentadbiran berulang hormon untuk tempoh tertentu. Mekanisme autoregulasi tindak balas cAMP ini terhadap TSH tidak diketahui.

Kem yang terbentuk di bawah tindakan TSH berinteraksi dalam sitosol dengan subunit pengikat cAMP kinase protein, yang membawa kepada pemisahan mereka daripada subunit pemangkin dan pengaktifan yang terakhir, iaitu kepada fosforilasi beberapa substrat protein, yang mengubah aktiviti mereka dan dengan itu metabolisme seluruh sel. Kelenjar tiroid juga mengandungi fosfoprotein fosfatase yang memulihkan keadaan protein yang sepadan. Tindakan kronik TSH membawa kepada peningkatan dalam jumlah dan ketinggian epitelium tiroid; maka bilangan sel folikel juga meningkat, yang menyebabkan penonjolannya ke dalam ruang koloid. Dalam kultur thyrocytes, TSH menggalakkan pembentukan struktur mikrofolikular.

TSH pada mulanya mengurangkan kapasiti penumpuan iodida kelenjar tiroid, mungkin disebabkan oleh peningkatan kebolehtelapan membran yang dimediasi oleh cAMP yang mengiringi depolarisasi membran. Walau bagaimanapun, tindakan kronik TSH secara mendadak meningkatkan pengambilan iodida, yang nampaknya secara tidak langsung dipengaruhi oleh peningkatan sintesis molekul pembawa. Dos iodida yang besar bukan sahaja menghalang pengangkutan dan organisasi yang terakhir, tetapi juga mengurangkan tindak balas cAMP kepada TSH, walaupun ia tidak mengubah kesannya terhadap sintesis protein dalam kelenjar tiroid.

TSH secara langsung merangsang sintesis dan iodinasi tiroglobulin. Di bawah pengaruh TSH, penggunaan oksigen oleh kelenjar tiroid meningkat dengan cepat dan mendadak, yang mungkin dikaitkan tidak begitu banyak dengan peningkatan aktiviti enzim oksidatif, tetapi dengan peningkatan ketersediaan asid adenine diphosphoric - ADP. TSH meningkatkan jumlah tahap nukleotida piridin dalam tisu tiroid, mempercepatkan peredaran dan sintesis fosfolipid di dalamnya, meningkatkan aktiviti fosfolipase A1, yang mempengaruhi jumlah prekursor prostaglandin - asid arakidonik.

Katekolamin merangsang aktiviti siklase adenilat tiroid dan kinase protein, tetapi kesan khusus mereka (rangsangan pembentukan titisan koloid dan rembesan T4 _dan T3 ₎ jelas ditunjukkan hanya dengan latar belakang tahap TSH yang berkurangan. Sebagai tambahan kepada kesannya pada thyrocytes, katekolamin menjejaskan aliran darah dalam kelenjar tiroid dan mengubah metabolisme hormon tiroid di pinggir, yang seterusnya boleh menjejaskan fungsi rembesannya.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]