Kesatuan patofisiologi perkembangan osteoporosis dan arteriosklerosis saluran darah

Dalam struktur kematian di negara maju, peranan utama adalah kepunyaan penyakit sistem peredaran darah. Penyakit kardiovaskular (hipertensi arteri, penyakit jantung iskemia, infark miokard), berdasarkan aterosklerosis, betul disebut epidemik abad ke-21.

. Menurut WHO, jumlah kematian akan meningkat kepada 20 juta masa yang sama, salah satu punca utama kepada masalah berfungsi dan hilang upaya di kalangan orang dewasa adalah osteoporosis (OP) di dunia untuk tahun daripada penyakit kardiovaskular membunuh lebih daripada 17 juta orang dan pada tahun 2015 - yang paling dikenali dan sering berlaku dalam penyakit dunia sistem tulang dengan kelaziman yang berkaitan dengan usia. Osteoporosis adalah penyakit polygenic multifactorial kerangka, yang merupakan bentuk osteopati metabolik yang paling biasa. Penyakit ini dicirikan oleh kehilangan jisim tulang, yang melanggar microarchitectonics mereka (kemusnahan trabekular), kurang bertenaga dan risiko yang tinggi keretakan.

Ia patah, yang mana yang paling teruk - patah leher femoral dan jejari di tempat ketiga yang lebih rendah lengan, - menentukan kepentingan perubatan dan perubatan sosial penyakit ini, termasuk kematian meningkat dan kerugian ekonomi yang besar yang berkaitan. Keistimewaan osteoporosis terletak pada fakta bahawa penyakit ini menjejaskan kebanyakan orang tua dan orang tua. Peningkatan yang ketara dalam kejadian osteoporosis, diperhatikan sejak separuh kedua abad XX., Naturally mencerminkan perubahan demografi yang sedang berlaku dalam penduduk dan penuaan penduduk berlaku di semua negara-negara perindustrian. Banyak kajian epidemiologi, yang dijalankan baru-baru ini di dunia dan di Eropah, menunjukkan korelasi positif antara penyakit kardiovaskular dan patologi sistem tulang. Pada masa yang sama, ramai penulis mengaitkan osteoporosis dengan perkembangan aterosklerosis, termasuk pengkalsifikasi dinding kapal. Pada wanita dengan kadar pertumbuhan keretakan osteoporosis diperhatikan kalsifikasi daripada aorta dan arteri koronari, ungkapan yang ada hubung kait dengan penurunan kepadatan mineral tulang (BMD).

Kajian S. O. Song et al. Hubungan telah dijumpai di antara pengurangan BMD tulang belakang dan femur proksimal dan peningkatan kandungan kalsium dalam arteri koronari mengikut tomografi kalkulus elektron. M. Naves et al. Mereka mendapati bahawa dalam wanita yang putus haid osteoporosis penurunan BMD setiap sisihan piawai jisim tulang puncak dikaitkan dengan peningkatan risiko daripada jumlah kematian sebanyak 43% dan kematian awal akibat serangan jantung. Kajian-kajian lain juga mendapati bahawa pesakit dengan menurun BMD lebih kerap diperhatikan peningkatan dalam kepekatan lipid dalam darah membangunkan aterosklerosis koronari yang lebih teruk, risiko strok dan serangan jantung meningkat dengan ketara. Data-data ini menunjukkan bahawa peningkatan kekerapan osteoporosis, penyerapan ektopik dan aterosklerosis pada pesakit yang sama mempunyai asas patogenetik yang sama. Konsep bahawa penyakit kardiovaskular dan osteoporosis dikaitkan melalui penanda yang secara serentak menjejaskan sel vaskular dan tulang telah disahkan dalam kajian eksperimen yang luas.

Calon untuk peranan tanda itu ialah osteoprotegerin protein baru-baru ini dikenal pasti (OPG), yang dipunyai oleh keluarga tumor nekrosis faktor reseptor dan kepunyaan sistem RANKL-RANK-OPG-cytokine.

[1], [2]

Pembentukan semula tulang dan peranan sistem rankl-rank-opg

Osteoporosis - penyakit yang berasaskan proses gangguan tulang pembentukan semula dengan peningkatan penyerapan semula tulang dan penurunan gabungan tulang. Kedua-dua proses pembentukan tulang berkait rapat dan adalah hasil daripada interaksi sel osteoblas (OB) dan osteoclasts (OC) berasal daripada prekursor pelbagai bahagian sel osteoblas - sel mesenchymal stem, osteoclasts - dari sel-sel sum-sum tulang monosit-macrophage. Sel-sel mononuklear terlibat dalam pembentukan tulang dan mineral sel matriks tulang - osteoblas. Osteoblas memainkan peranan yang asas dalam modulasi pembentukan semula tulang dan pengawalseliaan aktiviti metabolik sel-sel tulang yang lain. Mereka mengeluarkan pelbagai bahan-bahan biologi aktif dengan cara yang menjejaskan proses kematangan sel - pendahulu osteoclasts, mengubahnya menjadi sel-sel multinucleated besar yang mampu terlibat dalam penyerapan semula tulang, iaitu penyerapan semula tulang, yang bertindak hanya pada tulang mineralized tanpa mengubah matriks sebenar tulang .. .

Kematangan dan pembezaan osteoblas dijalankan di bawah pengaruh pelbagai faktor-faktor tertentu yang mempengaruhi proses pro-transkripsi paling penting adalah Cbfal protein (teras mengikat minyak faktor; juga dikenali sebagai berkaitan runt faktor transkripsi 2; RUNX2). Tikus dengan Cbfal kegagalan / RUNX2 terdapat kelembapan ketara dalam proses pembentukan tulang, tidak dapat dikesan kematangan ON sel-sel. Sebaliknya, pentadbiran haiwan rekombinan Cbfal menyebabkan ekspresi gen dalam sel-sel neosteogennyh osteoblas yang wujud. Peranan penting dilakukan Cbfal / RUNX2 dalam pembezaan dan kematangan osteoblas juga terbukti dalam keupayaan protein untuk mengawal fungsi banyak gen yang terlibat dalam sintesis protein tulang: kolagen jenis 1, osteopontin (OPN), osteocalcin dan sialoprotein. Pertumbuhan dan keupayaan fungsi ABOUT pengaruh sebagai paracrine dan / atau faktor autocrine mengawal selia aktiviti proses transkripsi intranuclear, sintesis OPN dan osteocalcin. Ini termasuk beberapa faktor pertumbuhan sel, modular cytokines, sebatian aktif hormon. Andaian bahawa pengaktifan dan peraturan pembentukan semula tulang adalah akibat daripada interaksi osteoblas dan osteoclasts, telah disahkan dalam banyak kertas penyelidikan. Kemajuan yang ketara dalam memahami proses pembentukan semula tulang telah dicapai dengan pembukaan RANKL-RANK-OPG-sistem cytokine, yang memainkan peranan penting dalam pembentukan, pembezaan dan aktiviti osteoclasts. Pembukaan sistem ini telah menjadi asas untuk memahami patogenesis osteoporosis, mengawal osteoclastogenesis dan penyerapan semula tulang, serta proses lain yang terlibat dalam pembentukan semula tulang tempatan. Peraturan osteoclastogenesis dilakukan terutamanya oleh dua cytokines: reseptor ligan - pengaktif faktor-kappa nuklear B (RANKL), dan OPG pada faktor merangsang latar belakang permisif tindakan macrophage tanah jajahan (M-CSF).

RANKL - Glikoprotein yang dihasilkan oleh sel-sel siri osteoblastic, diaktifkan T-limfosit, yang untuk ligan superfamily faktor nekrosis tumor (TNF) adalah utama rangsangan osteoclast kematangan. Asas molekul interaksi intercellular melibatkan RANKL-RANK-OPG-sistem boleh diwakili seperti berikut: RANKL, dinyatakan pada permukaan osteoblas, ia dikaitkan dengan RANK-reseptor di membran sel - prekursor OK, dan mendorong proses pengkamiran-tsirovki dan pengaktifan osteoclasts. Pada masa yang sama, sel stem sumsum tulang dan OB melepaskan M-CSF. Faktor pertumbuhan polipeptida berinteraksi dengan reseptor transmembran pertalian yang tinggi (c-FMS), mengaktifkan intrasel tyrosine kinase dengan merangsang proliferasi dan pembezaan sel-sel - pelopor osteoclast yang. Aktiviti proliferatif M-CSF ketara meningkatkan apabila terdedah kepada ON hormon paratiroid, vitamin D3, interleukin 1 (IL-1), TNF dan sebaliknya, berkurangan di bawah pengaruh estrogen dan OPG. Estrogen berinteraksi dengan reseptor intrasel ON, meningkatkan percambahan dan aktiviti fungsi sel, pada masa yang sama menurunkan fungsi osteoclasts, merangsang pengeluaran osteoblast OPG. OPG - reseptor larut untuk RANKL, dihasilkan dan dibebaskan oleh sel-sel osteoblastic dan sel-sel stromal, sel-sel endothelial vaskular dan B-limfosit. OPG bertindak sebagai dalaman reseptor-perangkap untuk RANKL, menyekat interaksi dengan reseptor sendiri (RANK), dan dengan itu menghalang pembentukan sel-sel osteoclast multinucleated matang, mengganggu proses osteoclastogenesis dan mengurangkan aktiviti penyerapan semula tulang. RANKL disintesis dan dikeluarkan oleh sel-sel OB adalah faktor khusus yang diperlukan untuk pembangunan dan fungsi OK. RANKL berinteraksi dengan tropika dengannya Rank reseptor pada membran sel - pendahulu OK (pelopor biasa bagi osteoclasts dan monosit / makrofaj), mengakibatkan lata intrasel genomik trans-formasi. Perbuatan RANK kepada faktor nuklear kappa B (NF-kB) dengan TRAF6 ditambah protein reseptor yang mengaktifkan dan translokiruet NF-kB dari sitoplasma dengan nukleus.

Pengumpulan NF-kB diaktifkan meningkatkan ungkapan protein NFATcl, yang merupakan pencetus spesifik yang mencetuskan transkripsi gen intrasel yang membentuk proses osteoklastogenesis. Osteoclast berbeza mengambil kedudukan tertentu di permukaan tulang dan membangunkan Sitoskeleton khusus, yang membolehkan beliau untuk mewujudkan persekitaran mikro rongga resorption terpencil antara osteoclasts dan tulang. Membran OK, yang bertukar menjadi rongga yang dibentuk oleh sel, membentuk lipatan lipatan, memperoleh penampilan beralun, yang meningkatkan permukaan yang menyeramkan. Lingkungan mikro dari rongga yang dicipta resorpsi di asid oleh pemompaan elektrogenik proton ke dalamnya. PH intraselular OK dikekalkan dengan penyertaan anhidrase karbonat II dengan pertukaran HCO3 / Cl ion melalui membran antiresorptive sel. Saluran chloro terion daripada anionik membran resorptive beralun menembusi resorption microcavity, menyebabkan pH dalam rongga mencapai nilai 4,2-4,5. Persekitaran berasid menyediakan keadaan untuk menggerakkan fasa mineral tulang, dan menjana keadaan yang optimum untuk degradasi matriks organik tulang dengan cathepsin K enzim dihasilkan dan dibebaskan ke dalam penyerapan lisan "vesikel berasid" OK. Meningkatkan ekspresi RANKL secara langsung membawa kepada pengaktifan penyerapan tulang dan penurunan dalam BMD rangka. Pengenalan D-kombinantnogo RANKL pada akhir hari pertama membawa kepada pembangunan hypercalcemia, dan pada akhir tahun ketiga - kerugian besar jisim tulang dan mengurangkan BMD. Keseimbangan antara RANKL dan OPG sebenarnya menentukan jumlah tulang yang ditangkap dan tahap perubahan dalam BMD. Dalam haiwan eksperimen mendedahkan bahawa overexpression daripada OPG pada tikus membawa kepada peningkatan dalam jisim tulang, dan osteopetrosis dicirikan dengan mengurangkan jumlah dan aktiviti osteoclasts. Sebaliknya, apabila anda mematikan gen OPG yang diperhatikan BMD penurunan, peningkatan yang ketara dalam bilangan matang, osteoclasts Multinukleur, kehilangan tulang dan berlakunya keretakan vertebra spontan.

Pentadbiran subkutan terhadap tikus OPG rekombinan pada dos 4 mg / kg / hari selama seminggu memulihkan MIC. Dalam model arthritis yg membantu dalam tikus mentadbir OPG (2,5 dan 10 mg / kg / hari) selama 9 hari di peringkat awal fungsi proses RANKL patologi disekat dan menghalang kehilangan jisim tulang dan tulang rawan. Eksperimen yang dijalankan menunjukkan bahawa fungsi OPG pada dasarnya terdiri daripada mengurangkan atau "mematikan" secara signifikan kesan yang disebabkan oleh RANKL. Kini telah menjadi jelas bahawa mengekalkan hubungan antara RANKL dan OPG adalah syarat penting untuk mengekalkan keseimbangan antara pembentukan resorpsi dan tulang. Konspirasi kedua-dua proses ini, kepekatan relatif RANKL dan OPG dalam tisu tulang menentukan penentu utama jisim tulang dan kekuatan. Sejak pembukaan sistem RANKL-RAMK-OPG sebagai cara utama pembentukan dan pembezaan osteoclasts oleh ramai penyelidik mengesahkan peranan utama mekanisme selular dan molekul patogenesis osteoporosis.

Peranan sistem rankl-rank-opg-sitokin dalam proses vasodilation kapal

Andaian bahawa sejumlah osteoporosis dan aterosklerosis, asas pathogenetic, persamaan tertentu antara mekanisme osteoporosis dan kalsifikasi vaskular disahkan oleh banyak pemerhatian eksperimen dan klinikal. Ia telah menunjukkan bahawa tisu tulang dan vaskular mempunyai banyak sifat yang sama di kedua-dua tahap selular dan molekul. Tulang dan sumsum tulang mengandungi sel-sel endothelial dan preosteoblasts osteoclasts - monosit diperolehi, semua yang boleh juga komponen populasi sel normal dinding vaskular. Sebagai tisu tulang dan arteri vaskular dinding dalam keadaan proses atherosclerotic terdiri OPN, osteocalcin, morphogenetic tulang protein, matriks GLA-protein, kolagen jenis I, serta vesikel matriks. Dalam patogenesis aterosklerosis dan OP yang terlibat dalam pembezaan monosit untuk makrofaj dengan sitoplasma berbuih dalam dinding kapal dan ke dalam osteoclasts dalam tulang. Di dalam dinding vaskular terdapat unsur-unsur sel yang membezakan ke osteoblas sesuai dengan tahap pembentukan tulang OM, menghasilkan komponen mineral tulang.

Asas penting adalah hakikat bahawa sistem RANKL-RANK-OPG-cytokine, memulakan osteoclastogenesis dan tulang osteoblasto-, termasuk mendorong pembezaan osteoblas dan OK, dan proses pemineralan dinding kapal. Antara komponen sistem ini, secara langsung menunjuk ke kewujudan hubungan antara osteoporosis dan aterosklerosis, daripada OPG telah menarik perhatian sebahagian besar penyelidik. Adalah diketahui bahawa OPG dinyatakan bukan sahaja sel-sel tisu tulang, tetapi sel-sel sistem kardiovaskular: myocardiocytes, sel-sel otot licin arteri dan vena, sel-sel endothelial vaskular. OPG adalah modulator daripada kaltsfikatsii vaskular yang telah disahkan dalam kerja-kerja eksperimen Mogopu S. Et al., Dilakukan ke atas tikus utuh dan haiwan dengan terjejas / ketiadaan gen menyediakan OPG. Didapati bahawa pada tikus dengan keupayaan terjejas untuk mensintesis OPG (OPG - / -), berbeza dengan kumpulan kawalan haiwan diperhatikan proses pengaktifan arteri kalsifikasi sempena pembangunan osteoporosis dan pelbagai keretakan. Sebaliknya, pengenalan haiwan dengan under-ungkapan sintesis OPG gen ia menyumbang kepada penindasan kedua-dua penyerapan semula tulang dan kalsifikasi saluran darah.

Keradangan memainkan peranan penting dalam semua peringkat aterosklerosis, diiringi oleh peningkatan ketara dalam kepekatan plasma penanda keradangan - cytokines (interleukin-1, a-TNF), yang, seterusnya, mendorong penyerapan semula tulang. Mengikut sifat keradangan bersuara aterosklerosis dan melepaskan ke dalam aliran darah dan tisu di sekitarnya OPG sel-sel endothelial dan sel-sel otot licin dinding kapal dijalankan di bawah pengaruh faktor-faktor pro-radang. Sebaliknya, sel-sel stromal, sel-sel endothelial dan tisu otot licin vaskular tidak bertindak balas sintesis meningkat dan pembebasan OPG untuk menukar kandungan vitamin D3 atau hormon paratiroid (PTH) dalam plasma darah. OPG menghalang vitamin D3 kerana kalsifikasi ektopik dalam saluran darah, di samping meningkatkan OPN kandungan asas protein bukan collagenous tulang matriks yang bertindak sebagai perencat mineral vaskular, dan sebagai pencetus sintesis dan melepaskan endothelial dan sel-sel otot licin OPG. OPN, menghalang pembentukan matriks hydroxyapatite (in vitro) dan kalsifikasi vaskular (in vivo), dalam kepekatan yang cukup tinggi yang dihasilkan dan dibebaskan oleh sel-sel otot licin, dinding vaskular dan makrofaj media intimal. Sintesis OPN adalah dalam bidang itu dengan mineral vaskular dinding pilihan dan dikawal selia oleh proinflammatory bt dan faktor osteogenic. Bersama-sama dengan auZ integrin disintesis oleh sel-sel endothelial dalam bidang atherogenesis, OPN menentukan kesan NF-kB yang bergantung kepada OPG untuk memelihara integriti sel-sel endothelial. Oleh itu, meningkatkan kepekatan dalam plasma darah dan tisu vaskular OPG, diperhatikan dalam penyakit kardiovaskular boleh menjadi hasil daripada aktiviti sel-sel endothelial di bawah pengaruh penanda radang, dan oleh kesan mekanisme OPN / avb3-HHTerpnHOBoro.

Pengaktifan NF-kB dalam makrofaj dinding arteri dan OC yang juga merupakan salah satu mekanisme penting yang menghubungkan osteoporosis dan aterosklerosis. Peningkatan aktiviti NF-kB adalah hasil daripada pendedahan kepada cytokine yang dikeluarkan oleh sel-sel T diaktifkan dalam intima kapal, dan dengan itu meningkatkan aktiviti kinase daripada serine / threonine (Akt, protein kinase B), faktor penting untuk fungsi, terutamanya sel-sel endothelial vaskular.

Telah ditetapkan bahawa disebabkan peningkatan dalam aktiviti kinase protein diperhatikan rangsangan Enos dan meningkatkan nitrik oksida (NO), mekanisme yang terlibat dalam mengekalkan integriti sel-sel endothelial. Seperti OPG, sintesis RANKL dan pembebasan sel-sel endothelial dilakukan di bawah pengaruh cytokines radang tetapi tidak oleh kesan vitamin D3 atau PTH mampu meningkatkan kepekatan RANKL dalam sel-sel stromal atau ON.

Meningkatkan kepekatan RANKL dalam arteri dan vena kapal dilakukan akibat kesan yg melarang daripada mengubah faktor pertumbuhan (TGF-Pj) dalam proses ungkapan OPG, kandungan yang dikurangkan di bawah pengaruh faktor ini mempunyai kesan pelbagai arah kepada kandungan RANKL dalam tulang dan saluran darah: TGF tulang -Pj menggalakkan ungkapan OPG ON dan hasilnya, OPG, mengikat RANKL, mengurangkan kepekatan dan aktiviti osteoclastogenesis. Dinding saluran TGF-Pj meningkatkan nisbah RANKL / OPG, dan akibatnya, kandungan RANKL dengan berinteraksi dengan RANK reseptor pada permukaan membran sel-sel endothelial oleh sistem isyarat intrasel, merangsang sel-sel vaskular osteogenesis mengaktifkan proses kalsifikasi, percambahan dan penghijrahan sel, pembentukan semula matriks. Hasil daripada konsep baru berdasarkan idea moden mekanisme selular dan molekul pembentukan semula tulang osteoporosis-tion dan proses aterosklerozirovaniya, menjelaskan peranan utama daripada RANKL-RANK-OPG-sistem cytokine dalam pelaksanaan penyakit-penyakit ini, ia adalah sintesis generasi baru ubat - Denosumab. Denosumab (Prolia; Amgen Perbadanan) - manusia tertentu antibodi monoklonal dengan afiniti tinggi untuk RANKL, menyekat fungsi protein ini. Banyak makmal dan kajian klinikal telah menunjukkan Denosumab itu, mempamerkan keupayaan yang tinggi untuk mengurangkan aktiviti RANKL, ketara melambatkan dan melemahkan tahap penyerapan semula tulang. Pada masa ini, Denosumab digunakan sebagai barisan pertama, bersama-sama dengan bisphosphonates pada pesakit dengan osteoporosis sistemik untuk mengelakkan keretakan tulang. Pada masa yang sama S. Helas et al. Denosumab menetapkan kesan yg melarang kepada keupayaan RANKL untuk melaksanakan proses kalsifikasi vaskular. Oleh itu, penemuan membuka peluang-peluang baru untuk melambatkan perkembangan osteoporosis dan aterosklerosis vaskular, pencegahan komplikasi kardiovaskular dalam osteoporosis, kesihatan dan nyawa pesakit.

S. Sagalovsky, Richter. Kesatuan patofisiologi perkembangan osteoporosis dan arteriosklerosis kapal // Jurnal Perubatan Antarabangsa - №4 - 2012