Klasifikasi penyakit mitokondria

Tiada klasifikasi bersatu penyakit mitokondria kerana ketidakpastian sumbangan mutasi genom nuklear kepada etiologi dan patogenesisnya. Klasifikasi sedia ada adalah berdasarkan dua prinsip: penyertaan protein mutan dalam tindak balas fosforilasi oksidatif dan sama ada protein mutan dikodkan oleh mitokondria atau DNA nuklear.

Berdasarkan dualiti pengekodan protein mitokondria proses pernafasan tisu dan fosforilasi oksidatif (nuklear dan mitokondria semata-mata), 3 kumpulan penyakit keturunan dibezakan mengikut prinsip etiologi.

• Penyakit mitokondria yang disebabkan oleh mutasi gen DNA nuklear:
  • kecacatan substrat pengangkutan;
  • kecacatan substrat penggunaan;
  • kecacatan enzim kitaran Krebs;
  • gangguan fosforilasi oksidatif;
  • gangguan dalam rantai pernafasan; o kecacatan dalam import protein.
• Penyakit mitokondria yang berdasarkan mutasi dalam DNA mitokondria:
  • mutasi sporadis;
  • mutasi titik gen struktur;
  • mutasi titik gen sintetik.
• Penyakit mitokondria yang berkaitan dengan gangguan kesan isyarat intergenomik:
  • beberapa pemadaman DNA mitokondria, tetapi diwarisi secara dominan autosomal;
  • penghapusan (pengurangan dalam kuantiti) DNA mitokondria, diwarisi secara autosomal resesif.

Terdapat juga penyakit mitokondria yang diperoleh berkaitan dengan pendedahan kepada toksin, ubat-ubatan, dan penuaan.

Pada masa ini, patogenesis penyakit mitokondria telah dikaji dengan baik. Dalam bentuk rajah, ia boleh dibentangkan langkah demi langkah seperti berikut: pengangkutan substrat, pengoksidaan mereka, kitaran Krebs, fungsi rantai pernafasan, gandingan pernafasan tisu dan fosforilasi oksidatif. Pengangkutan substrat dijalankan dengan bantuan protein pengangkutan khas - translocases, yang memindahkan asid dikarboksilik, ATP, ADP, ion kalsium, glutamat, dll. Substrat utama mitokondria adalah piruvat dan asid lemak, pengangkutan yang disediakan oleh carnitine palmitoyl transferase dan karnitin.

Pengoksidaan substrat berlaku dengan penyertaan enzim kompleks piruvat dehidrogenase, yang terdiri daripada 3 enzim: piruvat dehidrogenase, lipoate acetyltransferase dan lipoamide dehydrogenase dengan pembentukan asetil-CoA, yang termasuk dalam kitaran Krebs. Penggunaan asid lemak berlaku secara berperingkat dalam proses pengoksidaan beta. Semasa tindak balas ini, elektron yang terbentuk dipindahkan ke rantai pernafasan mitokondria. Penguraian lengkap piruvat berlaku dalam kitaran Krebs, mengakibatkan pembentukan molekul NAD dan FAD yang memindahkan elektronnya ke rantai pernafasan. Yang terakhir ini dibentuk oleh 5 kompleks multienzim, 4 daripadanya mengangkut elektron, dan yang kelima memangkinkan sintesis ATP. Kompleks rantai pernafasan berada di bawah kawalan dwi genom nuklear dan mitokondria.

Dari sudut pandangan patogenesis, 3 kumpulan utama penyakit mitokondria boleh dibezakan.

• Penyakit proses fosforilasi oksidatif.
• Penyakit asid lemak beta-pengoksidaan.
• Kecacatan metabolisme piruvat dan kitaran Krebs.

Dari sudut pandangan kecacatan biokimia terkemuka, penyakit mitokondria dibahagikan kepada kumpulan berikut.

• Kecacatan dalam pengangkutan substrat.
  • Kekurangan monocarboxytranslocase.
  • Gangguan pengangkutan carnitine-acylcarnitine (kekurangan karnitin otot utama, kekurangan karnitin sistemik, bentuk campuran kekurangan karnitin, kekurangan karnitin sekunder, kekurangan karnitin palmitoyltransferase 1 dan 2, kekurangan karnitin gabungan dan karnitin palmitoyltransferase).
• Kecacatan dalam penggunaan substrat.
  • Kecacatan pengoksidaan piruvat:
    • kekurangan dekarboksilase piruvat;
    • kekurangan dihydrolipoyltransacetylase;
    • kekurangan dihydrolipoyl dehydrogenase;
    • kekurangan piruvat dehidrogenase;
    • kekurangan piruvat karboksilase;
    • kekurangan carnitine acetyltransferase.
• Kecacatan dalam metabolisme asid lemak bebas: kecacatan dalam asid lemak beta-pengoksidaan.
• Kecacatan rantai pernafasan.
  • Kecacatan NADH:KoQ reduktase kompleks (dengan paras karnitin normal dan dengan kekurangan karnitin).
  • Kecacatan KoQ cytochrome b, kompleks cl-reductase (kekurangan KoQ-10, kekurangan protein Fe-S, kekurangan cytochrome b, kekurangan gabungan cytochrome b dan cl).
  • Kekurangan sitokrom A, A3.
  • Kekurangan sitokrom a, a3 dan b.
• Kecacatan dalam penyimpanan dan penghantaran tenaga.
  • Gangguan fosforilasi oksidatif dengan hipermetabolisme (penyakit Luft).
  • Gangguan fosforilasi oksidatif tanpa hipermetabolisme.
  • Kekurangan ATPase mitokondria.
  • Kekurangan translocase nukleotida adenine.

Pada masa ini, klasifikasi yang diterima pakai adalah berdasarkan prinsip etiologi, dengan beberapa subkumpulan penyakit dikenal pasti dalam setiap kumpulan. Ia adalah yang paling wajar.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]