Penyakit mitokondria

Penyakit mitokondria adalah kumpulan besar heterogen penyakit keturunan dan keadaan patologi yang disebabkan oleh gangguan dalam struktur, fungsi mitokondria dan pernafasan tisu. Menurut penyelidik asing, kekerapan penyakit ini pada bayi baru lahir adalah 1:5000.

Kod ICD-10

Gangguan metabolik, kelas IV, E70-E90.

Kajian tentang sifat keadaan patologi ini bermula pada tahun 1962, apabila sekumpulan penyelidik menggambarkan pesakit berusia 30 tahun dengan hipermetabolisme bukan tiroid, kelemahan otot dan kadar metabolik basal yang tinggi. Adalah dicadangkan bahawa perubahan ini dikaitkan dengan proses fosforilasi oksidatif terjejas dalam mitokondria tisu otot. Pada tahun 1988, saintis lain mula-mula melaporkan penemuan mutasi dalam DNA mitokondria (mtDNA) pada pesakit dengan myopathy dan neuropati optik. Sepuluh tahun kemudian, mutasi dalam gen nuklear yang mengekod kompleks rantai pernafasan ditemui pada kanak-kanak kecil. Oleh itu, arah baru dalam struktur penyakit kanak-kanak terbentuk - patologi mitokondria, miopati mitokondria, encephalomyopathies mitokondria.

Mitokondria ialah organel intrasel yang terdapat dalam bentuk beberapa ratus salinan dalam semua sel (kecuali eritrosit) dan menghasilkan ATP. Panjang mitokondria ialah 1.5 μm, lebarnya ialah 0.5 μm. Mereka diperbaharui secara berterusan sepanjang kitaran sel. Organel mempunyai 2 membran - luaran dan dalaman. Dari membran dalaman, lipatan yang dipanggil cristae memanjang ke dalam. Ruang dalaman dipenuhi dengan matriks - bahan homogen atau halus utama sel. Ia mengandungi molekul cincin DNA, RNA khusus, butiran kalsium dan garam magnesium. Enzim yang terlibat dalam fosforilasi oksidatif (kompleks sitokrom b, c, a dan a3) dan pemindahan elektron ditetapkan pada membran dalaman. Ini adalah membran penukar tenaga yang menukarkan tenaga kimia pengoksidaan substrat kepada tenaga yang terkumpul dalam bentuk ATP, kreatin fosfat, dll. Membran luar mengandungi enzim yang terlibat dalam pengangkutan dan pengoksidaan asid lemak. Mitokondria mampu membiak sendiri.

Fungsi utama mitokondria ialah pengoksidaan biologi aerobik (pernafasan tisu dengan penggunaan oksigen oleh sel) - sistem untuk menggunakan tenaga bahan organik dengan pelepasan beransur-ansur dalam sel. Dalam proses respirasi tisu, terdapat pemindahan ion hidrogen (proton) dan elektron secara berurutan melalui pelbagai sebatian (penerima dan penderma) kepada oksigen.

Dalam proses katabolisme asid amino, karbohidrat, lemak, gliserol, karbon dioksida, air, asetil koenzim A, piruvat, oksaloasetat, ketoglutarat terbentuk, yang kemudiannya memasuki kitaran Krebs. Ion hidrogen yang terhasil diterima oleh nukleotida adenin - adenine (NAD ⁺ ) dan flavin (FAD ⁺ ) nukleotida. Koenzim terkurang NADH dan FADH teroksida dalam rantai pernafasan, yang diwakili oleh 5 kompleks pernafasan.

Semasa proses pemindahan elektron, tenaga terkumpul dalam bentuk ATP, kreatin fosfat dan sebatian makroergik lain.

Rantaian pernafasan diwakili oleh 5 kompleks protein yang menjalankan keseluruhan proses kompleks pengoksidaan biologi (Jadual 10-1):

• Kompleks pertama - NADH-ubiquinone reductase (kompleks ini terdiri daripada 25 polipeptida, sintesis 6 daripadanya dikodkan oleh mtDNA);
• Kompleks ke-2 - succinate-ubiquinone oxidoreductase (terdiri daripada 5-6 polipeptida, termasuk succinate dehydrogenase, dikodkan hanya oleh mtDNA);
• Kompleks ke-3 - cytochrome C oxidoreductase (memindahkan elektron dari koenzim Q ke kompleks 4, terdiri daripada 9-10 protein, sintesis salah satu daripadanya dikodkan oleh mtDNA);
• Kompleks ke-4 - cytochrome oxidase [terdiri daripada 2 sitokrom (a dan a3), dikodkan oleh mtDNA];
• Kompleks ke-5 - mitokondria H ⁺ -ATPase (terdiri daripada 12-14 subunit, menjalankan sintesis ATP).

Selain itu, elektron daripada 4 asid lemak yang mengalami pengoksidaan beta dipindahkan oleh protein pengangkutan elektron.

Satu lagi proses penting berlaku dalam mitokondria - beta-pengoksidaan asid lemak, yang mengakibatkan pembentukan asetil-KoA dan ester karnitin. Dalam setiap kitaran pengoksidaan asid lemak, 4 tindak balas enzim berlaku.

Peringkat pertama disediakan oleh asil-CoA dehidrogenases (rantai pendek, sederhana dan panjang) dan 2 pembawa elektron.

Pada tahun 1963, telah ditubuhkan bahawa mitokondria mempunyai genom unik mereka sendiri, diwarisi melalui garis ibu. Ia diwakili oleh kromosom cincin kecil tunggal 16,569 bp panjang, pengekodan 2 RNA ribosom, 22 pemindahan RNA dan 13 subunit kompleks enzimatik rantai pengangkutan elektron (tujuh daripadanya tergolong dalam kompleks 1, satu kepada kompleks 3, tiga kepada kompleks 4, dua kepada kompleks 5). Kebanyakan protein mitokondria yang terlibat dalam proses fosforilasi oksidatif (kira-kira 70) dikodkan oleh DNA nuklear dan hanya 2% (13 polipeptida) disintesis dalam matriks mitokondria di bawah kawalan gen struktur.

Struktur dan fungsi mtDNA berbeza daripada genom nuklear. Pertama, ia tidak mengandungi intron, yang memberikan ketumpatan gen yang tinggi berbanding DNA nuklear. Kedua, kebanyakan mRNA tidak mengandungi urutan 5'-3' yang tidak diterjemahkan. Ketiga, mtDNA mempunyai gelung D, yang merupakan kawasan kawal selianya. Replikasi adalah proses dua langkah. Perbezaan dalam kod genetik mtDNA daripada DNA nuklear juga telah dikenalpasti. Perlu diingatkan terutamanya bahawa terdapat sejumlah besar salinan bekas. Setiap mitokondria mengandungi 2 hingga 10 salinan atau lebih. Memandangkan fakta bahawa sel boleh mengandungi ratusan dan ribuan mitokondria, kewujudan sehingga 10 ribu salinan mtDNA adalah mungkin. Ia sangat sensitif kepada mutasi dan pada masa ini 3 jenis perubahan tersebut telah dikenal pasti: mutasi titik protein mengekod gen mtDNA (mutasi mit), mutasi titik gen mtDNA-tRNA (mutasi sy/7) dan penyusunan semula besar mtDNA (mutasi p).

Biasanya, keseluruhan genotip selular genom mitokondria adalah sama (homoplasmy), tetapi apabila mutasi berlaku, sebahagian daripada genom kekal sama, manakala bahagian lain diubah. Fenomena ini dipanggil heteroplasma. Manifestasi gen mutan berlaku apabila bilangan mutasi mencapai tahap kritikal tertentu (ambang), selepas itu pelanggaran proses bioenergetik selular berlaku. Ini menjelaskan bahawa dengan pelanggaran yang minimum, organ dan tisu yang paling bergantung kepada tenaga (sistem saraf, otak, mata, otot) akan menderita terlebih dahulu.

Gejala penyakit mitokondria

Penyakit mitokondria dicirikan oleh kepelbagaian manifestasi klinikal yang ketara. Oleh kerana sistem yang paling bergantung kepada tenaga adalah sistem otot dan saraf, mereka terjejas terlebih dahulu, oleh itu tanda-tanda yang paling ciri berkembang.

Gejala penyakit mitokondria

Pengelasan

Tiada klasifikasi bersatu penyakit mitokondria kerana ketidakpastian sumbangan mutasi genom nuklear kepada etiologi dan patogenesisnya. Klasifikasi sedia ada adalah berdasarkan dua prinsip: penyertaan protein mutan dalam tindak balas fosforilasi oksidatif dan sama ada protein mutan dikodkan oleh mitokondria atau DNA nuklear.

Klasifikasi penyakit mitokondria

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Diagnosis penyakit mitokondria

Kajian morfologi amat penting dalam diagnosis patologi mitokondria. Oleh kerana nilai maklumatnya yang hebat, biopsi tisu otot dan pemeriksaan histokimia bagi biopsi yang diperolehi sering diperlukan. Maklumat penting boleh diperolehi dengan memeriksa bahan secara serentak menggunakan mikroskop cahaya dan elektron.

Diagnosis penyakit mitokondria

[ 9 ], [ 10 ]

Rawatan penyakit mitokondria

Sehingga kini, rawatan berkesan penyakit mitokondria masih menjadi masalah yang tidak dapat diselesaikan. Ini disebabkan oleh beberapa faktor: kesukaran dalam diagnosis awal, kajian yang lemah terhadap pautan individu dalam patogenesis penyakit, jarangnya beberapa bentuk patologi, keterukan keadaan pesakit akibat sifat lesi multisistemik, yang merumitkan penilaian rawatan, dan kekurangan pandangan bersatu mengenai kriteria keberkesanan terapi. Kaedah pembetulan ubat adalah berdasarkan pengetahuan yang dicapai tentang patogenesis bentuk individu penyakit mitokondria.

Rawatan penyakit mitokondria