Penyakit mitokondria

Penyakit mitokondria adalah kumpulan heterogen besar penyakit keturunan dan keadaan patologi yang disebabkan oleh gangguan struktur, fungsi mitokondria dan pernafasan tisu. Menurut para penyelidik asing, kejadian penyakit ini pada bayi baru lahir adalah 1: 5000.

Kod ICD-10

Gangguan metabolik, kelas IV, E70-E90.

Satu kajian tentang sifat keadaan patologi ini dimulakan pada tahun 1962, apabila sekumpulan penyelidik menyifatkan pesakit selama 30 tahun dengan hipermetabolisme bukan tiroid, kelemahan otot dan tahap metabolisme basal yang tinggi. Adalah dicadangkan bahawa perubahan ini berkaitan dengan gangguan dalam proses fosforilasi oksidatif dalam mitokondria tisu otot. Pada tahun 1988, saintis lain melaporkan buat kali pertama pengesanan mutasi DNA mitokondria (mtDNA) pada pesakit dengan neuropati myopathy dan optik. Selepas 10 tahun, mutasi gen nuklear yang menodai kompleks rantaian pernafasan pada kanak-kanak kecil dijumpai. Oleh itu, arah baru telah terbentuk dalam struktur penyakit masa kanak-kanak: patologi mitokondria, myopathies mitokondria, encephalomyopathies mitokondria.

Mitokondria adalah organel intraselular yang hadir dalam bentuk beberapa ratus salinan dalam semua sel (kecuali eritrosit) dan menghasilkan ATP. Panjang mitokondria ialah 1.5 μm, lebar ialah 0.5 μm. Pembaharuan mereka berlaku secara berterusan sepanjang kitaran sel. Organellum mempunyai 2 membran - luaran dan dalaman. Dari lapisan lip membran dalaman, dipanggil cristae. Ruang dalaman mengisi matriks - zarah homogen atau halus utama sel. Ia mengandungi molekul DNA pekeliling, RNA khusus, granul garam kalsium dan magnesium. Pada membran dalaman, enzim yang terlibat dalam fosforilasi oksidatif (kompleks sitokrom b, c, a dan a3) dan pindahan elektron adalah tetap. Ini membran tenaga penukaran yang menukarkan tenaga kimia substrat pengoksidaan dalam tenaga, yang terkumpul dalam bentuk ATP, phosphocreatine, dan lain-lain. The pekat enzim membran luar yang terlibat dalam pengangkutan dan lemak asid pengoksidaan. Mitokondria mampu membiak sendiri.

Fungsi utama mitokondria adalah pengoksidaan biologi aerobik (pernafasan tisu menggunakan sel oksigen) - suatu sistem untuk menggunakan tenaga bahan organik dengan pelepasan berperingkat dalam sel. Dalam proses pernafasan tisu, ion hidrogen (proton) dan elektron secara berurutan dipindahkan melalui pelbagai sebatian (penerima dan penderma) kepada oksigen.

Dalam proses katabolisme asid amino, karbohidrat, lemak, bentuk gliserol karbon dioksida, air, acetyl-CoA, pyruvate, oxaloacetate, ketoglutarate, yang kemudiannya memasuki kitaran Krebs. Ion hidrogen yang terbentuk diterima adenina - adenina (NAD ⁺ ) dan cat kuning (FAD ⁺ ) nukleotida. Coenzymes yang dipulihkan NADH dan FADH dioksidakan dalam rantaian pernafasan, yang diwakili oleh 5 kompleks pernafasan.

Semasa pemindahan elektron, tenaga disimpan dalam bentuk ATP, creatine-fosfat dan sebatian makroergik lain.

Rantai pernafasan diwakili oleh 5 kompleks protein, yang menjalankan proses kompleks pengoksidaan biologi (Jadual 10-1):

• Kompleks pertama adalah NADH-ubiquinone reductase (kompleks ini terdiri daripada 25 polipeptida, sintesis 6 yang dienkode oleh mtDNA);
• Kompleks 2 - succinate-ubiquinone-oxidoreductase (terdiri daripada 5-6 polipeptida, termasuk dehydrogenase succinate, hanya dikodkan oleh mtDNA);
• Kompleks 3 - cytochrome C-oksidoreductase (pemindahan elektron dari koenzim Q ke kompleks 4, terdiri daripada 9-10 protein, sintesis salah satunya disandikan oleh mtDNA);
• Kompleks ke-4 - cytochrome oxidase [terdiri daripada 2 cytochromes (a dan a3), dikodkan oleh mtDNA];
• Kompleks ke-5 adalah mitokondria H ⁺ -ATPase (terdiri daripada 12-14 subunit, menjalankan sintesis ATP).

Di samping itu, elektron 4 asid lemak menjalani pemindahan beta-oksidasi protein yang membawa elektron.

Satu lagi proses penting dalam mitokondria adalah beta-oksidasi asid lemak, yang mengakibatkan pembentukan asetil-CoA dan ester karnitin. Dalam setiap kitaran pengoksidaan asid lemak, 4 tindak balas enzimatik berlaku.

Peringkat pertama disediakan oleh dehidrogenase acyl-CoA (rantaian pendek, sederhana dan lama) dan 2 pembawa elektron.

Pada tahun 1963, telah ditubuhkan bahawa mitokondria mempunyai genom unik mereka, yang diwarisi dari garis maternal. Ia diwakili oleh hanya anulus kecil panjang kromosom 16.569 bp, pengekodan 2 ribosom RNA, memindahkan RNA 22 dan 13 subunit enzim kompleks rantaian elektron-transport (tujuh daripada mereka merujuk kepada kompleks 1, satu - untuk kompleks 3, tiga - untuk kompleks 4, dua - ke kompleks 5). Kebanyakan protein mitokondria terlibat dalam proses oksidatif pemfosforilan (70), dikodkan oleh DNA nuklear, dan hanya 2% (13 polypeptides) disintesis dalam matriks mitokondria di bawah kawalan gen struktur.

Struktur dan fungsi mtDNA adalah berbeza daripada genom nuklear. Pertama, ia tidak mengandungi intron, yang memberikan ketumpatan tinggi gen berbanding DNA nuklear. Kedua, kebanyakan mRNA tidak mengandungi urutan 5'-3'-tidak diterjemahkan. Ketiga, mtDNA mempunyai D-loop, yang merupakan wilayah pengawalseliaannya. Replikasi adalah proses dua langkah. Perbezaan dalam kod genetik mtDNA dari nuklear juga didedahkan. Terutamanya harus diperhatikan bahawa terdapat sejumlah besar salinan yang pertama. Setiap mitokondria mengandungi 2-10 salinan atau lebih. Memandangkan fakta bahawa sel-sel boleh mempunyai beratus-ratus dan ribuan mitokondria dalam komposisi mereka, sehingga 10,000 salinan mtDNA adalah mungkin. Ia adalah sangat sensitif kepada mutasi dan kini mengenal pasti tiga jenis perubahan: mutasi titik protein pengekodan gen mtDNA (mit- mutasi) huruf mutasi gen mtDNA tRNA (sy / 7-mutasi) dan mtDNA perubahan utama (p mutasi).

Biasanya, keseluruhan genotip selular genom mitokondria sama (homoplasma), bagaimanapun, apabila mutasi berlaku, sebahagian genom kekal sama, dan yang lain berubah. Fenomena ini dipanggil heteroplasmia. Perwujudan gen mutant berlaku apabila jumlah mutasi mencapai tahap kritis tertentu (ambang), setelah itu terjadi pelanggaran terhadap proses bioenergetik seluler. Ini menjelaskan hakikat bahawa dengan pelanggaran minimum, organ dan tisu yang bergantung kepada tenaga (sistem saraf, otak, mata, otot) akan menderita pertama sekali.

Gejala penyakit mitokondria

Penyakit mitokondria disifatkan sebagai manifestasi manifestasi klinikal. Oleh kerana sistem yang paling tidak menentu - sistem otot dan saraf, mereka terpengaruh terlebih dahulu, jadi tanda-tanda yang paling ciri berkembang.

Gejala penyakit mitokondria

Pengkelasan

Satu klasifikasi penyakit mitokondria tidak wujud kerana ketidaktentuan sumbangan mutasi genom nuklear terhadap etiologi dan patogenesis mereka. Klasifikasi sedia ada adalah berdasarkan 2 prinsip: penyertaan protein mutan dalam tindak balas fosforilasi oksidatif dan sama ada protein mutan disandikan oleh DNA mitokondria atau nuklear.

Klasifikasi penyakit mitokondria

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Diagnosis penyakit mitokondria

Kajian morfologi dalam diagnosis patologi mitokondria sangat penting. Oleh kerana pentingnya bermaklumat, sering diperlukan untuk melakukan pemeriksaan biopsi dan histokimia otot terhadap spesimen biopsi yang diperolehi. Maklumat penting boleh diperolehi dengan pemeriksaan serentak bahan oleh mikroskop cahaya dan elektron.

Diagnosis penyakit mitokondria

[9], [10]

Rawatan penyakit mitokondria

Sehingga kini, rawatan berkesan penyakit mitokondria tetap menjadi masalah yang tidak dapat diselesaikan. Ini adalah disebabkan oleh beberapa faktor: kesukaran diagnosis awal, pengetahuan yang lemah sebanyak patogenesis penyakit tertentu, beberapa bentuk yang jarang berlaku penyakit, keterukan keadaan pesakit kerana penglibatan Multisystem yang menjadikan ia sukar untuk menganggarkan rawatan, kekurangan pandangan umum mengenai kriteria keberkesanan terapi. Cara pembetulan dadah adalah berdasarkan pengetahuan yang diperoleh pada patogenesis bentuk-bentuk penyakit mitokondria individu.

Rawatan penyakit mitokondria