Kajian genetik: petunjuk, kaedah

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, peningkatan dalam bahagian penyakit keturunan dalam keseluruhan struktur penyakit telah dikesan. Dalam hal ini, peranan penyelidikan genetik dalam perubatan praktikal semakin meningkat. Tanpa pengetahuan genetik perubatan, adalah mustahil untuk mendiagnosis, merawat, dan mencegah penyakit keturunan dan kongenital dengan berkesan.

Kecenderungan keturunan mungkin wujud dalam hampir semua penyakit, tetapi darjahnya berbeza jauh. Jika kita menganggap peranan faktor keturunan dalam berlakunya pelbagai penyakit, kita boleh membezakan kumpulan berikut.

• Penyakit, yang asalnya ditentukan sepenuhnya oleh faktor genetik (pendedahan kepada gen patologi); Kumpulan ini termasuk penyakit monogenik, warisan yang tertakluk kepada undang-undang asas undang-undang Mendel (penyakit mendelirovannye), dan kesan persekitaran luaran hanya boleh mempengaruhi intensiti manifestasi tertentu proses patologi (pada gejala).
• Penyakit, kejadiannya ditentukan terutamanya oleh pengaruh persekitaran luaran (jangkitan, kecederaan, dll.); keturunan hanya boleh mempengaruhi beberapa ciri kuantitatif tindak balas badan, menentukan keunikan proses patologi.
• Penyakit di mana keturunan adalah faktor penyebab, tetapi manifestasi persekitaran luar adalah perlu untuk manifestasi, warisan mereka tidak tertakluk kepada undang-undang Mendel (penyakit tidak menstruasi); Mereka dipanggil berbilang torik.

Penyakit keturunan

Perkembangan setiap individu adalah hasil dari interaksi faktor genetik dan persekitaran. Satu set gen manusia ditubuhkan semasa persenyawaan dan kemudian, bersama-sama dengan faktor persekitaran, menentukan ciri-ciri pembangunan. Tubuh gen dalam badan dipanggil genom. Genom secara keseluruhannya sangat stabil, tetapi di bawah pengaruh perubahan keadaan persekitaran mungkin ada perubahan di dalamnya - mutasi.

Unit asas keturunan adalah gen (bahagian molekul DNA). Mekanisme penularan maklumat keturunan adalah berdasarkan keupayaan DNA untuk pendaraban sendiri (replikasi). DNA mengandungi kod genetik (sistem untuk merekodkan maklumat tentang lokasi asid amino dalam protein menggunakan urutan susunan nukleotida dalam DNA dan messenger RNA), yang menentukan perkembangan dan metabolisme sel. Gen terletak di kromosom, unsur-unsur struktur nukleus sel, yang mengandungi DNA. Tempat yang diduduki oleh sebuah gen dipanggil lokus. Penyakit monogenik - penyakit monolocal, polygenic (multifactorial) - multilocus.

Kromosom (struktur rod berbentuk kelihatan dalam mikroskop cahaya dalam sel sel) terdiri daripada beribu-ribu gen. Pada manusia, setiap somatik, iaitu sel tidak bersifat seks, mengandungi 46 kromosom, yang diwakili oleh 23 pasang. Salah satu pasangan - kromosom seks (X dan Y) - menentukan jantina individu. Dalam nukleus sel somatik pada wanita terdapat dua kromosom X, pada lelaki - satu kromosom X dan satu kromosom Y. Kromosom seks lelaki adalah heterologous: kromosom X lebih besar, ia mengandungi banyak gen yang bertanggungjawab untuk menentukan kedua-dua jenis kelamin dan tanda-tanda tubuh; Kromosom Y adalah kecil, mempunyai bentuk yang berbeza daripada kromosom X dan membawa terutamanya gen menentukan jantina lelaki. Sel mengandungi 22 pasang autosom. Kromosom autosomal manusia terbahagi kepada 7 kumpulan: A (1, 2, 3 pasang kromosom), B (4, 5 pasang), C (6, 7, 8, 9, 10,, 11, pasangan ke-12, serta kromosom X, saiznya sama dengan kromosom 6 dan 7), D (13, 14, 15 pasangan), E (16, 17, 18 pasangan ), F (19, 20 pasangan), G (21, 22 pasangan dan kromosom Y).

Gen terletak di sepanjang kromosom secara linear, dan setiap gen menduduki tempat yang tegas (locus). Gen yang menduduki lokus homolog disebut allelic. Setiap orang mempunyai dua alel gen yang sama: satu untuk setiap kromosom setiap pasangan, kecuali kebanyakan gen pada kromosom X dan Y pada lelaki. Dalam kes di mana alel yang sama ada di kawasan homolog kromosom, mereka bercakap tentang homozygosity, dan apabila mereka mengandungi alel yang berlainan daripada gen yang sama, adalah kebiasaan untuk bercakap tentang heterozygosity untuk gen ini. Sekiranya gen (alel) menguatkan kesannya, hanya terdapat dalam satu kromosom, ia dipanggil dominan. Gen resesif hanya dimanifestasikan jika terdapat dalam kedua-dua ahli pasangan kromosom (atau dalam satu kromosom X pada lelaki atau wanita dengan genotip X0). Sebuah gen (dan sifatnya yang sepadan) dipanggil X berkaitan jika ia terletak di kromosom X. Semua gen lain dipanggil autosomal.

Membezakan antara warisan dominan dan resesif. Dalam kes warisan yang dominan, sifat itu sendiri wujud dalam keadaan homozigot dan heterozigot. Dalam kes warisan resesif, manifestasi fenotip (satu set ciri luaran dan dalaman badan) hanya diamati dalam keadaan homozygous, sementara mereka tidak hadir dengan heterozigos. Pewarisan warisan atau cara berundur berkaitan seks juga mungkin; dengan cara ini, sifat-sifat yang berkaitan dengan gen yang terletak pada kromosom seks diwarisi.

Apabila penyakit yang diwarisi dominan biasanya menjejaskan beberapa generasi keluarga yang sama. Dengan warisan resesif, keadaan pembawa heterozigot laten gen mutan boleh wujud untuk masa yang lama dalam keluarga, dan oleh itu kanak-kanak yang sakit boleh dilahirkan dari ibu bapa yang sihat atau bahkan dalam keluarga yang tidak mempunyai penyakit untuk beberapa generasi.

Penyakit keturunan adalah berdasarkan mutasi gen. Memahami mutasi adalah mustahil tanpa pemahaman moden istilah "gen". Pada masa ini, genom dianggap sebagai membina simbiosis multigenomik yang terdiri daripada elemen wajib dan pilihan. Asas unsur-unsur wajib diwujudkan oleh loci struktur (gen), bilangan dan lokasi di dalam genomnya agak tetap. Gen struktural mempunyai kira-kira 10-15% daripada genom. Istilah "gen" merangkumi wilayah transkripsi: exons (wilayah pengekodan sebenar) dan introns (rantau bukan kod yang memisahkan exons); dan urutan mengapit - pemimpin, sebelum permulaan gen, dan ekor yang tidak diterjemahkan. Unsur-unsur pilihan (85-90% daripada keseluruhan genom) adalah DNA yang tidak membawa maklumat tentang urutan asam amino protein dan tidak diperlukan secara tegas. DNA ini boleh mengambil bahagian dalam pengawalseliaan ekspresi gen, melakukan fungsi struktur, meningkatkan ketepatan kawin homolog dan rekombinasi, dan menyumbang kepada replikasi DNA yang berjaya. Penyertaan elemen-elemen elektif dalam penularan aksara keturunan dan pembentukan kebolehubahan mutasi kini terbukti. Struktur genom yang kompleks ini menentukan kepelbagaian mutasi gen.

Dalam erti yang paling luas, mutasi adalah stabil, perubahan warisan dalam DNA. Mutasi mungkin disertai dengan perubahan dalam struktur kromosom yang dapat dilihat semasa mikroskop: pemadaman - kehilangan sebahagian daripada kromosom; pendua - menggandakan kawasan kromosom, penyisipan (penyongsangan) - pecah rantau kromosom, putarannya dengan 180 ° dan lampiran ke tempat pecah; translocation - pemisahan sebahagian daripada satu kromosom dan lampirannya kepada yang lain. Mutasi tersebut mempunyai kesan merosakkan yang paling besar. Dalam kes lain, mutasi mungkin melibatkan penggantian salah satu nucleotide purine atau pyrimidine gen tunggal (mutasi titik). Mutasi ini termasuk: mutasi muntah (mutasi dengan perubahan makna) - penggantian nukleotida dalam kodon dengan manifestasi fenotip; mutasi yang tidak masuk akal (tidak bermakna) - penggantian nukleotida di mana kodon penamatan terbentuk, sebagai hasilnya, sintesis protein yang dikodkan oleh gen ditamatkan secara beransur-ansur; mutasi splicing adalah penggantian nukleotida di persimpangan exons dan intron, yang membawa kepada sintesis molekul protein yang diperluaskan.

Baru-baru ini, satu mutasi mutasi baru telah dikenalpasti - mutasi dinamik atau mutasi perkembangan yang berkaitan dengan ketidakstabilan dalam bilangan ulangan trinukleotide dalam bahagian-bahagian gen secara signifikan. Ramai trinukleotide yang berulang diselaraskan dalam kawasan transkripsi atau pengawalseliaan gen disifatkan oleh tahap kepelbagaian populasi yang tinggi, di mana tiada gangguan fenotip yang diamati (iaitu, penyakit itu tidak berkembang). Penyakit berkembang hanya apabila bilangan ulangan dalam laman web ini melebihi tahap kritikal tertentu. Mutasi semacam itu tidak diwarisi mengikut undang-undang Mendel.

Oleh itu, penyakit keturunan adalah penyakit yang disebabkan oleh kerosakan pada genom sel, yang boleh menjejaskan seluruh genom, kromosom individu dan menyebabkan penyakit kromosom, atau menjejaskan gen individu dan menyebabkan penyakit gen.

Semua penyakit keturunan boleh dibahagikan kepada tiga kumpulan besar:

• monogenik;
• polygenic, atau multifactorial, di mana mutasi beberapa gen dan faktor bukan genetik berinteraksi;
• kelainan kromosom, atau kelainan dalam struktur atau bilangan kromosom.

Penyakit yang dipunyai oleh dua kumpulan pertama sering dipanggil genetik, dan penyakit kromosom yang ketiga.

[1], [2], [3], [4]

Klasifikasi penyakit keturunan

Kromosom	Monogenic	Multifactorial (polygenic)
Anomali bilangan kromosom seks: - Sindrom Shereshevsky-Turner; - Sindrom Kleinfelter; - Sindrom Trisomy X; - Sindrom 47, Autosome XYY : - Sindrom Down; - Sindrom Edwards; - Sindrom Patau; - trisomi separa 22 Anomali struktur kromosom: Sindrom feline cry; Sindrom penghapusan 4p; Sindrom microdeletion gen jiran	Autosomno-dominan: Sindrom marfan; penyakit von Willebrand; Anemia Minskskogo-Shophfara dan lain-lain Autosomal resesif: - phenylketonuria; - galactosemia; - fibrosis sista, dsb. Resesif berkaitan X: Hemofilia A dan B; Myopathy Dushena; Dan lain-lain Dominan berkaitan X: - Riket anti-Vitamin D; - Warna coklat Enamel gigi, dsb.	SSP: beberapa bentuk epilepsi, skizofrenia, dsb. Sistem kardiovaskular: sakit sendi, penyakit hipertensi, aterosklerosis, dsb. Kulit: dermatitis atopik, psoriasis, dsb. Sistem pernafasan: asma bronkial, alveolitis alahan, dan lain-lain. Sistem kencing: urolithiasis, enuresis, dsb. Sistem pencernaan: ulser peptik, kolitis ulseratif, dan sebagainya.

Penyakit kromosom boleh disebabkan oleh keabnormalan kromosom kuantitatif (mutasi genom), serta kelainan struktur kromosom (penyimpangan kromosom). Secara klinikal, hampir semua penyakit kromosom dinyatakan sebagai perkembangan intelektual yang merosakkan dan pelbagai kecacatan kongenital, selalunya tidak sesuai dengan kehidupan.

Penyakit monogenik berkembang akibat kerosakan kepada gen individu. Majoriti penyakit metabolik keturunan (phenylketonuria, galactosemia, mucopolysaccharidoses, fibrosis sista, sindrom adrenogenital, glikogenosis, dan lain-lain) tergolong dalam penyakit monogenik. Penyakit monogenik diwarisi mengikut undang-undang Mendel dan boleh dibahagikan kepada autosomal dominan, autosomal resesif dan dikaitkan dengan kromosom X oleh jenis warisan.

Penyakit multifactorial adalah polygenic, kerana pembangunan mereka memerlukan pengaruh faktor persekitaran tertentu. Gejala umum penyakit multifactorial adalah seperti berikut.

• Kekerapan tinggi di kalangan penduduk.
• Polimorfisme klinikal yang diucapkan.
• Kesamaan manifestasi klinikal proband dan keluarga terdekat.
• Perbezaan umur dan jantina.
• Permulaan awal dan beberapa peningkatan manifestasi klinikal dalam generasi ke bawah.
• Keberkesanan terapeutik ubat yang berubah-ubah.
• Keserupaan manifestasi klinikal dan lain-lain penyakit dalam keluarga terdekat dan proband (pekali heritability untuk penyakit multifactorial melebihi 50-60%).
• Ketidakkonsistenan undang-undang warisan kepada undang-undang Mendel.

Untuk amalan klinikal, penting untuk memahami intipati istilah "kecacatan kongenital", yang boleh menjadi tunggal atau berganda, keturunan atau sporadis. Penyakit keturunan tidak boleh dikaitkan dengan penyakit-penyakit kongenital yang berlaku semasa tempoh kritis embriogenesis di bawah pengaruh faktor-faktor alam sekitar yang merugikan (fizikal, kimia, biologi, dll) dan tidak diwarisi. Satu contoh patologi seperti ini boleh menjadi cacat jantung kongenital, yang sering disebabkan oleh kesan patologi semasa meletakkan jantung (saya berumur kehamilan), sebagai contoh, jangkitan virus, tropik ke tisu jantung yang berkembang; sindrom alkohol janin, perkembangan anggota badan yang tidak normal, telinga, ginjal, saluran pencernaan, dan lain-lain. Dalam kes sedemikian, faktor genetik hanya membentuk kecenderungan keturunan atau peningkatan kecenderungan terhadap tindakan faktor persekitaran tertentu. Menurut WHO, keabnormalan perkembangan terdapat dalam 2.5% daripada semua bayi baru lahir; 1.5% daripada mereka disebabkan oleh faktor-faktor eksogen yang buruk semasa kehamilan, selebihnya adalah sifat genetik. Perbezaan antara penyakit keturunan dan kongenital yang tidak diwarisi adalah penting untuk memprediksi keturunan dalam keluarga tertentu.

[5]

Kaedah diagnosis penyakit keturunan

Pada masa ini, ubat praktikal mempunyai keseluruhan senjata diagnostik yang membolehkan untuk mengenal pasti penyakit keturunan dengan kebarangkalian tertentu. Kepekaan diagnostik dan kekhususan kaedah-kaedah ini berbeza-beza - ada yang membenarkan hanya untuk mencadangkan kehadiran penyakit ini, yang lain dengan ketepatan yang tinggi mengenal pasti mutasi yang mendasari penyakit atau menentukan ciri-ciri kursusnya.

[6], [7], [8], [9]

Kaedah Cytogenetic

Kaedah penyelidikan Cytogenetic digunakan untuk mendiagnosis penyakit kromosom. Mereka termasuk:

• penyelidikan seks kromatin - penentuan X- dan Y-chromatin;
• karyotyping (karyotype - kombinasi kromosom sel) - menentukan bilangan dan struktur kromosom untuk mendiagnosis penyakit kromosom (mutasi genomik dan penyimpangan kromosom).

[10], [11], [12], [13],