Kolestasis - Patogenesis

Patogenesis kolestasis dalam halangan mekanikal oleh penyempitan batu atau saluran adalah jelas. Dadah, hormon, sepsis menyebabkan kerosakan pada sitoskeleton dan membran hepatosit.

Seperti yang diketahui, proses pembentukan hempedu termasuk proses pengangkutan yang bergantung kepada tenaga berikut:

• penangkapan komponen hempedu (asid hempedu, ion organik dan bukan organik) oleh hepatosit;
• pemindahan mereka melalui membran sinusoidal ke dalam hepatosit;
• perkumuhan melalui membran kanalikular ke dalam kapilari hempedu.

Pengangkutan komponen hempedu bergantung pada fungsi normal protein pembawa khas membran sinusoidal dan kanalikular.

Perkembangan kolestasis intrahepatik adalah berdasarkan gangguan dalam mekanisme pengangkutan:

• gangguan sintesis protein pengangkutan atau fungsinya di bawah pengaruh faktor etiologi;
• kebolehtelapan terjejas membran hepatosit dan saluran hempedu;
• pelanggaran integriti tubulus.

Dalam kolestasis ekstrahepatik, peranan utama adalah gangguan aliran keluar hempedu dan peningkatan tekanan dalam saluran hempedu.

Akibat daripada proses ini, kolestasis berlaku dan komponen hempedu dapat memasuki darah secara berlebihan.

Perubahan dalam kecairan membran dan aktiviti Na ⁺, K ⁺ -ATPase mungkin disertai dengan perkembangan kolestasis. Etinil estradiol mengurangkan kecairan membran plasma sinusoidal. Dalam eksperimen ke atas tikus, kesan etinil estradiol boleh dihalang dengan pengenalan S-adenosylmethionine, penderma kumpulan metil yang menjejaskan kecairan membran. Escherichia coli endotoxin menghalang aktiviti Na⁺, K ⁺ -ATPase, nampaknya bertindak serupa dengan etinil estradiol.

Keutuhan membran kanalik boleh terjejas oleh kerosakan pada mikrofilamen (bertanggungjawab untuk nada dan pengecutan kanalikuli) atau persimpangan yang ketat. Kolestasis di bawah pengaruh phalloidin disebabkan oleh penyahpolimeran mikrofilamen aktin. Chlorpromazine juga mempengaruhi pempolimeran aktin. Cytochalasin B dan androgen mempunyai kesan merosakkan pada mikrofilamen, mengurangkan pengecutan kanalikuli. Pecah persimpangan ketat (di bawah pengaruh estrogen dan phalloidin) membawa kepada kehilangan penghalang pemisah antara hepatosit dan kemasukan langsung molekul besar dari aliran darah ke kanalikuli, regurgitasi bahan hempedu terlarut ke dalam darah. Perlu diingatkan bahawa agen yang sama boleh menjejaskan beberapa mekanisme pembentukan hempedu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Kemungkinan mekanisme selular kolestasis

Komposisi lipid/kecairan membran	Mereka berubah
Na +, K + -ATPase/protein pengangkutan lain	Dihalang
Sitoskeleton	Ia sedang runtuh
Integriti tubulus (membran, persimpangan ketat)	Ia dilanggar

Pengangkutan vesikular bergantung kepada mikrotubulus, integritinya boleh terganggu oleh colchicine dan chlorpromazine. Perkumuhan asid hempedu yang tidak mencukupi ke dalam tubul atau kebocoran daripada tubul mengganggu aliran hempedu yang bergantung kepada asid hempedu. Ini juga difasilitasi oleh gangguan peredaran enterohepatik asid hempedu. Cyclosporine A menghalang protein pengangkutan yang bergantung kepada ATP untuk asid hempedu dalam membran kanalik.

Perubahan dalam aliran hempedu diperhatikan dalam kerosakan saluran yang disebabkan oleh keradangan, pemusnahan epitelium, tetapi perubahan ini adalah sekunder dan bukannya primer. Peranan gangguan dalam pengatur kekonduksian transmembran sel epitelium saluran dalam fibrosis kistik memerlukan kajian lanjut. Dalam kolangitis sclerosing primer, mutasi gen diperhatikan tidak lebih kerap daripada dalam kumpulan kawalan.

Sesetengah asid hempedu yang terkumpul dalam kolestasis boleh merosakkan sel dan meningkatkan kolestasis. Pentadbiran asid hempedu yang kurang toksik (asid tauroursodeoxycholic) mempunyai kesan perlindungan. Apabila hepatosit tikus terdedah kepada asid hempedu hidrofobik (asid taurochenodeoxycholic), pembentukan radikal bebas oksigen dalam mitokondria diperhatikan. Kerosakan pada hepatosit dikurangkan dengan anjakan protein pengangkutan kanalikular untuk asid hempedu ke membran basolateral, akibatnya polariti hepatosit dan arah pengangkutan asid hempedu diubah, dan pengumpulan asid hempedu dalam sitoplasma dihalang.

Patomorfologi kolestasis

Sesetengah perubahan disebabkan secara langsung oleh kolestasis dan bergantung pada tempohnya. Perubahan morfologi yang mencirikan penyakit tertentu yang disertai oleh kolestasis diberikan dalam bab yang sepadan.

Secara makroskopik, hati dalam kolestasis diperbesar, berwarna hijau, dengan tepi bulat. Pada peringkat akhir, nod kelihatan di permukaan.

Mikroskopi cahaya mendedahkan stasis bilirubin yang ketara dalam hepatosit, sel Kupffer, dan tubul zon 3. Distrofi "berbulu" hepatosit (nampaknya disebabkan oleh pengumpulan asid hempedu), sel berbuih yang dikelilingi oleh kelompok sel mononuklear mungkin dikesan. Nekrosis hepatosit, penjanaan semula, dan hiperplasia nodular dinyatakan secara minimum.

Dalam saluran portal zon 1, percambahan duktus dikesan disebabkan oleh kesan mitogenik asid hempedu. Hepatosit diubah menjadi sel saluran hempedu dan membentuk membran bawah tanah. Penyerapan semula komponen hempedu oleh sel saluran mungkin disertai dengan pembentukan mikrolit./P>

Sekiranya saluran hempedu tersumbat, perubahan dalam hepatosit berkembang dengan cepat. Tanda-tanda kolestasis dikesan selepas 36 jam. Pada mulanya, percambahan saluran hempedu diperhatikan, kemudian fibrosis saluran portal berkembang. Selepas kira-kira 2 minggu, tahap perubahan dalam hati tidak lagi bergantung kepada tempoh kolestasis. Tasik hempedu sepadan dengan pecahnya saluran hempedu interlobular.

Dalam kolangitis bakteria menaik, kelompok leukosit polimorfonuklear ditemui dalam saluran hempedu dan sinusoid.

Fibrosis berkembang di zon 1. Apabila kolestasis selesai, fibrosis mengalami perkembangan songsang. Apabila fibrosis di zon 1 mengembang dan kawasan fibrosis di zon bersebelahan bergabung, zon 3 ditemui dalam cincin tisu penghubung. Hubungan antara vena hepatik dan portal tidak berubah pada peringkat awal penyakit, tetapi terganggu dalam sirosis hempedu. Fibrosis periduktal yang berterusan boleh menyebabkan kehilangan tidak dapat dipulihkan saluran hempedu.

Edema dan keradangan zon 1 dikaitkan dengan refluks hempedu-limfa dan pembentukan leukotrien. Badan Mallory juga boleh terbentuk di sini. Protein pengikat kuprum dikesan dalam hepatosit periportal apabila diwarnai dengan orcein.

Antigen kelas I HLA biasanya dinyatakan pada hepatosit. Laporan mengenai ekspresi antigen kelas II HLA pada hepatosit adalah bercanggah. Antigen ini tidak terdapat pada permukaan hepatosit pada kanak-kanak yang sihat, tetapi dikesan pada sesetengah pesakit dengan kolangitis sclerosing primer dan penyakit hati autoimun.

Dengan kolestasis yang berpanjangan, sirosis hempedu berkembang. Bidang tisu berserabut di zon portal bergabung, membawa kepada pengurangan saiz lobulus. Fibrosis jambatan menghubungkan saluran portal dan kawasan pusat, pertumbuhan semula nodular hepatosit berkembang. Dengan halangan bilier, sirosis benar jarang berlaku. Dengan mampatan lengkap saluran hempedu biasa oleh tumor kanser kepala pankreas, pesakit mati sebelum pertumbuhan semula nodular berkembang. Sirosis hempedu yang dikaitkan dengan halangan bilier separa berkembang dengan penyempitan saluran hempedu dan kolangitis sclerosing primer.

Dalam sirosis hempedu, hati lebih besar dan lebih hijau pekat daripada jenis sirosis lain. Nodul pada permukaan hati ditakrifkan dengan jelas (bukan dimakan rama-rama). Apabila kolestasis selesai, fibrosis portal dan pengumpulan hempedu perlahan-lahan hilang.

Perubahan mikroskopik elektron dalam saluran hempedu adalah tidak spesifik dan termasuk pelebaran, edema, penebalan dan liku-liku, dan kehilangan mikrovili. Vakuolisasi radas Golgi, hipertrofi retikulum endoplasma, dan percambahan lisosom yang mengandungi tembaga dalam kombinasi dengan protein diperhatikan. Vesikel di sekeliling kanalikuli yang mengandungi hempedu memberikan hepatosit rupa "berbulu" pada mikroskop cahaya.

Semua perubahan di atas adalah tidak spesifik dan tidak bergantung pada etiologi kolestasis.

Perubahan dalam organ lain dalam kolestasis

Limpa membesar dan mengeras kerana hiperplasia sistem retikuloendothelial dan peningkatan bilangan sel mononuklear. Hipertensi portal berkembang pada peringkat akhir sirosis hati.

Kandungan ususnya banyak dan mempunyai rupa yang berlemak. Dalam kes penyumbatan total saluran hempedu, perubahan warna najis diperhatikan.

Buah pinggang bengkak dan diwarnai dengan hempedu. Dalam tubulus distal dan saluran pengumpul, tuangan yang mengandungi bilirubin ditemui. Tuangan mungkin banyak menyusup dengan sel, epitelium tiub dimusnahkan. Edema dan penyusupan keradangan tisu penghubung dinyatakan. Pembentukan parut tidak diperhatikan.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]