Patogenesis glikogenosis

Glikogenosis jenis 0

Glycogen synthase ialah enzim utama dalam sintesis glikogen. Pada pesakit, kepekatan glikogen dalam hati dikurangkan, yang membawa kepada hipoglikemia puasa, ketonemia, dan hiperlipidemia sederhana. Kepekatan laktat puasa tidak meningkat. Selepas beban makanan, profil metabolik terbalik dengan hiperglisemia dan paras laktat yang tinggi sering berlaku.

Glikogenosis jenis I

Glukosa-6-fosfatase memangkinkan tindak balas akhir kedua-dua glukoneogenesis dan hidrolisis glikogen dan menghidrolisis glukosa-6-fosfat kepada glukosa dan fosfat bukan organik. Glukosa-6-fosfatase adalah enzim khas di kalangan mereka yang terlibat dalam metabolisme glikogen hati. Pusat aktif glukosa-6-fosfatase terletak di lumen retikulum endoplasma, yang memerlukan pengangkutan semua substrat dan produk tindak balas melalui membran. Oleh itu, kekurangan protein pembawa enzim atau substrat membawa kepada akibat klinikal dan biokimia yang serupa: hipoglikemia walaupun dengan sedikit kelaparan disebabkan oleh sekatan glikogenolisis dan glukoneogenesis dan kepada pengumpulan glikogen dalam hati, buah pinggang dan mukosa usus, yang membawa kepada disfungsi organ-organ ini. Peningkatan tahap laktat darah dikaitkan dengan lebihan glukosa-6-fosfat, yang tidak boleh dimetabolismekan kepada glukosa dan oleh itu memasuki glikolisis, produk akhir yang piruvat dan laktat. Proses ini juga dirangsang oleh hormon, kerana glukosa tidak memasuki darah. Substrat lain, seperti galaktosa, fruktosa dan gliserol, juga memerlukan glukosa-6-fosfatase untuk metabolisme menjadi glukosa. Dalam hal ini, pengambilan sukrosa dan laktosa juga membawa kepada peningkatan paras laktat darah, hanya sedikit meningkatkan paras glukosa. Rangsangan glikolisis membawa kepada peningkatan dalam sintesis gliserol dan asetil-KoA - substrat dan kofaktor penting untuk sintesis trigliserida dalam hati. Laktat adalah perencat kompetitif rembesan tubular renal urat, jadi peningkatan kandungannya membawa kepada hiperurisemia dan hypouricosuria. Di samping itu, akibat daripada kekurangan fosfat intrahepatik dan degradasi nukleotida adenin yang dipercepatkan, hiperproduksi asid urik berlaku.

Glikogenosis jenis II

Lysosomal aD-glucosidase terlibat dalam hidrolisis glikogen dalam otot dan hati; kekurangannya membawa kepada pemendapan glikogen yang tidak terhidrolisis dalam lisosom otot - jantung dan rangka, secara beransur-ansur mengganggu metabolisme sel otot dan membawa kepada kematian mereka, yang disertai dengan gambaran distrofi otot progresif.

Glikogenosis jenis III

Amylo-1,6-glucosidase terlibat dalam metabolisme glikogen pada titik percabangan glikogen "pokok", mengubah struktur bercabang menjadi satu linear. Enzim adalah dwifungsi: di satu pihak, ia memindahkan blok sisa glikosil dari satu cawangan luar ke cawangan lain (aktiviti oligo-1,4-»1,4-glucantransferase), dan sebaliknya, ia menghidrolisis ikatan α-1,6-glukosid. Penurunan aktiviti enzim disertai dengan pelanggaran proses glikogenolisis, yang membawa kepada pengumpulan molekul glikogen struktur yang tidak normal dalam tisu (otot, hati). Kajian morfologi hati mendedahkan, sebagai tambahan kepada deposit glikogen, sejumlah kecil lemak dan fibrosis. Pelanggaran proses glikogenolisis disertai oleh hipoglikemia dan hiperketonemia, yang mana kanak-kanak di bawah umur 1 tahun paling sensitif. Mekanisme pembentukan hipoglikemia dan hiperlipidemia adalah sama seperti dalam glikogenosis jenis I. Tidak seperti glikogenosis jenis I, dalam glikogenosis jenis III kepekatan laktat dalam kebanyakan pesakit berada dalam julat normal.

Glikogenosis jenis IV

Amylo-1,4:1,6-glucantransferase, atau enzim bercabang, terlibat dalam metabolisme glikogen pada titik cawangan "pokok" glikogen. Ia menghubungkan segmen sekurang-kurangnya enam residu glukosidik berkait α-1,4 rantai luar glikogen kepada "pokok" glikogen oleh ikatan α-1,6-glikosidik. Mutasi enzim mengganggu sintesis glikogen struktur normal - molekul sfera yang agak larut. Dengan kekurangan enzim, amilopektin yang agak tidak larut didepositkan dalam sel hati dan otot, yang membawa kepada kerosakan sel. Aktiviti spesifik enzim dalam hati lebih tinggi daripada otot, oleh itu, dengan kekurangannya, gejala kerosakan sel hati berlaku. Hipoglisemia dalam bentuk glikogenosis ini sangat jarang berlaku dan telah diterangkan hanya pada peringkat akhir penyakit dalam bentuk hati klasik.

Glikogenosis jenis V

Tiga isoform glikogen fosforilase diketahui - dinyatakan dalam tisu jantung/saraf, hati dan tisu otot; mereka dikodkan oleh gen yang berbeza. Glikogenosis jenis V dikaitkan dengan kekurangan isoform otot enzim - myophosphorylase. Kekurangan enzim ini membawa kepada penurunan sintesis ATP dalam otot akibat glikogenolisis terjejas.

Glikogenosis jenis VII

PFK ialah enzim tetramerik yang dikawal oleh tiga gen. Gen PFK-M dipetakan kepada kromosom 12 dan mengekod subunit otot; gen PFK-L dipetakan kepada kromosom 21 dan mengekodkan subunit hati; dan gen PFK-P pada kromosom 10 mengekod subunit sel darah merah. Dalam otot manusia, hanya subunit M dinyatakan, dan isoform PFK ialah homotetramer (M4), manakala dalam eritrosit, yang mengandungi kedua-dua subunit M dan L, lima isoform ditemui: dua homotetramer (M4 dan L4) dan tiga isoform hibrid (M1L3; M2L2; M3L1). Pada pesakit dengan kekurangan PFK klasik, mutasi dalam PFK-M membawa kepada penurunan global dalam aktiviti enzim dalam otot dan penurunan separa dalam aktiviti dalam sel darah merah.

Glikogenosis jenis IX

Pecahan glikogen dikawal dalam tisu otot dan hati oleh lata tindak balas biokimia yang membawa kepada pengaktifan fosforilase. Lata ini termasuk enzim adenilat siklase dan fosforilase kinase (RNA). RNA ialah protein decahexameric yang terdiri daripada subunit a, beta, gamma, sigma; subunit alfa dan beta adalah pengawal selia, subunit gamma adalah pemangkin, subunit sigma (calmodulin) bertanggungjawab untuk kepekaan enzim kepada ion kalsium. Proses glikogenolisis dalam hati dikawal oleh glukagon, dan dalam otot - oleh adrenalin. Mereka mengaktifkan siklase adenilat terikat membran, yang menukarkan ATP kepada cAMP dan berinteraksi dengan subunit pengawalseliaan kinase protein yang bergantung kepada cAMP, yang membawa kepada fosforilasi kinase fosforilase. Kinase fosforilase yang diaktifkan kemudian menukarkan fosforilase glikogen kepada konformasi aktifnya. Proses inilah yang terjejas dalam glikogenosis jenis IX.