Patogenesis tuberkulosis

Pengembangan keradangan batuk bergantung kepada kereaktifan badan dan keadaan daya pelindungnya, kerentanan tuberkulosis mycobacteria dan tempoh kegigihan mereka dalam paru-paru. Tindakan pelbagai faktor proses menular dapat menjelaskan berbagai tisu dan tanggapan selular dari jabatan pernafasan, di mana perubahan khusus digabungkan dengan perubahan tidak spesifik yang entah bagaimana mempengaruhi manifestasi dan hasil dari proses utama.

Setiap peringkat adalah penyusunan semula struktur kompleks pelbagai sistem badan dan organ-organ pernafasan, disertai dengan perubahan yang mendalam dalam proses metabolik, keamatan tindak balas metabolik jabatan pernafasan, mencerminkan keadaan morphofunctional unsur-unsur sel dan bukan sel. Adalah penting untuk mengkaji mekanisme terawal perkembangan radang tuberkulosis yang ditubuhkan pada tahun-tahun kebelakangan ini.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Gangguan peredaran mikro dan keadaan penghalang darah air

Sudah satu hari selepas suntikan intravena Mycobacterium tuberculosis dalam paru-paru tikus terdapat perubahan ciri dalam microvasculature yang: Profil pengembangan boleh diperhatikan vaskular rangkaian kapilari leukosit lokasi eritrosit sladzhirovanie parietal polymorphonuclear. Analisis elektron-mikroskopik lapisan endothelial kapilari paru-paru diperhatikan pengaktifan permukaan sel lyuminarnoy, gejala edema intraselular tidak teratur vesikel micropinocytic dan penggabungan mereka ke dalam vacuoles besar. Tanah edematous, sitoplasma endothelial pencerahan Berdekatan protrusions parusoobraznye dibentuk yang berbeza-beza dari jumlah dan saiz microvessels. Dalam beberapa kes, pengelupasan tempatan proses sitoplasma mereka dari lapisan basal yang mendasar diperhatikan, melonggarkan dan menebal kedua.

Tanpa mengira laluan pentadbiran Mycobacterium tuberculosis dalam semua eksperimen model dalam 3-5 hari pertama diperhatikan peningkatan dalam kebolehtelapan halangan darah, seperti yang dibuktikan oleh pengumpulan cecair dalam interstitium, pembangunan edema intrasel bukan sahaja endothelial tetapi juga alveolocytes jenis 1 (A1). Perubahan menjejaskan proses cytoplasmic mereka di mana terdapat bahagian pencerahan, sitoplasma edematous mampu membonjol ruang intraalveolar.

Dalam bidang Mycobacterium tuberculosis dan generalisasi pembentukan tumpuan pneumonic agregat utama mononuklear granuloma dan leukosit polymorphonuclear A1 ditentukan dengan sangat menebal, kadang-kadang memusnahkan proses sitoplasma, yang bahagian yang terdedah membran basal. Dalam banyak alveolosit jenis 2 (A2) bengkak mikrovilli apikal berlaku. Pengembangan profil mitokondria yang tidak merata dan rangkaian sitoplasma. Hiperhidrasi laman epitelium alveolus disertai oleh pelepasan cecair, protein plasma dan unsur-unsur sel dalam ruang vnutrial-veolyarnoe keradangan.

Kajian moden peredaran mikro telah memungkinkan untuk mewujudkan peranan utama sistem vaskular dalam perkembangan fasa awal keradangan. Dirangsang oleh sitokin, endotelium merembeskan bahan aktif biologi - molekul pelekat (terpilih integrin). Pelbagai mediator (asid arakidonik metabolit), dan faktor-faktor pertumbuhan, radikal oksigen, nitrogen oksida, dan lain-lain, untuk memastikan interaksi antara endothelium dan polymorphonuclear leukosit serta antara unsur-unsur sel lain keradangan. Ia telah ditubuhkan bahawa L-selectin menirukan apa yang dipanggil "neutrophil rolling" kesan. Adalah tahap awal lekatan sel-sel ini ke endothelium. Satu lagi jenis selectin - P-selectin - selepas pendedahan sel-sel endothelial histamine atau oksigen metabolit adalah penternak ke permukaan daripadanya, memudahkan lekatan neutrofil. E-selectin juga dikesan pada permukaan sel-sel endothelial yang diaktifkan oleh sitokin; dia terlibat dalam proses interaksi endothelium selepas venula postcapillary dengan T-limfosit.

Cytokines. Mono dan polynuclears diperuntukkan menyebabkan penstrukturan semula Sitoskeleton sel-sel endothelial, menyebabkan pengurangan mereka dan meningkatkan ketelapan kapilari. Sebaliknya, laluan-polimorf noyadernyh leukosit melalui dinding saluran darah ia boleh disertai oleh kerosakan dan kebolehtelapan untuk cecair dan plasma protein dan perubahan dalam komposisi atau aktiviti keputusan molekul lekatan dalam penghijrahan dipertingkatkan monosit dan limfosit, menyediakan pembangunan tindak balas keradangan. Muncul dalam organ pernafasan sebagai tindak balas kepada pengenalan mycobacterium tuberculosis, ia memberi kesan kepada semua struktur jabatan pernafasan.

Semasa pembentukan dan kematangan granul tubercle, iaitu pada peringkat kedua perkembangan proses tertentu, gangguan struktur septal interalveolar tumbuh. Edema, proliferasi sel dan fibrillogenesis dalam interstitium secara signifikan mengubah keadaan morphofunctional epithelium pernafasan, terutamanya berhampiran rektum reaksi keradangan. Pelanggaran syarat-syarat alam sekitar mikro dan fungsi penting alveolosit memberi kesan buruk kepada keadaan fungsi halangan udara dan pergeseran gas paru-paru.

Seiring dengan perubahan yang sudah disebutkan dalam septum interalveolar dalam zon edema, perhatian ditarik kepada perubahan yang merosakkan di epitel alveolar yang dapat dikesan dengan banyaknya. Mereka memberi kesan kepada kedua-dua jenis alveolosit dan mempunyai satu arah - pembengkakan organel intrasellular, yang membawa kepada gangguan fungsi, dan kemudian kepada kematian sel. Sebilangan alveolosit yang musnah. Termasuk A2, boleh dikesan dalam kandungan intra-alveolar. Terdapat juga unsur-unsur makrofag, leukosit polimorfonuklear, serta banyak eritrosit dan eosinofil, yang mencerminkan kebolehtelapan tinggi rangkaian kapilari. Antara sel-sel yang musnah menentukan filamen fibrin dan konglomerat mereka.

Di alveolus, memelihara udara, anda juga boleh melihat tanda-tanda bengkak tisu dan sel struktur mezhalveolyarnyh partition. Tambahan pula, di permukaan epitelium alveolus berlaku proses puzyreobrazovaniya mencerminkan peringkat awal halangan darah degradasi dan "banjir" daripada alveoli. Pada peringkat akhir keradangan bersakit paru-paru diperhatikan peningkatan yang progresif dalam perubahan degeneratif dan merosakkan dalam komponen struktur bahagian terminal paru-paru, terutamanya dalam bidang parenchyma pulmonari bersempadan tumpuan necrotic caseous atau tumpuan batuk kering pneumonia. Gangguan saluran mikrosisulator meluas.

Laluan Transcapillary protein plasma darah memudahkan pengenalan yang mudah ke dalam interstitium beredar kompleks imun (CIC) untuk memudahkan penggunaan di dalamnya kedua-dua reaksi immunopathological imunologi dan menengah. Peranan kedua dalam patogenesis tuberkulosis terbukti, dan ini disebabkan oleh pemendapan intrapulmonary CEC. Kecacatan dalam sistem fagosit, ketidakseimbangan dalam penghasilan sitokin. Mengawal selia interaksi sel telusuran.

Bidang parenchyma udara paru-paru dikurangkan kepada 30% kawasan cut-off, bahagian ganti dengan zon dinyatakan edema intraalveolar, atelectasis dan distelektaza, pengembangan emphysematous daripada alveoli. Walaupun sifat progresif keradangan tisu yang tidak dirawat, proses-proses penjanaan pampasan yang berlaku di parenchyma paru-paru bebas dari foci. Mengikut kajian kami, bagi kes pembengkakkan yang perifocal daripada aktiviti fungsi zon A2 adalah terutamanya bertujuan untuk mengekalkan integriti epitelium alveolar, pemulihan populasi A1, yang paling sensitif kepada tindakan faktor proses bersakit paru-paru. Hakikat bahawa A2 mengambil bahagian dalam proses penjanaan semula sebagai sumber epitel pernafasan selular kini diterima secara universal. Pada ketara peningkatan A2 aktiviti proliferatif di zon ini mendedahkan 6-10 menunjukkan alveolocytes muda bersebelahan - "pertumbuhan buah pinggang" yang mempunyai struktur teras yang sama yang maju, kandungan besar dalam sitoplasma dan mitokondria polyribosomes sebilangan kecil granul yg. Kadang-kala dalam sel-sel ini anda dapat melihat angka mitosis. Pada masa yang sama, alveolocytes jenis pertengahan, mencerminkan transformasi A2 menjadi A1, sangat jarang berlaku. Mengekalkan fungsi organ pertukaran gas berlaku disebabkan oleh hipertropi alveolar pembentukan A2 dan pertumbuhan transformasi mata A1 di kawasan pedalaman parenchyma paru-paru. Di sini, tanda-tanda ultrastruktur fungsi sekretif aktif A2 diperhatikan.

Data ini berkorelasi dengan hasil pemeriksaan mikroskop elektron epitel alveolar dalam bahan operasi. Pada pesakit yang mempunyai jangkitan penyembuhan jangkitan tuberkulosis, struktur adenomatous terbentuk yang menyerupai kursus alveolar. Sel-sel yang mengikat mereka mempunyai ultrastruktur A2, yang mengekalkan butiran-butiran rahsia tunggal. Ia adalah ciri bahawa transformasi A2 menjadi A1 tidak berlaku (tiada alveolosit jenis perantaraan dikesan), yang tidak membenarkan untuk mengaitkan struktur-struktur ini kepada alveoli yang baru terbentuk, seperti yang dicatat oleh sesetengah penulis.

Proses pemulihan epitelium pernafasan, peralihan pembentukan alveolocytes diperhatikan hanya dalam parenchyma paru-paru yang lebih jauh, yang menentukan pertumbuhan nodular alveolocytes sama "pertumbuhan buah pinggang." Di sini, fungsi pertukaran gas utama paru-paru direalisasikan, sel-sel di dalam penghalang darah-udara mempunyai struktur yang sangat baik dengan sejumlah besar mikropenositosis vesikel.

Kajian mengenai pelbagai model keradangan bersakit paru-paru menunjukkan bahawa pembangunan dalam cahaya keradangan khusus yang berkaitan bukan sahaja dengan perubahan yang merosakkan tertentu jabatan pernafasan terus ke pusat jangkitan, tetapi ia memberi kesan kepada semua parenchyma pulmonari, di mana terdapat tanda-tanda gangguan peredaran mikro. Peningkatan kebolehtelapan saluran darah septal interalveolar. Dengan perkembangan proses keradangan, peningkatan fenomena edema, yang mempengaruhi keadaan alveolosit, terutama A1. Lumen banyak alveoli sebahagiannya atau sepenuhnya diisi dengan unsur-unsur keradangan dan sel-sel peradangan. Hipoksia dan perubahan fibrotik septa interalveolar pertukaran gas digambarkan pada halangan darah fungsi membawa kepada kegagalan pernafasan dan kematian pada haiwan kajian.

[7], [8], [9], [10]

Peranan makrofaj paru-paru

Lung Macrophages adalah satu komponen tunggal untuk semua phagocytes sistem badan mononuklear berasal dari sel-sel pluripotent stem sum-sum tulang. Apabila membahagikan sel stem, prekursor monoki, monoblast dan promonosit, dihasilkan. Monocytes beredar dalam darah dan sebahagiannya keluar ke tisu interstitial paru-paru, di mana mereka mungkin tidak aktif untuk beberapa waktu. Di hadapan inducers pembezaan ia diaktifkan, bergerak ke permukaan epitelium pernafasan dan bronkial, yang melalui beberapa peringkat kematangan, menjadi, masing-masing, dalam makrofaj alveolar dan bronkial. Fungsi utama sel-sel ini adalah fungsi penyerapan, yang berkaitan dengan keupayaan mereka untuk phagocytosis sebagai bahan asing. Sebagai salah satu faktor, ketahanan semula jadi, mereka menyediakan perlindungan di kawasan-kawasan paru-paru, yang pertama yang datang ke dalam kenalan dengan kuman dan ejen abiogenic, iaitu mengekalkan kemandulan lapisan epitel paru-paru sepanjang keseluruhan panjangnya. Kebanyakan bahan asing, serta serpihan komponen sel dimusnahkan ketara sepenuhnya dicerna selepas vacuoles conjugation fagosomnoy macrophage (necrophagia, hemosiderophages) dengan lysosomes mengandungi enzim proteolitik. Untuk makrofaj paru-paru mempunyai ciri-ciri kandungan tinggi asid phosphatase, esterase tidak spesifik, cathepsin, phospholipase A2, dan enzim kitaran Krebs, terutama succinate. Pada masa yang sama, kita tahu bahawa beberapa patogen penyakit berjangkit, terutamanya M. Tuberculosis, lama boleh bertahan dalam sitoplasma makrofaj alveolar, kerana mereka mempunyai dinding sel yang sangat tahan, menentang tindakan enzim lysosomal. Dalam eksperimen model, pada haiwan yang tidak dirawat, walaupun pengaktifan ketara daripada asid phosphatase dan hydrolases lain dalam sitoplasma makrofaj alveolar menguruskan memerhatikan aktiviti proliferatif tertentu Mycobacterium tuberculosis dan pembentukan ejen kolonievidnyh kelompok kecil.

Aktiviti microbicidal rendah macrophages paru dikaitkan dengan ciri-ciri organospesifik fagosit, kerana ia berfungsi dalam medium dengan kandungan oksigen yang tinggi. Proses tenaga dalam sitoplasma mereka disokong terutamanya oleh oksidatif katabolisme pemfosforilan lipoprotein yang berkaitan dengan salah satu fungsi utama sel-sel yang terkandung dalam surfaktan paru-paru. Pengekstrakan tenaga, penyetempatan proses oksidatif mempengaruhi sistem mitokondria, perkembangan yang berkorelasi dengan keadaan fungsi fagosit. Di sini juga, superoxide dismutase dilokalisasi, sebuah enzim pertahanan antioksidan yang mematalikan disenyut oksigen tunggal yang terbentuk apabila elektron melewati rantaian pernafasan. Ini secara radikal membezakan makrofaj dari paru-paru dari leukosit polimorfonuklear, yang menerima oksigen dan bioenergi terutamanya disebabkan oleh glikolisis. Dalam kes terakhir, pembelahan substrat berlaku secara langsung dalam sitosol, dan oksigen yang diaktifkan dan hidrogen peroksida yang dibentuk oleh myeloperoxidase merupakan potensi bakterisida utama untuk tindakan terhadap bakteria.

Rendah makrofaj paru-paru biocidal boleh dilihat sebagai sejenis bayaran untuk penyesuaian dengan fungsi keadaan aerobik. Jelas sekali, oleh itu, memerangi batuk kering mycobacteria dibawa bersama-sama dengan leukosit polymorphonuclear dan monosit exudate (juga dipanggil keradangan macrophage). Pathogenetically penting bahawa tidak semua makrofaj paru-paru, yang disita Mycobacterium tuberculosis, dikeluarkan dari surfactant pulmonari dan hanyut rembesan bronkial - sebahagian daripada mereka dibangunkan di dalam ruang, yang merupakan titik permulaan untuk pembentukan kelompok sel ciri - granulomas.

Masuk ke interstitium, kaya dengan saluran darah, makrofag paru-paru dengan fagositosis yang tidak lengkap mula menghasilkan sitokin radang. Mengaktifkan endothelium bersebelahan. Pada membran yang terakhir, ekspresi imunoglobulin bertambah, dengan bantuan yang melekatkan monosit yang terpilih. Meninggalkan katil vaskular, sel-sel ini berubah menjadi makrofag exudate, yang menghasilkan mediator peradangan, yang menarik bukan hanya mono- tetapi juga polynuclears untuk fokus.

Pada masa yang sama, isyarat untuk pembangunan tindak balas granulomatous berasal dari T-limfosit yang sensitif, kesan hipersensitiviti jenis yang tertangguh, Antara limfosit. Yang mana sel-sel ini mula menghasilkan, faktor yang menghalang penghijrahan monosit, dan IL-2, sangat penting untuk granulomeogenesis. Mereka mempercepatkan kemasukan dan menetapkan monosit dalam fokus jangkitan, mengatur transformasi mereka menjadi fagositik, penyembunyian dan antigen yang menyampaikan makrofaj.

Perlu menekankan itu. Sebagai mekanisme pertahanan selular sistem pernafasan dari penembusan patogen, tindak balas granuloma dalam keradangan paru-paru bersakit akhirnya mencerminkan kegagalan phagocytes mononuklear dalam memerangi Mycobacterium tuberculosis. Oleh itu, makrofaj perlu sentiasa berkembang (meningkatkan jumlah penduduk) dan membezakan ke phagocytes yang lebih besar (untuk meningkatkan proteoliea kualiti). Apakah sel-sel gergasi seperti badan-badan asing. The phagosomes lepas di bawah mikroskop elektron, anda boleh melihat bukan sahaja batuk kering Mycobacterium, tetapi juga sel-sel apoptotic besar dan serpihan leukosit polymorphonuclear dimusnahkan. Pada tanda-tanda ultrastructural sama aktiviti proteolitik (tahap pembangunan radas lysosomal) dalam phagocytes ini per unit luas sitoplasma tidak ketara berbeza daripada single-teras. Dalam hal ini, makrofag paru-paru sentiasa tertarik kepada tumpuan leukosit polimorfonuklear, yang mempunyai aktiviti biokida yang lebih besar. Pengaktifan yang terakhir diiringi oleh pembebasan ke persekitaran ekstraselular sejumlah besar hidrolase dan oksidan, yang membawa kepada perpecahan tisu. Pembentukan massa kes di pusat tumpuan.

Keabnormalan metabolik paling ketara diperhatikan pada pesakit dengan bentuk akut progresif batuk kering, yang berlaku dengan penguasaan daripada exudative dan tindak balas keradangan menyebabkan perubahan, dengan lebih daripada bentuk progresif batuk kering dicirikan, sebagai peraturan, dinyatakan T immunosuppression sel. Penindasan imuniti sel T, yang dinyatakan lymphopenia menyebabkan gangguan interaksi sel, menghalang reaksi granulomatous.

Kekurangan monocytes dan limfosit diaktifkan, digabungkan dengan kekurangan fungsional morpho, mungkin akibat peningkatan apoptosis. Ketidakseimbangan sitokin yang timbul dalam kes-kes seperti ini boleh berfungsi sebagai penanda kecacatan dalam sistem imun. Proses apoptosis mempunyai ciri-ciri morfologi ciri: pemeluwapan kromatin dalam membran nuklear, kerosakan nukleolus, pembentukan serpihan selular (badan apoptotik) dan fagositosis mereka oleh makrofag.

Dengan ciri-ciri berfungsi makrofaj paru-paru dikaitkan bukan sahaja keupayaan mereka untuk fagositosis, tetapi juga kepada pembangunan sejumlah besar cytokines yang diperlukan untuk pengaktifan dan peraturan pelbagai reaksi dan proses yang berlaku di perdiangan keradangan bersakit paru-paru extracellular. Dengan pengawalan kendiri mereka pembaharuan dan pembezaan mononuclear dilakukan, interaksi selular dibina di bawah syarat-syarat proses dan regenerasi tertentu.

Pengantara interaksi selular universal adalah IL-1, sasarannya adalah limfosit, leukosit polimorfonuklear, fibroblas. Endotheliocytes dan unsur-unsur selular yang lain. Dalam kes ini, fungsi penyembur makrofag paru-paru dibina berdasarkan prinsip pengawalan diri, apabila sel yang sama menjamin bukan sahaja pengawal selia proses ekstraselular, tetapi perencat yang menyekat tindakan mereka. Makrofag rutin dalam organisasi ultrastruktur mereka jauh berbeza dengan fagositik. Mereka jarang mengandungi vakum phagosome dan lisosom menengah, tetapi mereka mempunyai peralatan vesicular yang maju dan tanda-tanda rembesan ultrastruktur yang lain. Terutama dengan baik mereka dinyatakan dalam sel epithelioid, yang tergolong dalam makrofag penyingkiran hiperaktif.

Tahap tertentu pembedahan makrofag paru-paru dapat dikesan dengan jelas di bawah cahaya dan terutama mikroskop elektron dalam bahan bronchoalveolar lavage. Bergantung kepada struktur struktur nukleus dan sitoplasma, mononuclears yang tidak aktif dan biosintetik muda, serta makrophages fagositik dan penyembuhan yang matang, dikenal pasti di kalangan mereka. Sel-sel yang tidak aktif muda (diameter 15-18 mikron) biasanya membentuk kira-kira 1/5 daripada semua unsur makrofag. Mereka mempunyai nukleus bulat dengan kontur lancar: sitoplasma lemah basophilic, tidak mengandungi sebarang kemasukan. Di bawah mikroskop elektron di dalam sel-sel ini, profil jarang dari rangkaian sitoplasma dan mitokondria, beberapa granul seperti lysosome kecil, dan ribosom bebas dilihat.

Diaktifkan, makrofag biosintetik mempunyai saiz yang lebih besar (diameter 18-25 mikron), nukleus berbeza dalam kontur bergelombang dan nukleolus yang berbeza. Mereka mempunyai sitoplasma basofilik, yang mengandungi tubulus panjang yang dibangunkan dari rangkaian sitoplasmik berbutir dan banyak polysomes. Unsur-unsur kompleks lamela dikesan serentak dalam dua atau tiga zon, di mana lysosomes primer terkumpul. Lisosom menengah diwakili oleh satu cincin tunggal; Phagosomes jarang dikesan, yang mencerminkan kesediaan sel untuk fungsi phagocytic.

Diameter makrofaj matang cahaya berbeza ke atas pelbagai (30-55 mikron), bergantung kepada aktiviti dan sel-sel orientasi berfungsi. Saiz terbesar adalah ciri makrofaj dengan ciri-ciri struktur ketara daripada fagositosis. Permukaan sel-sel ini membentuk banyak mikrovyrosty dan pseudopods lama. Teras bujur atau bulat sering tak sepusat, mempunyai kontur berombak. Jumlah sebenar chromatin pekat terletak berhampiran membran nuklear, nucleolus kecil (1-1,2 mikron). Dalam sitoplasma ditentukan dengan menggabungkan tubul pendek berbutir cytoplasmic rangkaian, tangki dan plat vacuoles kompleks, ribosom percuma. Sel-sel mengandungi sejumlah besar mitokondria, utama (0,5-1 mikron) dan menengah (1,2-2 mikron), lysosomes, dan berbeza dalam saiz dan bilangan fagosomnye vacuoles. Yang terakhir ini mengandungi serpihan unsur-unsur sel dimusnahkan dan Mycobacterium tuberculosis ( "Necrophages", "hemosiderophages"), Kemasukan lamela sifat phospholipid ( "fosfolipofagi") dan / atau granul lemak neutral ( "lipofagi"), habuk, tembakau tar, kaolin ( "coniophage "," makrofaj perokok ").

Dengan kehadiran objek kekal phagocytosis, makrofag multinucleated (lebih daripada 70 μm diameter) muncul dengan lima atau lebih nukleus. Sel-sel biasa badan-badan asing - peringkat akhir pembezaan fungsi phagocytic macrophage - menentukan sebahagian daripada granuloma dan tisu granulation luka bersakit paru-paru. Macrophages paru-paru dengan aktiviti secretory yang disebut (diameter 25-40 mikron) biasanya tidak mempunyai pseudopodia biasa. Sifat permukaan boleh dibandingkan dengan lengan lengan halus. Dibentuk oleh banyak, pertumbuhan mikro yang agak pendek. Inti bulat atau bujur mengandungi sedikit kromatin pekat, nukleolus besar yang jelas (1.5-2 μm). Sitoplasma telus hampir tidak mengandungi sebarang kemasukan yang besar. Saluran Pendek rangkaian cytoplasmic berbutir diwakili di profil tunggal, manakala set yang maju elemen plat - banyak vacuoles dan vesikel dengan kandungan elektron-telus atau osmiophil. Struktur yang sama dikesan dalam ektoplasma, di mana mereka menggabungkan secara langsung dengan plasmolemma. Malah dalam perokok yang berpengalaman, di mana semua sel fagositik mengandungi kemasukan ciri tar tembakau. Meresap makrofag mempunyai sebilangan kecil lysosomes menengah dan formasi seperti phagasm tunggal, iaitu. Praktis tidak menyerap bahan asing. Makrofag dengan tanda-tanda ultraktural aktiviti penyembur di bawah keadaan normal tidak melebihi 4-8% dalam lavage broncho-alveolar. Sejak fungsi sel-sel ini dikaitkan dengan metabolisme, sintesis dan melepaskan ke dalam medium extracellular bahan biologi aktif ditetapkan, mana-mana mekanisme pelanggaran plumbum pertahanan tertentu dan nonspecific kepada peningkatan dalam bilangan mereka, pembentukan makrofaj dengan peningkatan keupayaan yg - sel epithelioid. Mereka membentuk symplasts atau akibat pembahagian mitosis belum selesai berubah menjadi sel-sel multinucleated ciri Pirogov-Langhans - pembezaan akhir dengan aktiviti yg mengeluarkan macrophage.

Bergantung kepada rintangan organisma, jenis tindakan, proses keadaan transformasi mikro kapasiti phagocytic, atau aktiviti-antigen yg mempunyai ciri-ciri mereka sendiri. Ia menunjukkan bahawa pengiraan kandungan relatif peratusan dalam lavage bronchoalveolar morphofunctional jenis makrofaj (macrophage definisi formula) membantu dalam diagnosis pembezaan batuk kering dan granulomatosis paru-paru yang lain, membolehkan untuk menilai keberkesanan terapi etiotropic.

Nisbah jumlah phagocytizing dan synthesising makrofag secara aktif dalam paru-paru bukan hanya mencerminkan sifat tindak balas tisu pada zon peradangan tuberkular, tetapi dapat berfungsi sebagai penunjuk kegiatan proses patologis. Masalah kesempurnaan fagositosis dalam tuberkulosis juga tetap relevan. Hasil kajian kami tentang bahan percubaan dan klinikal menunjukkan bahawa hasil interaksi antara fagositosis dan agen kausatif bergantung kepada keadaan fungsi makrofaj dan sifat biologi mikroorganisma.

Keadaan sistem surfaktan

Pendahuluan arahan eksperimen dan teori dalam kajian surfaktan paru-paru mungkin untuk merangka pemahaman semasa surfactant adalah sistem berbilang unsur-unsur sel dan bukan selular, integriti struktur fungsi yang menyediakan biomekanik normal pernafasan.

Setakat ini, terkumpul sejumlah bahan fakta, dibuktikan bukan sahaja oleh kemungkinan penyesuaian besar sistem surfactant dalam penyusunan semula yang mendalam pengudaraan paru-paru dan hemodynamics, tetapi juga melahirkan kepekaan komponennya kepada banyak faktor yang tidak menggalakkan proses batuk kering, watak tertentu yang ditentukan oleh bilangan hari kegigihan patogen, padang beralun proses , gangguan dalam microvasculature. Yang diperhatikan dengan perubahan memberi kesan bukan sahaja zon pembentukan fosi jangkitan, tetapi juga bahagian operasi aktif jauh parenchyma paru-paru. Sehubungan ini, adalah penting untuk menilai kebergunaan komponen morfologi dan fungsi pelbagai sistem surfactant, ia menyerlahkan perubahan yang boleh digunakan untuk mendiagnosis gangguan surfaktantzavisimyh fungsi pernafasan dan pembetulan yang tepat pada masanya.

Tanda awal pemusnahan surfaktan pulmonari dapat dilihat dalam eksperimen model dengan menggunakan kaedah khas untuk memperbaiki paru-paru. Pada peringkat awal perkembangan keradangan tisu mereka bersifat tempatan dan dinyatakan terutamanya dalam bidang edema intraalveolar. Di bawah mikroskop elektron, adalah mungkin untuk melihat pelbagai peringkat pengelupasan dan pemusnahan filem luar - membran surfaktan oleh cecair edematous. Perubahan-perubahan ini sepenuhnya menampakkan diri dalam fokus keradangan tabrakan, di mana bahan surfactant yang dimusnahkan dikenal pasti secara meluas dalam komposisi kandungan intra-alveolar.

Perubahan yang tercatat dalam lapisan ekstraselular alveoli berlaku dalam kumpulan pelbagai pneumonia bakteria. Dalam kes ini bahagian A2. Terutamanya dalam perifocal alveoli, melakukan pengeluaran pampasan bagi bahan aktif permukaan. Gambar yang berbeza diperhatikan dalam organ pernafasan dengan perkembangan keradangan tuberkulosis, kerana patogen tersebut mempunyai kesan buruk terhadap proses sintesis intrakeluler surfaktan. Suntikan langsung Mycobacterium tuberculosis dalam paru-paru anjing (menusuk dada) menunjukkan bahawa gangguan profil rangkaian cytoplasmic diperhatikan dalam mitokondria dan A2 dalam 15-30 minit pertama; Selepas beberapa jam di tapak jangkitan, alveolosit benar-benar dimusnahkan. Perkembangan pesat surfaktan menyebabkan pengurangan alveoli dan penyebaran pesat proses radang kepada parenchyma di sekeliling. Dalam alveolus bersebelahan, kecil A2 muda dengan butiran rahsia kecil individu atau sel-sel besar dengan tanda-tanda pengosongan struktur intraselular, kadang-kadang dengan sitoplasma yang hancur sepenuhnya, mendominasi. Di dalam alveolosit ini, di mana terdapat unsur-unsur yang dibangunkan daripada rangkaian sitoplasmik dan kompleks lamellar, badan-badan seperti plat gila osmiophil (OPT) diturunkan. Yang menunjukkan kelewatan (penghambatan) penyingkiran surfaktan intraselular pada permukaan alveoli.

Pemodelan matematik fungsi yg mengeluarkan A2 di tempat duduk percuma parenchyma pulmonari dengan peningkatan beban berfungsi menunjukkan bahawa walaupun peningkatan dalam ketumpatan pukal dan banyak granul yg matang, potensi rizab penduduk tidak berubah dengan ketara. Ia telah ditubuhkan. Bahawa dalam keadaan kebolehtelapan vaskular, pembangunan hipoksia dan fibrotik mengubah partition mezhalveolyarnyh terganggu baki proses meletakkan dan kematangan kawasan yang dilindungi dalam penguasaan kedua. Dipercepatkan kematangan OPT sering membawa kepada peningkatan dalam granul yg terdiri daripada bahan matriks elektron telus, manakala kandungan osmiophil bahan surfaktan mungkin sedikit sahaja; Bahan lamellar surfactants longgar penuh, menduduki hanya 1 / 3-1 / 5 dari jumlah butiran rahsia. Pelanggaran tahap awal rembesan dapat menjelaskan penampilan sejumlah besar A2 dengan OPT yang berkait. Sel-sel tersebut biasanya mempunyai tanda-tanda ultrastructural degradasi (pelunturan matriks cytoplasmic, bengkak edematous mitokondria, tubul dan lamela rangkaian kompleks cytoplasmic) yang menunjukkan pengecilan proses intrasel menjana surfactant.

Bersifat, pengurangan sintesis surfactant yang disertai oleh kemunculan phospholipid dalam granul cytoplasmic A2 lipid neutral. Refleksi mencukupi metabolisme lipid dalam paru-paru batuk kering haiwan kajian terjejas dan manusia adalah pengumpulan dalam alveoli dan bahan Bron-hoalveolyarnogo lavage lipofagov-makrofaj (sel busa) ijazah yang berbeza kematangan. Secara selari, peningkatan ketara dalam kandungan cecair lavage lipid neutral dan penurunan dalam jumlah fosfolipid diperhatikan.

Salah satu tanda awal pemusnahan surfactant dalam eksperimen dan klinik tuberkulosis organ pernafasan adalah kehilangan keupayaan membrannya untuk membentuk struktur bahan rizab. Sebaliknya, permukaan alveoli di phagosomes macrophage alveolar langsung dalam lavage yang bronchoalveolar bahan boleh dilihat bergulung ke dalam bola membran ( "gergasi bola berlapis") tanpa organisasi tiga dimensi ciri. Kedalaman perubahan yang merosakkan dalam sistem surfaktan juga ditunjukkan oleh kekerapan pengesanan di flush A2 yang tergelincir. Data ini berkaitan dengan hasil kajian biokimia dan fiziko-kimia surfaktan pulmonari.

Mengambil kira semua ciri yang dinyatakan, untuk mencirikan keadaan sistem surfaktan, tiga darjah pelanggaran telah dikenal pasti: kecil, teruk, meluas. Yang terakhir ini mencerminkan peningkatan risiko perkembangan kegagalan pernafasan yang bergantung kepada surfaktan pada pesakit yang mengalami penyakit-penyakit yang merosakkan maju.

Hasil penyelidikan menunjukkan bahawa proses yang dikaitkan dengan peningkatan kebolehtelapan penghalang darah-udara adalah asas gangguan yang timbul dalam sistem paru-paru surfaktan dalam tuberkulosis:

• kerosakan kepada surfaktan pada permukaan alveolar;
• perubahan dalam metabolisme dan kerosakan kepada A2;
• pelanggaran mekanisme penyingkiran dari alveoli surfaktan yang dibelanjakan.

Pada masa yang sama, kajian telah menegaskan bahawa mekanisme sitologi utama yang menyokong potensi fungsi sistem surfaktan dalam keradangan tuberkulosis yang diubah adalah mudah untuk meningkatkan bilangan hipertropik A2. Terutamanya dalam jarak jauh dari tumpuan khusus parenchyma pulmonari.

[11], [12], [13], [14], [15]

Aspek genetik kerentanan kepada tuberkulosis

Sebelum kita memulakan analisis keadaan penyelidikan semasa dalam bidang mekanisme imuniti antituberculous dan immunogenetics tuberkulosis, kita menganggap perlu untuk memikirkan beberapa kedudukan umum.

• Pertama, mikobakteri, seperti yang diketahui, membiak dan runtuh terutamanya dalam makrofaj. Data yang sangat sedikit (dan mereka bercanggah) mencadangkan bahawa. Bahawa terdapat beberapa faktor yang boleh memusnahkan mycobacterium ekstraselular.
• Kedua, tiada bukti kukuh bahawa sistem phagocyte neutrophil memainkan peranan penting dalam melindungi jangkitan tuberkulosis.
• Ketiga, tidak ada bukti yang kukuh bahawa antibodi antituberculosis boleh memusnahkan mycobacterium ekstraselular, atau menggalakkan pemusnahan intraselular dalam makrofag atau sejenis sel lain.
• Keempat - ada banyak fakta yang menyokong klausa tentang itu. Bahawa hubungan pusat kekebalan anti-tuberkulosis adalah T-limfosit dan bahawa mereka menggunakan pengaruh peraturan mereka melalui sistem phagocyte.
• Kelima - terdapat banyak bukti bahawa faktor keturunan memainkan peranan penting dalam jangkitan tuberkulosis.

Data yang memberi kesaksian kepada peranan penting faktor genetik dalam kerentanan terhadap tuberkulosis pada manusia cukup meyakinkan. Pertama sekali, ini ditunjukkan oleh hakikat bahawa dengan kadar jangkitan M. Tuberculosis yang sangat tinggi (kira-kira satu pertiga daripada populasi dewasa di planet ini), penyakit ini hanya berlaku dalam sebahagian kecil orang. Ini juga ditunjukkan oleh tahap kerentanan yang berbeza terhadap jangkitan dalam kumpulan etnik yang berbeza dan warisan kerentanan dan ketahanan terhadap tuberkulosis dalam keluarga yang mempunyai banyak kes penyakit. Akhirnya, keterangan keadaan ini adalah kesesuaian tuberkulosis secara klinikal yang dinyatakan secara klinikal dalam kembar monozigotik (identik) berbanding dengan dizygotik.

Kajian genetik tradisional dalam tuberkulosis

Peranan kompleks utama histokompatibiliti dan NRAMP *

Pengenalpastian gen dan alel mereka, ungkapan yang bergantung kepada sensitiviti atau menentang TB, ia mungkin bukan sahaja untuk menembusi jauh ke dalam mekanisme asas sistem imun dan pembangunan proses patologi dalam batuk kering, tetapi juga membawa lebih dekat dengan realiti, penggunaan kaedah menaip genetik untuk mengenalpasti antara orang-orang yang sihat risiko peningkatan genetik jangkitan tuberkulosis, memerlukan langkah pencegahan keutamaan, khususnya - pendekatan khusus untuk vaksinasi.

* - Protein makrofag berkaitan rintangan semulajadi adalah protein makrofag yang berkaitan dengan rintangan semulajadi.

Ada kerja eksperimen yang besar yang menunjukkan peranan beberapa sistem genetik dan gen individu (H2, BCG1, Tbc1, xid et al.) Dalam rintangan (kepekaan) batuk kering pada tikus. Pada manusia, yang paling dikaji termasuk gen kompleks histocompatibility utama (MHC) kelas II, termasuk alel keluarga kompleks HLA-DR2 (manusia) mendedahkan tahap yang agak tinggi persatuan dengan peningkatan insiden di beberapa etnik jauh dari satu sama penduduk lain, dan alel HLA-DQ memberi kesan kepada gambaran klinikal tuberkulosis. Baru-baru ini, kejayaan pertama dalam analisis hubungan dengan tuberkulosis pada orang-orang gen NRAMP1 telah dicapai. Data ini terutama perlu diberi perhatian kerana gen ini mempunyai homology tinggi dengan terpilih dinyatakan dalam makrofaj NRAMP1 tetikus genom (nama lama - BCG 1, kerana ia mengawal kecenderungan M. BovisBCG), yang sudah pasti mempengaruhi kecenderungan untuk patogen intrasel (termasuk termasuk mikobakteria).

Mutasi yang membawa kepada kehilangan fungsi

Beberapa gen telah dikenal pasti, yang apabila perubahan yang membawa kepada melengkapkan kehilangan keupayaan untuk mengekod produk yang berfungsi aktif ( "kalah mati" gen), terutama yang mengalami keupayaan tikus untuk membangunkan tindak balas perlindungan imun semasa jangkitan Mycobacterium. Ini adalah gen yang menyandikan IFN-γ. IL-12, TNF-α, serta reseptor sel sistem imun untuk sitokin ini. Sebaliknya, apabila "kalah mati" gen pengekodan IL-4 dan IL-10 semasa jangkitan batuk kering tidak berbeza dari yang liar (sumber) tikus menaip Data-data ini mengesahkan peranan pelindung utama tahap genetik dalam keupayaan tuberculosis sistem imun ( Pertama sekali, T1-limfosit) bertindak balas kepada jangkitan dengan menghasilkan 1 jenis sitokin, tetapi bukan jenis 2.

Penggunaan data ini untuk jangkitan mikobakteri pada manusia ditunjukkan. Dalam keluarga yang jarang berlaku di mana kanak-kanak dari usia yang sangat awal mengalami kambuhan jangkitan mikobakteri dan salmonellosis. Kecenderungan ultrahigh adalah disebabkan oleh mutasi tak mengabadi homozigot dalam gen pengekodan reseptor sel untuk IFN-γ dan IL-12, diwarisi daripada ibu bapa heterozigot kepada mutasi ini; seperti yang dijangkakan, dengan warisan mutasi yang jarang berlaku, perkahwinan berkait rapat. Walau bagaimanapun, pelanggaran berat seperti ini membawa kepada kerentanan yang tinggi terhadap jangkitan, yang praktikalnya tidak membenarkan kanak-kanak itu bertahan lebih lama daripada beberapa tahun. Dan walaupun dalam keadaan hampir steril.

Pertimbangan yang sama ini menyebabkan penilaian yang agak keraguan tentang pendekatan yang sangat meniru jangkitan haiwan dengan mutasi kalah mati dalam gen yang memainkan peranan utama dalam melindungi terhadap jangkitan ini. Mutasi tersebut membawa kepada ungkapan fenotip yang tidak mempunyai peluang untuk hidup di bawah keadaan normal dan akan segera dihapuskan dengan pemilihan. So. Tikus yang tidak menyatakan produk MHC II dan oleh itu tidak mempunyai limfosit CD4 biasa. Selepas jangkitan M. Tuberculosis dalam masa yang singkat mati daripada jangkitan yang disebarkan. Aliran tuberkulosis yang sangat serupa pada manusia diperhatikan dengan penurunan jumlah CD4 dalam peringkat akhir AIDS. Dalam menyelesaikan masalah penentuan genetik kumpulan berisiko dan secara umum untuk memahami sebab-sebab genetik kecenderungan meningkat dalam tawaran penyelidik taburan penduduk normal walaupun tidak dengan yang terbaik (atas alasan), tetapi individu agak berdaya maju. Aspek masalah ini bercakap memihak menggunakan model eksperimen yang lebih tradisional untuk analisis genetik, contohnya, perbezaan antara aliran tuberkulosis dalam tikus.

Pemeriksaan gen gen dan kecenderungan keradangan gen yang tidak diketahui sebelumnya kepada tuberkulosis

Kembali pada 1950-1960-ies telah menunjukkan bahawa warisan kecenderungan dan rintangan kepada tanda-tanda batuk kering pada haiwan makmal adalah kompleks, watak polygenic. Dalam keadaan ini, pertama sekali, anda perlu memilih dengan jelas menyatakan, "sangat berbeza" antara fenotip sensitif dan tahan haiwan atau individu, iaitu, ciri-ciri penyakit, dan kemudian untuk menyiasat sifat warisan mereka. Kedua, perlu mengambil kira bahawa priori yang kita tidak tahu mengenainya. Berapa banyak gen yang terlibat dalam kawalan penyakit dan bagaimana ia berada dalam genom. Oleh itu, anda perlu sama ada menggunakan teknik genetik terlebih dahulu untuk mengurangkan kepelbagaian genetik dalam populasi kajian, pecahan ciri yang dikaji (yang mungkin hanya dalam eksperimen haiwan) atau pemeriksaan keseluruhan genom menggunakan kaedah statistik tidak genetik Mendel dan kuantitatif, atau gabungan teknik-teknik ini. Selepas kaedah menguliti telah dibangunkan dengan menggunakan genomik PCR plot mikrosatelit DNA dan pemprosesan statistik dan penafsiran keputusan, analisis genetik telah mula mudah mendapat batuk kering pada tahap yang baru.

Pendekatan yang disebutkan di atas baru-baru ini telah berjaya dilaksanakan dalam eksperimen genetik dalam tikus linier oleh dua kumpulan penyelidik. Sekumpulan penulis dari CTRI bersama-sama dengan rakan-rakan dari Pusat Kajian rintangan tuan rumah di Universiti McGill (Montreal, Kanada) dan Stockholm Institute Royal menjalankan saringan genom pertama pada tikus mewarisi keterukan penyakit yang disebabkan oleh pentadbiran intravena dos yang tinggi ketegangan M. Tuberculosis H37Rv. Sebagai langkah ibu bapa dengan kepekaan bertentangan dengan tuberkulosis, garis A / Sn (stabil) dan I / St (sensitif) diambil. Sensitiviti yang ketara klac ditemui pada wanita dengan sekurang-kurangnya tiga lokus berbeza terletak pada kromosom 3, 9 dan 17. Baru-baru ini gandingan dengan lokus di bahagian proksimal kromosom 9 dan bahagian tengah 17 kromosom dan ia telah ditunjukkan untuk lelaki. Lekatan kuat untuk sensitiviti mendapati lokus kromosom 9. Satu lagi kumpulan penyelidik di Amerika Syarikat telah mengadakan tayangan genom tetikus untuk menentukan sifat pewarisan sifat kecenderungan M. Tuberculosa ketegangan Erdman. Gabungan tetikus strain C57BL / 6J (tahan dalam model mereka) dan C3HeB / fej (sensitif) dalam analisis kacukan F2. Dan keturunanmupun BC1 locus telah dipetakan kepada kromosom 1. Kemelut mengawal pusat penyakit. Selepas pemetaan awal lebih tepat penyetempatan locus dicapai dengan menggunakan analisis recombinational dan pengaruhnya ke atas watak fenotip yang penting seperti keterukan luka-luka tisu granuloma paru-paru, didapati pada tikus backcross (generasi BC3), iaitu Selepas kepelbagaian genetik di kalangan haiwan yang dikaji dikurangkan dengan ketara melalui teknik genetik. Adalah penting untuk diperhatikan bahawa lokus pemetaan. Telah ditetapkan sst1 (mudah mendapat batuk kering 1), walaupun terletak pada kromosom 1, sudah tentu tidak sepadan NRAMP1 locus. Ini terbukti dengan kedua-dua lokasi pada kromosom, dan hakikat bahawa tikus C57BL / 6 adalah allele sensitif gen BCG NRAMP1, tetapi alel rintangan kepada M batuk kering locus sst1.

Yang diterbitkan pada tahun-tahun kebelakangan ini, data mengenai kehadiran dalam genom lokus tetikus, asasnya menjejaskan sifat aliran proses bersakit paru-paru, membenarkan untuk mengharapkan kemajuan yang ketara di kawasan ini dan dalam analisis kecenderungan genetik pada manusia. Fantastically kemajuan yang pesat dalam analisis genom mungkin akan membuat peralihan dari genetik genetik batuk kering tetikus untuk batuk kering manusia adalah sangat cepat, kerana urutan genom penuh kedua-dua manusia dan tetikus praktikal ditafsirkan.

Interaksi makrofaj-mycobacterium

Makrofag memainkan peranan yang amat penting dalam melindungi jangkitan tuberkulosis baik dalam fasa pengiktirafan antigen dan penghapusan mikobakteria.

Selepas penembusan mikobakteria ke dalam paru-paru, keadaan boleh berkembang mengikut empat skim utama:

• reaksi utama hos mungkin mencukupi untuk menghapuskan semua mikobakteria, dengan itu menghapuskan kemungkinan tuberkulosis;
• dalam kes pertumbuhan pesat dan pendaraban mikroorganisma, penyakit yang dikenali sebagai tuberkulosis utama berkembang;
• dengan jangkitan laten, penyakit ini tidak berkembang, tetapi mycobacteria berterusan di dalam badan dalam keadaan berehat yang dipanggil, dan kehadiran mereka hanya dapat dilihat sebagai reaksi kulit yang positif terhadap tuberculin;
• dalam sesetengah kes, mikobakteria dapat beralih dari keadaan rehat ke fasa pertumbuhan, dan jangkitan laten digantikan oleh pengaktifan tuberkulosis.

Baris pertama pertahanan terhadap jangkitan selepas Mycobacterium mencapai laluan pernafasan yang lebih rendah adalah makrofaj alveolar. Sel-sel ini boleh secara langsung menghalang pertumbuhan bakteria, menular mereka. Dan juga untuk mengambil bahagian dalam pelbagai tindak balas selular batuk kering imuniti yang baik - melalui persembahan antigen, rangsangan T limfosit pengumpulan dalam keradangan dan lain-lain Ia adalah penting untuk ambil perhatian bahawa mekanisme tertentu mengikat strain virulen dan avirulent Mycobacterium agak dengan phagocytes mungkin berbeza-beza ..

Terdapat bukti yang cukup bahawa proses membentuk vakuol atau phagosome M. Tuberculosis apabila berinteraksi dengan lampiran phagocyte mononuklear pengantara mikroorganisma untuk menambahkan reseptor (CR1, CR3, CR4). Reseptor Mannose atau reseptor lain di permukaan sel. Interaksi antara reseptor mannose sel fagosit dan diselesaikan oleh Mycobacterium, nampaknya Glikoprotein dinding sel mycobacteria - lipoarabinomannanom.

Cytokines T-helper jenis 2 - prostaglandin E2 dan IL-4 - merangsang ungkapan CR dan MR, dan IFN-γ, sebaliknya, menghalang ekspresi dan fungsi reseptor ini, yang membawa kepada penurunan lekatan mycobacteria untuk makrofaj. Data penyertaan dalam lampiran bakteria kepada sel-sel reseptor untuk protein surfaktan juga terus berkumpul.

Peranan molekul CD14 (penanda fagosit) ditunjukkan dalam model interaksi mikobakteria dengan fagosit pemacu mikroglia tisu otak. Telah ditubuhkan bahawa antibodi kepada CD14 mencegah jangkitan sel-sel mikroglial dengan ketegangan makmal H37Rv. Sejak CD14 molekul tidak menembusi melalui membran sel dan dengan itu tidak terus menghubungi dengan sitoplasma, ia tidak dapat untuk menghantar lipoprotein isyarat yang disebabkan semata-mata, tetapi memerlukan coreceptor untuk mengaktifkan laluan isyarat selular. Calon-calon yang paling berkemungkinan untuk penyelia bersama itu adalah wakil keluarga reseptor seperti Tol. Lipoprotein mikroorganisma melalui pengaktifan reseptor-reseptor ini di satu pihak dapat memotivasi mekanisme pelindung organisme tuan rumah, dan di pihak lain - melalui induksi apoptosis yang membawa kepada kerosakan tisu. Pada masa yang sama, apoptosis dapat menghalang tindak balas imun dengan menghapuskan sel-sel yang mengambil bahagian dalam tindak balas imun, dengan itu mengurangkan kerosakan pada tisu.

Di samping itu, terdapat kemungkinan bahawa reseptor pemakan yang dipanggil memainkan peranan penting dalam proses melampirkan mikobakteria ke sel-sel phagocytic. Yang terletak di permukaan makrofag dan mempunyai pertalian bagi beberapa ligan.

Nasib M. Tuberculosis selepas phagocytosis adalah penindasan pertumbuhannya oleh makrofaj. Selepas memasuki fagosom, bakteria patogen dipengaruhi oleh beberapa faktor yang bertujuan membinasakannya. Faktor-faktor tersebut termasuk gabungan phagosome dengan lysosomes, sintesis radikal oksigen reaktif dan radikal reaktif nitrik, terutama oksida nitrik. Kematian mycobacteria dalam makrofaj boleh dilakukan dengan beberapa mekanisme akibat daripada interaksi kompleks antara cytokines diselesaikan oleh limfosit dan phagocytes. Kemungkinan mycobacteria untuk mengelakkan kesan-kesan toksik oksigen reaktif dan radikal nitrogen adalah langkah utama dalam peralihan kepada tahap penderaan laten. Keupayaan makrofaj untuk menghalang pertumbuhan M. Tuberculosis ketara bergantung kepada peringkat pengaktifan sel (sekurang-kurangnya sebahagiannya) dan baki cytokines (pertumbuhan terutamanya mungkin platelet yang diperolehi faktor alfa (TGF-α) dan IFN-γ).

Komponen penting mekanisme aktiviti makrofag antimikobakteri, nampaknya, apoptosis (kematian sel yang diprogram). Mengenai model M.bovis penanaman BCG dalam monosit, ia menunjukkan bahawa apoptosis (tetapi bukan nekrosis) makrofag disertai dengan penurunan daya maju mikobakteria phagocytes.

Peranan T-limfosit dalam imuniti antituberculous

T-limfosit dikenali sebagai komponen utama imuniti yang diperolehi dalam kes jangkitan tuberkulosis. Imunisasi haiwan eksperimen dengan antigen mikobakteri, serta jangkitan tuberkulosis, disertai dengan penemuan CD4 ⁺ dan CD8 ⁺ limfosit spesifik antigen .

Kekurangan limfosit CD4 dan sebahagian kecilnya CD8, diperhatikan di KO gen tikus untuk CD4, CD8, MHCII, MHCI, serta pengenalan antibodi khusus untuk antigen CD4 atau CD8, membawa kepada pengurangan ketara dalam rintangan tikus kepada jangkitan oleh M. Batuk kering. Adalah diketahui bahawa dalam pesakit AIDS, yang kekurangan CD4 ⁺ limfosit adalah ciri , mereka mencatat kepekaan yang sangat tinggi terhadap tuberkulosis. Sumbangan relatif CD4 ⁺ dan CD8 ⁺ limfosit kepada tindak balas imun pelindung boleh berubah pada peringkat jangkitan yang berlainan. Oleh itu, granuloma paru-paru pada tikus dijangkiti M. BovisBCG, pada peringkat awal jangkitan (2-3 minggu) menguasai T limfosit CD4 ⁺. Dan pada peringkat seterusnya CD8 ⁺ jumlah limfosit meningkat . Dengan pemindahan pengangkut, limfosit CD8 ⁺, terutama subkopulasi CD44 ^hl, mempunyai aktiviti proteomik yang tinggi. Selain limfosit CD4 ⁺ dan CD8 ⁺, sub-populasi limfosit lain, limfosit terutamanya γδ dan CD4 ⁺ CD8 ⁺, nonpolymorphic terhad mengikut kelas MHC CD1. Juga, nampaknya menyumbang kepada imuniti perlindungan terhadap jangkitan tuberkulosis. Mekanisme tindakan limfosit effector T dikurangkan terutamanya sama ada kepada pengeluaran faktor-faktor larut (cytokines, chemokines) atau kepada cytotoxicity. Dalam jangkitan mycobacterial berlaku pembentukan keutamaan T1, yang dicirikan oleh pengeluaran sitokin IFN-γ dan TNF-α. Kedua-dua sitokin dapat merangsang aktiviti antimikobakteri makrofaj daripada. Di tempat pertama, dan kesan perlindungan limfosit CD4 adalah wajar. Di samping itu, IFN-γ boleh menyekat tahap tindak balas radang dalam paru-paru dan dengan itu mengurangkan keterukan jangkitan TB. TNF-α diperlukan untuk granulomoobrazovaniya, makrofaj kerjasama sepenuhnya dan limfosit dan tisu naungan daripada perubahan necrotic. Bersama dengan kesan perlindungan, TNF-α mempunyai kesan "patologi". Produknya boleh membawa kepada demam, kehilangan berat badan dan kerosakan tisu - gejala yang tipikal jangkitan tuberkulosis. T-limfosit bukanlah satu-satunya sumber TNF-α. Pengeluar utamanya adalah makrofaj. Kesan TNF-α adalah sebahagian besarnya ditentukan oleh tahap pengeluaran sitokin lain jenis 1 dan 2 dalam keradangan. Syarat-syarat pilihan pengeluaran cytokine dan ketiadaan jenis 1 pengeluaran cytokine mengikut jenis 2 TNF-α mempunyai kesan perlindungan, dan untuk output serentak jenis 1 dan 2 cytokines - merosakkan. Kerana, seperti yang dinyatakan di atas, sebaik-baiknya Mycobacteria merangsang limfosit T1 semasa jangkitan mycobacterial biasanya tidak disertai dengan peningkatan dalam pengeluaran IL-4 dan IL-5. Pada masa yang sama, dengan bentuk yang teruk jangkitan, serta peringkat akhir yang boleh menjadi peningkatan setempat dan sistematik dalam pengeluaran IL-4 dan IL-5. Adalah peningkatan pengeluaran jenis 2 cytokines menyebabkan tentu lebih teruk jangkitan TB atau akibat, ia tidak jelas.

Sitotoksik terhadap sel-sel sasaran yang dijangkiti mempunyai sel-sel CD8 ⁺ serta "bukan klasik" limfosit CD8 ⁺, molekul -restricted pada CDlb, limfosit, CD4 ⁺ CD8 ⁺, limfosit adalah CD4 ⁺. Cytotoxicity nilai naungan dengan batuk kering menunjukkan mengurangkan aktiviti sitotoksik limfosit CD8 ⁺ dan kandungan perforin pada pesakit TB berbanding dengan penderma sihat. Ia adalah penting untuk menjawab persoalan bagaimana lysis sel-sel sasaran dijangkiti boleh mempengaruhi perjalanan jangkitan jika ia membawa kepada penurunan dalam kadar pembiakan mycobacteria, yang adalah parasit intrasel, atau sebaliknya, menyumbang untuk keluar daripada makrofaj mycobacteria dijangkiti dan jangkitan semua sel-sel baru. Data S. Stronger (1997). Seolah-olah dapat menyumbang kepada pemahaman masalah ini. Penulis telah menunjukkan. Bahawa dalam limfosit sitotoksik mengandungi molekul granulizina, yang mempunyai tindakan bakteria untuk Mycobacterium. Untuk granulizina penembusan ke dalam sel-sel yang dijangkiti memerlukan rembesan limfosit protein membentuk liang dalam membran sel-sel sasaran. Oleh itu, data kemusnahan serta-merta mycobacteria (makrofaj) mula-mula diperolehi oleh T-limfosit-E, dan dengan itu kemungkinan penyertaan langsung T limfosit dalam naungan semasa jangkitan mycobacterial.

Peraturan tindak balas imun sel-T

Sambutan T limfosit dan pengeluaran sitokin effector dikawal selia oleh cytokines yang dihasilkan oleh sel-sel antigen-membentangkan, termasuk makrofaj dijangkiti. IL-12 beralih pembezaan T-limfosit ke arah pembentukan sel-sel THL dan merangsang pengeluaran IFN-γ. Jangkitan Mouse IL-12 ^% M.bovis BCG membawa kepada pembangunan progresif jangkitan, penyebaran peningkatan mycobacteria dan disertakan dengan granulomoobrazovaniya kekurangan dalam paru-paru. Dalam tikus, IL-12p40 ^% dijangkiti M. Tuberculosis, berkata pertumbuhan tidak terkawal mycobacteria, yang berkaitan dengan pelanggaran kedua-dua rintangan semula jadi dan Keimunan dan adalah disebabkan oleh pengurangan yang ketara dalam pengeluaran sitokin pro-radang IFN-gamma dan TNF-β. Sebaliknya, rawatan tikus dengan rekombinan IL-12 diikuti oleh jangkitan M. Batuk kering Erdmann membawa kepada meningkatkan ketahanan mereka terhadap jangkitan.

IL-10 ialah cytokine peraturan yang merangsang pembangunan tindak balas imun humoral dan banyak menggalakkan tindak balas imun selular. Adalah dipercayai bahawa pengaruh IL-10 kepada sambutan T-sel boleh diselesaikan oleh tindakan pada makrofaj: Persembahan IL-10 Menghalang oleh makrofaj antigen dan menghalang sintesis macrophage proinflammatory TNF-α cytokine, IL-1, IL-6, IL-8 dan IL -12, GM-CSF, G-CSF. IL-10 juga mempunyai kesan anti-apoptosis. Seperti pelbagai tindakan, ia akan kelihatan, adalah untuk menentukan kesan yang besar IL-10 pada keamatan imuniti batuk kering baik, tetapi data pada pergantungan imuniti perlindungan oleh pengeluaran IL-10 adalah amat bercanggah.

TGF-β adalah faktor penindasan kekebalan selular yang unik. Tahap pengeluaran hubung kait dengan tahap batuk kering, dan rawatan tikus dijangkiti M. Tuberculosis, antibodi anti-TGF-β atau semula jadi TGF-β inhibitors membetulkan menurun sambutan T-sel.

Perlu diingatkan bahawa peranan penguat limfosit T adalah tidak terhad kepada pengeluaran sitokin dan sitotoksis selular. Proses lain yang berlaku apabila mewujudkan hubungan langsung T-limfosit-macrophage dan pengeluaran T-sel chemokine boleh menyumbang dengan ketara kepada pembangunan tindak balas keradangan tempatan. Yang seterusnya, adalah disebabkan bukan sahaja untuk makrofag dan T-limfosit. Neutrophils, eosinophils, fibroblasts, epitelium dan sel-sel lain boleh menjadi peserta aktif dalam proses yang berlaku dalam paru-paru dalam kes jangkitan tuberkulosis.

Kajian morfologi pembentukan granuloma, dan keputusan penentuan dinamik pembentukan jawapan T-sel tertentu permit, pada pendapat kami, adalah beberapa peringkat interaksi dengan mikroorganisma Mycobacterium itu. Yang pertama dicirikan oleh pendaraban progresif mycobacteria jika tiada tindak balas T-limfosit khusus dan berlangsung sekitar 2-3 minggu. Yang kedua berlaku selepas pembentukan T-limfosit yang matang dan dicirikan oleh penstabilkan pertumbuhan mikobakteria. Sebagai peraturan, selepas ini datang tahap decompensation, bertepatan dengan waktu dengan destructurization pembentukan limfoid dan rupa perubahan nekrotik dalam paru-paru. Kesan vaksin mungkin disebabkan oleh pengurangan dalam fasa pertama tindak balas.