Penggunaan melatonin dalam amalan kanser

Melatonin, hormon kelenjar pineal, mempunyai antioksidan yang kuat, kesan imunomodulasi dan detoksifikasi. Kajian beberapa dekad kebelakangan ini menunjukkan bahawa melatonin wujud dalam banyak sifat onkostatik. Melatonin terlibat dalam modulasi kitaran sel, induksi apoptosis, rangsangan pembezaan sel, penindasan metastasis. Hormon ditanda kesan yg melarang terhadap aktiviti telomerase, pengangkutan asid linoleik, pelopor metabolit 1,3-mitogenic pengeluaran asid gidroksioktadekadienovoy faktor pertumbuhan tumor. Kesan penghambatan melatonin pada tumor angiogenesis diwarisi oleh penindasan ekspresi faktor pertumbuhan vaskular endothelial, faktor angiogenik yang paling aktif. Penindasan permulaan MLT dan pertumbuhan tumor yang bergantung kepada hormon dipercayai dimediasi oleh penurunan ekspresi reseptor estrogen dan aromatase. Peningkatan aktiviti sel pembunuh semulajadi, yang meningkatkan pengawasan imunologi, dan rangsangan pengeluaran cytokine (IL-2, IL-6, IL-12, IF-y) juga terlibat dengan jelas dalam tindakan onkostaticheskoe hormon. Percubaan klinikal mencadangkan menghadkan kesan sampingan rawatan antitumor dan meningkatkan survival dengan melatonin dalam pesakit kanser. Tujuan kajian ini adalah untuk menganalisis pengalaman menggunakan melatonin dalam pesakit kanser yang menerima rawatan radiasi, kemoterapi atau paliatif dan sokongan.

Melatonin dan radioterapi

Adalah diketahui umum bahawa majoriti tumor manusia kurang oksigen kerana batasan perfusi darah dan resapan ke dalam tumor, keabnormalan struktur dan fungsi besar daripada peredaran mikro dan intratumoral anemia pada pesakit kanser. Anemia boleh berkembang baik sebagai hasil daripada proses onkologi, dan di bawah pengaruh kemoterapi dan terapi radiasi. Mereka menyedari kepentingan mencegah anemia pada pesakit kanser semasa terapi radiasi. Anemia, yang membawa kepada hipoksia, membawa kepada pengurangan keseluruhan hidup dan bebas daripada penyakit dan pembatasan kawalan locoregional dalam tumor yang berbeza, kerana ia dapat menyumbang untuk mengurangkan sensitiviti sel tumor ke radio dan kemoterapi. Melatonin boleh memberi kesan yang bermanfaat kepada pesakit dengan anemia. Kesan normalisasi dosis rendah melatonin pada tahap eritrosit dinyatakan pada individu yang sihat, dengan peningkatan yang paling ketara dalam jumlah sel darah merah yang ditemui dalam yang ditinjau dengan kandungan awal terendah. Selain itu, melatonin menunjukkan kesan antiserotonergik, yang dinyatakan dalam mengehadkan penghambatan aliran darah oleh serotonin. Ini boleh menyebabkan peningkatan aliran darah dan pemulihan peredaran mikro dalam lingkungan mikro tumor. Meningkatkan aliran darah ke tumor dengan tindakan melatonin dapat membantu mengatasi radiasi dan meningkatkan kematian akibat sel-sel tumor akibat radiasi.

Pengalaman penggunaan klinikal melatonin dalam radioterapi sangat terhad, dan hasilnya tidak jelas. Dalam kajian kami, penggunaan melatonin dalam dos harian 9 mg (3 mg pada jam 14:00 dan 6 mg setiap 30 minit sebelum tidur) menghalang sinaran disebabkan pengurangan dalam bilangan eritrosit, tahap hemoglobin jatuh dan mengurangkan bilangan mutlak limfosit pada pesakit dengan kanser badan rahim peringkat II-III yang menerima kursus radioterapi yang standard. Pada pesakit dengan kanser rektum dan kanser serviks yang telah diradiasi kawasan pelvis dalam jumlah dos sebanyak 50.4 Gy, dengan hanya menggunakan melatonin atau melatonin dalam kombinasi dengan satu lagi hormon pineal, 5-methoxytryptamine, tidak ketara menyekat pembangunan lymphopenia.

Kesan melatonin mengenai keberkesanan radioterapi juga telah dinilai. Kajian P. Lissoni et al., Yang termasuk 30 pesakit glioblastoma multiforme, hasil yang terbaik adalah dalam pesakit yang menerima radioterapi (60 Gy) dalam kombinasi dengan melatonin (20 mg / hari), berbanding dengan mereka yang menerima hanya radioterapi. Kadar survival tahunan dengan melatonin adalah 6/14, manakala dalam kumpulan kawalan ini adalah 1/16 (p <0.05). P. Lissoni dirangsang penyelidikan ujian klinikal fasa kedua RTOG, yang tujuan adalah untuk membandingkan keputusan daripada jumlah otak penyinaran pecahan dalam jumlah dos 30 Gy (kawalan retrospektif) dan dengan penyinaran seiring mengambil melatonin pada pesakit dengan tumor pepejal metastasizing ke otak. Pesakit adalah rawak untuk menerima melatonin (20 mg / hari) pada waktu pagi atau petang. Dalam mana-mana kumpulan, kadar survival adalah jauh berbeza daripada kawalan retrospektif. Kelangsungan hidup median dalam kumpulan yang dirawat dengan melatonin pada waktu pagi dan petang, adalah 3.4 dan 2.8 bulan, masing-masing, manakala dalam kawalan, angka itu adalah 4.1 bulan. Penulis membuat spekulasi bahawa perbezaan keputusan mereka dengan data P. Lissoni mungkin disebabkan oleh perbezaan sifat biologi digunakan perbezaan individu melatonin penyerapan ubat yang mempunyai bioavailabiliti rendah dan dos gagal dipilih, yang mewajarkan keperluan untuk mengkaji dos - kesan oleh pentadbiran lisan melatonin.

Melatonin dan kemoterapi

Kemoterapi, yang menyebabkan kesan imunosupressive dan sitotoksik, mempunyai kesan negatif terhadap mekanisme perlindungan antitumor fisiologi pesakit, menyebabkan kerosakan kepada organ dan tisu yang sihat, memburukkan kualiti hidup pesakit. Kajian klinikal telah menunjukkan bahawa menghalang melatonin atau mengurangkan pembangunan thrombocytopenia kemoterapi yang disebabkan, myelosuppression, neuropati, cachexia, cardiotoxicity, Vesicular, keletihan].

Penggunaan melatonin juga menyumbang kepada peningkatan tindak balas tumor dan meningkatkan daya tahan pesakit yang menerima kemoterapi. Kesan positif daripada pentadbiran serentak melatonin (20 mg / hari sebelum tidur) dan ubat cytostatic irinotecan (CPT-11) yang dinyatakan dalam kajian yang melibatkan 30 pesakit dengan karsinoma kolorektal metastatik dengan perkembangan penyakit selepas rawatan dengan 5-fluorourasil (5-FU). Sambutan tumor lengkap diperhatikan dalam mana-mana pesakit, manakala tindak balas separa diperhatikan dalam 2/16 pesakit yang dirawat dengan CPT-11, dan pada 5/14 pesakit yang dirawat dengan CPT-11 dan melatonin. Penstabilan penyakit itu dicatatkan dalam 5/16 pesakit yang hanya menerima CPT-11, dan dalam 7/14 pesakit menerima melatonin tambahan. Oleh itu, kawalan penyakit pada pesakit dalam terapi yang telah dimasukkan melatonin adalah lebih tinggi daripada dilihat hanya dalam rawatan CPT-11 (12/14 vs 7/16, p <0.05)].

Dalam P. Lissoni awal kajian menunjukkan bahawa pesakit yang bukan kecil kanser paru-paru sel maju (NSCLC) yang menerima melatonin (20 mg setiap hari pada waktu petang), cisplatin dan etoposide, nilai tahunan kemandirian adalah jauh lebih tinggi berbanding dengan penunjuk dalam pesakit yang dirawat hanya kemoterapi. Dalam satu kajian yang lebih terkini mendapati 6% daripada pesakit di nosology ini menerima rawatan yang sama, mencapai kadar kelangsungan hidup 5 tahun, manakala dalam kumpulan pesakit yang hanya pada kemoterapi, kadar survival tidak melebihi dua tahun.

Dalam satu kajian rawak P. Lissoni menunjukkan kesan positif penggunaan seiring melatonin (20 mg setiap hari) kepada kecekapan beberapa kombinasi chemotherapeutic di 250 pesakit dengan tumor pepejal maju yang mempunyai status klinikal miskin. Besarnya survival satu tahun dan magnitud objektif regresi tumor jauh lebih tinggi pada pesakit yang menerima kemoterapi dan melatonin, berbanding dengan mereka yang menerima kemoterapi sahaja.

Dalam satu kajian baru-baru ini yang melibatkan 150 pesakit dengan metastatik NSCLC, ia menunjukkan bahawa tahap tindak balas tumor adalah jauh lebih besar dalam pesakit yang dirawat dengan cisplatin dan gemcitabine dalam kombinasi dengan melatonin (20 mg / hari pada waktu petang), berbanding dengan pesakit yang menerima hanya kemoterapi ( 21/50 berbanding 24/100, p <0.001). Penulis menyatakan bahawa pesakit yang mempunyai iman rohani (iman rohani), nilai objektif regresi tumor adalah lebih tinggi berbanding pesakit lain yang menerima kemoterapi dan terapi seiring dengan melatonin (15/42 vs 6/8, p <0.01).

Dalam percubaan rawak yang melibatkan 370 pesakit NSCLC dan tumor metastatik saluran gastrousus dianggarkan kesan melatonin (20 mg / hari, setiap os, setiap hari pada waktu petang) pada keberkesanan dan ketoksikan beberapa kombinasi chemotherapeutic. Pesakit dengan NSCLC menerima cisplatin dan etoposide atau cisplatin dan gemcitabine. Pesakit dengan kanser kolorektal menerima oxaliplatin dan 5-FU, atau CPT-11, atau 5-FU dan folat (FC). Pesakit dengan kanser perut menerima cisplatin, epirubicin, 5-FU dan FC atau 5-FU dan FC. Jumlah regresi tumor dan nilai kadar survival 2 tahun pada pesakit dengan terapi seiring dengan melatonin adalah lebih tinggi berbanding pesakit yang hanya menerima kombinasi dadah chemotherapeutic.

Peningkatan keputusan rawatan dengan melatonin telah diambil perhatian dalam satu kajian yang melibatkan 100 pesakit dengan karsinoma hepatoselular utama primer yang tidak boleh digunakan. Pesakit diberi hanya kembojuolol arteri transcateter (TACHE) atau menggabungkannya dengan melatonin. Nilai 0.5; Kadar kelangsungan hidup 1 dan 2 tahun dalam kumpulan yang dirawat TACHE masing-masing adalah 82%, 54% dan 26%, manakala dalam kumpulan TAC dan melatonin, kadar ini meningkat kepada 100%, 68%, dan 40%. Dalam kes melatonin, peningkatan reseksi ketumbuhan telah tercatat. Reseksi dua peringkat dilakukan oleh 14% (7/50) pesakit selepas TACHE dalam kombinasi dengan melatonin dan hanya 4% (2/50) selepas TACEC. Dalam pesakit yang dirawat dengan TACHE dan melatonin, peningkatan tahap IL-2 telah diperhatikan, menunjukkan sumbangan fungsi melangsang imun melawanin kepada peningkatan tindak balas terapi dalam kumpulan pesakit ini.

Peningkatan tindak balas tumor juga dicatatkan pada pesakit dengan melanoma metastatik dengan perkembangan penyakit selepas mengambil dacarbazine dan interferon-a. Melatonin digunakan bersama dengan dos IL-2 dan cisplatin yang rendah. Sambutan tumor objektif diperhatikan pada 31% (4/13) pesakit. Penstabilan penyakit itu dicatatkan dalam 5 pesakit.

Oleh itu, penggunaan melatonin membantu mengurangkan keracunan dan meningkatkan keberkesanan rejimen kemoterapi pada pesakit dengan pelbagai bentuk kanser nosologi.

Melatonin untuk rawatan paliatif

Pesakit dengan kanser maju dicirikan oleh gejala pelbagai gejala. Gejala yang paling biasa adalah sakit, keletihan, kelemahan, anoreksia, mulut kering, sembelit dan penurunan berat badan lebih daripada 10%. Melatonin, menunjukkan aktiviti biologi seperti anti-kanser, anti-asthenik, thrombopoietic, mungkin berguna dalam rawatan paliatif pesakit kanser.

Dalam kajian ke atas 1440 pesakit dengan tumor pepejal maju, menunjukkan bahawa kekerapan cachexia, asthenia, thrombocytopenia dan lymphocytopenia jauh lebih rendah dalam pesakit yang dirawat dengan melatonin (20 mg / hari secara lisan dalam gelap) dan rawatan sokongan daripada mereka yang menerima hanya rawatan sokongan .

Adalah dipercayai bahawa kesan positif melatonin dalam cachexia dapat dimediasi dengan kesannya pada tahap sitokin pro-inflamasi yang terlibat dalam perkembangan cachexia. Dalam kajian yang membabitkan 100 pesakit dengan tumor pepejal yang biasa, ia menunjukkan bahawa kehilangan lebih daripada 10% berat badan dinyatakan dengan ketara kurang pada pesakit yang menerima terapi penyelenggaraan dengan gabungan melatonin, berbanding dengan mereka yang hanya menerima terapi penyelenggaraan. Kandungan faktor nekrosis tumor jauh lebih rendah (p <0.05) pada pesakit yang menerima melatonin.

Adalah dipercayai bahawa melatonin, walaupun tanpa keberkesanan antitumor, dapat memberi manfaat yang signifikan, meningkatkan tidur pasien kanker. Pada pesakit kanser payudara yang menerima melatonin selama 4 bulan selepas rawatan antitumor akhir, peningkatan kualiti dan tempoh tidur dicatat berbanding dengan plasebo.

Pesakit dengan kanser maju tidak bertindak balas kepada rawatan anti-tumor standard didahului, atau mereka yang mempunyai rawatan ini adalah contraindicated, penggunaan melatonin juga mempunyai kesan yang baik berkenaan dengan tindak balas tumor dan kelangsungan hidup, seperti yang dibuktikan oleh keputusan ujian terkawal rawak.

Dalam kajian ke atas 63 pesakit dengan metastatik NSCLC berjalan terhadap latar belakang yang kemoterapi baris pertama (cisplatin), rawatan dengan melatonin (10 mg / hari secara lisan pada jam 19:00) menyebabkan penstabilan penyakit dan meningkatkan survival tahunan berbanding ditanda semasa sahaja terapi penyelenggaraan. Terdapat juga peningkatan dalam keadaan umum dalam kumpulan pesakit yang menerima melatonin.

Pesakit dengan tumor pepejal metastatik unresectable digunakan otak melatonin (20 mg / hari pada 20:00) meningkat satu tahun, bebas dari penyakit dan kelangsungan hidup secara keseluruhan berbanding dengan pesakit yang dirawat dengan steroid dan terapi penyelenggaraan anticonvulsant.

Hasil positif diperoleh dengan rawatan melatonin pada pesakit dengan melanoma maju. Dalam kajian kecil yang melibatkan 30 pesakit melanoma yang dikendalikan untuk metastasis di kelenjar getah bening serantau, penggunaan harian melatonin (20 mg / hari secara lisan pada waktu petang) mengakibatkan peningkatan dalam survival bebas penyakit berbanding dengan kawalan.

Pesakit dengan tumor metastatik dirawat di mana penggunaan melatonin menyebabkan kawalan penyakit, mempunyai pengurangan statistik yang signifikan dalam jumlah sel-sel T peraturan imunosupresif, normalisasi irama kortisol, susut rembesan faktor pertumbuhan endothelial vaskular.

Peningkatan keberkesanan rawatan pesakit dengan kanser maju telah diperhatikan dengan melatonin dalam kombinasi dengan IL-2. Dalam pesakit sedemikian, melatonin menumpukan sifat imunostimulasi IL-2, meningkatkan jumlah limfosit T, sel NK, CB25 + sel dan eosinofil. Melatonin secara signifikan meningkatkan IL-2-disebabkan limfositosis pada pesakit dengan tumor pepejal metastatik. Ia juga melaporkan bahawa melatonin dapat mengatasi kesan negatif morfin terhadap keberkesanan klinikal IL-2. Pada pesakit dengan karsinoma sel renal maju secara kronik menerima morfin, penggunaan melatonin meningkatkan keberkesanan antitumor imunoterapi IL-2, meningkatkan pesakit pesakit selama 3 tahun. Maklumat juga diberikan mengenai batasan kesan sampingan melatonin yang disebabkan oleh penggunaan IL-2. Pesakit dengan kanser buah pinggang metastatik yang menerima tiga puluh kursus tiga 5 hari IL-2 dalam dos 3 juta IU / m2 setiap hari dan MLT (10 mg / hari secara lisan pada 20:00), menandakan penurunan dalam kekerapan episod tekanan darah rendah, dan gejala-gejala kemurungan yang teruk berbanding dengan pesakit yang hanya menerima IL-2. Pesakit dengan tumor pepejal yang biasa dengan thrombocytopenia berterusan yang menerima IL-2 bersama-sama dengan melatonin dalam 70% kes mengesan normalisasi bilangan platelet. Dalam rawatan IL-2 sahaja, penurunan bilangan platelet yang berkaitan dengan kemusnahan platelet periferal disebabkan pengaktifan sistem makrofag IL-2 telah diperhatikan.

Pesakit dengan tumor dalam negara maju atau biasa pepejal (kecuali melanoma dan kanser buah pinggang) membandingkan hasil rawatan IL-2 (3 juta IU / hari pada 20:00, 6 hari / minggu untuk 4 minggu) dan IL-2 dalam kombinasi dengan melatonin (40 mg setiap hari pada 20:00, bermula 7 hari sebelum suntikan IL-2) menunjukkan objektif regresi tumor yang lebih tinggi dalam pesakit yang dirawat dengan IL-2 dan melatonin berbanding dengan mereka yang menerima hanya IL-2 (11/41 1 / 39, p <0.001). Dalam kumpulan pesakit yang sama, survival tahunan yang lebih tinggi telah diperhatikan (19/41 berbanding 6/39, p <0.05).

Meningkatkan terapi survival tahunan IL-2 (3 juta IU / hari, 6 hari / minggu untuk 4 minggu) dan melatonin (40 mg / hari) berbanding dengan hidup dalam pesakit yang menerima hanya terapi sokongan, diperhatikan pada pesakit dengan kanser kolorektal metastatik, berkembang selepas rawatan dengan 5-FU dan PK (9/25 versus 3/25, p <0.05).

Perbandingan keputusan terapi, termasuk interleukin-2 (3 juta IU / hari untuk 4 minggu) dan melatonin (40 mg / hari), dan terapi penyelenggaraan dilakukan di 100 pesakit dengan tumor pepejal, mana rawatan antitumor standard telah contraindicated. Regresi tumor separa diperhatikan dalam 9/52 (17%) pesakit yang menerima imunoterapi, dan tidak dalam satu pesakit yang menerima rawatan yang menyokong. IL-2 yang dirawat dengan melatonin juga menunjukkan kadar survival selama setahun (21/52 berbanding 5/48, p <0.005) dan peningkatan dalam keadaan umum (22/52 berbanding 8/48, p <0.01).

Sambutan tumor bertambah baik dan meningkat 3 tahun kadar survival ditetapkan untuk perbicaraan besar-besaran yang melibatkan 846 pesakit dengan tumor pepejal metastatik (NSCLC atau tumor saluran gastrousus) rambang untuk menerima hanya terapi sokongan, terapi sokongan dan melatonin (20 mg / hari secara lisan waktu petang) atau melatonin dan IL-2 (3 juta IU / hari subcutaneously, 5 hari / minggu selama 4 minggu). Hasil terbaik telah dicatatkan dalam kumpulan yang menerima bersama dengan terapi penyelenggaraan melatonin dan IL-2.

Hasil kajian kecil yang tidak rawak juga menunjukkan keberkesanan melatonin dalam kombinasi dengan IL-2 pada pesakit dengan penyakit ganas, hematologi dan endokrin.

Kesan positif melatonin dalam pesakit kanser yang menerima terapi chemo, radio-, sokongan atau paliatif, disahkan oleh hasil analisis meta.

Oleh itu, meta-analisis 21 ujian klinikal keberkesanan rawatan melatonin pada pesakit dengan tumor pepejal menunjukkan pengurangan risiko relatif (RR) kematian tahunan dengan purata 37%. Peningkatan kesan telah diambil kira dengan tindak balas tumor lengkap dan separa, serta penstabilan penyakit. ORs adalah 2.33 (95% selang keyakinan (CI) = 1.29-4.20), 1.90 (1.43-2.51) dan 1.51 (1.08-2.12), masing-masing. Analisis keputusan rawatan, di mana penggunaan melatonin digabungkan dengan kemoterapi, menunjukkan penurunan dalam kadar kematian tahunan (RR = 0.60; 95% CI = 0,54-0,67) dan meningkatkan bilangan tindak balas yang lengkap dan separa dan penyakit yang stabil. PR umum ialah 2.53 (1.36-4.71), 1.70 (1.37-2.12) dan 1.15 (1.00-1.33).

Generalisasi hasil yang positif ditunjukkan menggunakan sebagai melatonin, dalam kombinasi dengan IL-2 dalam amalan rawatan pesakit kanser, ia adalah perlu untuk ambil perhatian kepentingan melanjutkan pelajaran neuroendocrine dan gangguan imun yang terlibat dalam mengawal pertumbuhan neoplastic, untuk pembangunan strategi gabungan yang baharu menggunakan apa-apa sebatian polyfunctional sebagai melatonin, dan juga hormon pineal lain, aktiviti biologi yang telah dikaji lebih kurang.

Cand. Madu. P. P. Sorochan, I. S. Gromakova, Cand. Madu. N.E. Prokhach, Cand. Biol. Sains IA Gromakova, MO O. Ivanenko. Penggunaan melatonin dalam amalan onkologi // Jurnal Perubatan Antarabangsa - №3 - 2012