Penggunaan melatonin dalam amalan onkologi

Melatonin, hormon kelenjar pineal, mempunyai kesan antioksidan, imunomodulator dan detoksifikasi yang kuat. Penyelidikan dalam beberapa dekad kebelakangan ini telah menunjukkan bahawa melatonin mempunyai banyak sifat onkostatik. Melatonin terlibat dalam modulasi kitaran sel, induksi apoptosis, rangsangan pembezaan sel, dan perencatan metastasis. Hormon ini telah terbukti mempunyai kesan menghalang aktiviti telomerase, pengangkutan asid linoleik, prekursor metabolit mitogenik asid 1,3-hydroxyoctadecadienoic, dan pengeluaran faktor pertumbuhan tumor. Kesan perencatan melatonin pada angiogenesis tumor dimediasi oleh penindasan ekspresi faktor pertumbuhan endothelial vaskular, faktor angiogenik yang paling aktif. Penindasan permulaan MLT dan pertumbuhan tumor yang bergantung kepada hormon dipercayai dimediasi oleh penurunan ekspresi reseptor estrogen dan aktiviti aromatase. Peningkatan aktiviti pembunuh semulajadi, yang meningkatkan pengawasan imunologi, dan rangsangan pengeluaran sitokin (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) juga nampaknya terlibat dalam kesan onkostatik hormon. Ujian klinikal menunjukkan had kesan sampingan rawatan antitumor dan peningkatan dalam survival apabila menggunakan melatonin dalam pesakit kanser. Matlamat kajian ini adalah untuk menganalisis pengalaman menggunakan melatonin dalam pesakit kanser yang menerima radiasi, kemoterapi, atau rawatan paliatif dan sokongan.

Melatonin dan radioterapi

Telah diketahui umum bahawa kebanyakan tumor manusia kurang beroksigen disebabkan oleh had perfusi dan resapan darah ke dalam tumor, keabnormalan struktur dan fungsi yang ketara dalam peredaran mikro intratumor, dan perkembangan anemia pada pesakit kanser. Anemia boleh berkembang akibat proses onkologi, serta di bawah pengaruh terapi kemo dan radiasi. Kepentingan mencegah anemia pada pesakit kanser semasa terapi sinaran diperhatikan. Anemia, yang melibatkan hipoksia, membawa kepada penurunan kelangsungan hidup secara keseluruhan dan bebas berulang dan had kawalan lokoregional dalam pelbagai tumor, kerana ia boleh menyumbang kepada penurunan sensitiviti sel tumor terhadap radio dan kemoterapi. Melatonin boleh memberi kesan yang baik pada pesakit dengan anemia. Kesan normalisasi dos rendah melatonin pada tahap eritrosit dicatatkan pada individu yang sihat, dengan peningkatan paling ketara dalam bilangan eritrosit yang ditemui pada mereka yang diperiksa dengan kandungan awal yang paling rendah. Di samping itu, melatonin mempamerkan kesan antiserotonergik, yang dinyatakan dalam menghadkan perencatan aliran darah oleh serotonin. Ini boleh membawa kepada peningkatan aliran darah dan pemulihan peredaran mikro yang terjejas dalam persekitaran mikro tumor. Aliran darah yang lebih baik ke tumor di bawah tindakan melatonin harus membantu mengatasi rintangan radio dan meningkatkan kematian sel tumor akibat sinaran.

Pengalaman klinikal dengan melatonin dalam radioterapi adalah sangat terhad, dan keputusan yang diperolehi adalah samar-samar. Dalam kajian kami, melatonin pada dos 9 mg setiap hari (3 mg pada pukul 14:00 dan 6 mg 30 minit sebelum tidur) menghalang penurunan yang disebabkan oleh sinaran dalam bilangan sel darah merah, kejatuhan paras hemoglobin, dan penurunan dalam bilangan mutlak limfosit pada pesakit dengan kanser endometrium peringkat II-III yang menerima kursus radioterapi standard. Pada pesakit dengan kanser rektum dan kanser serviks yang terdedah kepada penyinaran pelvis pada jumlah dos 50.4 Gy, penggunaan melatonin sahaja atau melatonin dalam kombinasi dengan hormon pineal lain, 5-methoxytryptamine, tidak mengehadkan perkembangan limfopenia dengan ketara.

Kesan melatonin terhadap keberkesanan terapi sinaran juga telah dinilai. Dalam kajian oleh P. Lissoni et al., yang merangkumi 30 pesakit dengan glioblastoma multiforme, keputusan terbaik adalah pada pesakit yang menerima radioterapi (60 Gy) dalam kombinasi dengan melatonin (20 mg/hari) berbanding mereka yang menerima radioterapi sahaja. Kelangsungan hidup satu tahun dengan penggunaan melatonin mencapai 6/14, manakala dalam kumpulan kawalan angka ini adalah 1/16 (p <0.05). Kajian P. Lissoni merangsang pengendalian ujian klinikal fasa II RTOG, tujuannya adalah untuk membandingkan keputusan jumlah penyinaran otak pecahan pada jumlah dos 30 Gy (kawalan retrospektif) dan penyinaran dengan pengambilan melatonin bersamaan pada pesakit dengan tumor pepejal yang bermetastasis ke otak. Pesakit secara rawak menerima melatonin (20 mg/hari) pada waktu pagi atau petang. Dalam mana-mana kumpulan, kadar survival berbeza dengan ketara daripada kawalan retrospektif. Purata kelangsungan hidup dalam kumpulan yang menerima melatonin pada waktu pagi dan petang masing-masing adalah 3.4 dan 2.8 bulan, manakala dalam kawalan angka ini adalah 4.1 bulan. Penulis mencadangkan bahawa percanggahan antara keputusan mereka dan data P. Lissoni mungkin disebabkan oleh perbezaan dalam sifat biologi melatonin yang digunakan, perbezaan individu dalam penyerapan ubat dengan bioavailabiliti rendah, serta sifat tidak optimum dos yang dipilih, yang membenarkan keperluan untuk mengkaji hubungan kesan dos dengan pemberian oral melatonin.

Melatonin dan Kemoterapi

Kemoterapi, menyebabkan kesan imunosupresif dan sitotoksik, mempunyai kesan negatif terhadap mekanisme pertahanan antitumor fisiologi pesakit, menyebabkan kerosakan pada organ dan tisu sihat tertentu, dan memburukkan kualiti hidup pesakit. Kajian klinikal telah menunjukkan bahawa melatonin menghalang atau melemahkan perkembangan trombositopenia yang disebabkan oleh kemoterapi, myelosuppression, neuropati, cachexia, cardiotoxicity, stomatitis, dan asthenia].

Pentadbiran melatonin juga meningkatkan tindak balas tumor dan meningkatkan kelangsungan hidup pada pesakit yang menerima kemoterapi. Kesan positif pentadbiran melatonin serentak (20 mg / hari sebelum tidur) dan ubat sitostatik irinotecan (CPT-11) diperhatikan dalam kajian terhadap 30 pesakit dengan karsinoma kolorektal metastatik dengan perkembangan penyakit selepas rawatan dengan 5-fluorouracil (5-FU). Tiada pesakit mencapai tindak balas tumor yang lengkap, manakala tindak balas separa diperhatikan dalam 2/16 pesakit yang menerima CPT-11 sahaja dan dalam 5/14 pesakit yang menerima CPT-11 dan melatonin. Penstabilan penyakit diperhatikan dalam 5/16 pesakit yang menerima CPT-11 sahaja dan dalam 7/14 pesakit yang menerima melatonin tambahan. Oleh itu, kawalan penyakit pada pesakit yang terapinya termasuk melatonin adalah jauh lebih tinggi daripada yang diperhatikan dengan rawatan dengan CPT-11 sahaja (12/14 vs. 7/16, p <0.05)].

Kajian awal oleh P. Lissoni menyatakan bahawa pada pesakit dengan kanser paru-paru bukan sel kecil lanjutan (NSCLC) yang mengambil melatonin (20 mg setiap hari pada waktu petang), cisplatin dan etoposide, kadar kelangsungan hidup satu tahun adalah jauh lebih tinggi berbanding penunjuk ini pada pesakit yang hanya menerima kemoterapi. Kajian kemudian mendapati bahawa 6% pesakit dengan penyakit ini yang menerima rawatan serupa mencapai kelangsungan hidup 5 tahun, manakala dalam kumpulan pesakit yang hanya menerima kemoterapi, kelangsungan hidup tidak melebihi 2 tahun.

Kajian rawak oleh P. Lissoni menunjukkan kesan positif melatonin bersamaan (20 mg setiap hari) ke atas keberkesanan beberapa kombinasi kemoterapi dalam 250 pesakit dengan tumor pepejal lanjutan dengan status klinikal yang lemah. Kadar kelangsungan hidup satu tahun dan regresi tumor objektif adalah jauh lebih tinggi pada pesakit yang menerima kemoterapi dan melatonin berbanding mereka yang menerima kemoterapi sahaja.

Kajian terbaru terhadap 150 pesakit dengan NSCLC metastatik menunjukkan bahawa kadar tindak balas tumor adalah lebih tinggi dengan ketara pada pesakit yang dirawat dengan cisplatin dan gemcitabine dalam kombinasi dengan melatonin (20 mg/hari pada waktu petang) berbanding pesakit yang menerima kemoterapi sahaja (21/50 vs. 24/100, p <0.001). Penulis menyatakan bahawa pesakit dengan kepercayaan rohani mempunyai kadar regresi tumor objektif yang lebih tinggi daripada pesakit lain yang menerima rawatan kemoterapi dan melatonin bersamaan (6/8 vs. 15/42, p <0.01).

Percubaan rawak 370 pesakit dengan NSCLC metastatik dan tumor gastrousus menilai kesan melatonin (20 mg / hari secara lisan pada waktu petang) ke atas keberkesanan dan ketoksikan beberapa kombinasi kemoterapi. Pesakit NSCLC menerima cisplatin dan etoposide atau cisplatin dan gemcitabine. Pesakit kanser kolorektal menerima oxaliplatin dan 5-FU, atau CPT-11, atau 5-FU dan folat (FA). Pesakit kanser gastrik menerima cisplatin, epirubicin, 5-FU dan FA, atau 5-FU dan FA. Regresi tumor keseluruhan dan kelangsungan hidup 2 tahun adalah lebih tinggi pada pesakit yang dirawat secara serentak dengan melatonin berbanding pesakit yang menerima kombinasi kemoterapi sahaja.

Hasil rawatan yang lebih baik dengan melatonin diperhatikan dalam satu kajian yang melibatkan 100 pesakit dengan karsinoma hepatoselular primer lanjutan yang tidak boleh direseksi. Pesakit menjalani transcatheter arterial chemoembolization (TACE) sahaja atau digabungkan dengan melatonin. Kadar survival 0.5, 1, dan 2 tahun dalam kumpulan TACE masing-masing adalah 82, 54, dan 26%, manakala dalam kumpulan TACE dan melatonin kadar ini meningkat kepada 100, 68, dan 40%, masing-masing. Melatonin dikaitkan dengan peningkatan resectability tumor. Reseksi dua peringkat dilakukan dalam 14% (7/50) pesakit selepas TACE dalam kombinasi dengan melatonin dan hanya 4% (2/50) selepas TACE. Pada pesakit yang dirawat dengan TACE dan melatonin, peningkatan tahap IL-2 diperhatikan, menunjukkan sumbangan fungsi imunostimulasi melatonin kepada peningkatan tindak balas terapeutik dalam kumpulan pesakit ini.

Peningkatan tindak balas tumor juga diperhatikan pada pesakit dengan melanoma metastatik dengan perkembangan penyakit selepas menerima dacarbazine dan interferon-a. Melatonin digunakan dalam kombinasi dengan dos rendah IL-2 dan cisplatin. Tindak balas tumor objektif diperhatikan dalam 31% (4/13) pesakit. Penstabilan penyakit dicatatkan dalam 5 pesakit.

Oleh itu, penggunaan melatonin membantu mengurangkan ketoksikan dan meningkatkan keberkesanan rejimen kemoterapi pada pesakit dengan pelbagai bentuk nosologi penyakit onkologi.

Melatonin dalam penjagaan paliatif

Pesakit dengan kanser peringkat lanjut dicirikan oleh pelbagai gejala. Gejala yang paling biasa adalah sakit, keletihan, kelemahan, anoreksia, mulut kering, sembelit dan penurunan berat badan lebih daripada 10%. Melatonin, mempamerkan aktiviti biologi seperti anticachectic, antiasthenic, thrombopoietic, boleh berguna dalam rawatan paliatif pesakit kanser.

Kajian terhadap 1440 pesakit dengan tumor pepejal lanjutan menunjukkan bahawa insiden cachexia, asthenia, trombositopenia, dan limfositopenia adalah jauh lebih rendah pada pesakit yang menerima melatonin (20 mg/hari secara lisan pada waktu malam) dan penjagaan sokongan berbanding mereka yang menerima rawatan sokongan sahaja.

Adalah dipercayai bahawa kesan bermanfaat melatonin dalam cachexia boleh dimediasi oleh kesannya pada tahap sitokin proinflamasi yang terlibat dalam pembangunan cachexia. Kajian terhadap 100 pesakit dengan tumor pepejal lanjutan menunjukkan bahawa penurunan berat badan lebih daripada 10% adalah kurang kerap pada pesakit yang menerima terapi penyelenggaraan dalam kombinasi dengan melatonin berbanding dengan mereka yang menerima terapi penyelenggaraan sahaja. Pada masa yang sama, tahap faktor nekrosis tumor adalah jauh lebih rendah (p <0.05) pada pesakit yang menerima melatonin.

Melatonin, walaupun tanpa keberkesanan antitumor, dianggap mempunyai manfaat yang ketara dalam meningkatkan tidur pada pesakit kanser. Pesakit kanser payudara yang menerima melatonin selama 4 bulan selepas selesai rawatan antitumor menunjukkan peningkatan dalam kualiti dan tempoh tidur berbanding mereka yang menerima plasebo.

Pada pesakit dengan kanser lanjutan yang gagal bertindak balas terhadap rawatan antikanser standard sebelumnya atau yang rawatan ini dikontraindikasikan, rawatan melatonin juga mempunyai kesan yang baik terhadap tindak balas tumor dan kelangsungan hidup, seperti yang ditunjukkan oleh keputusan ujian rawak terkawal.

Dalam kajian terhadap 63 pesakit dengan NSCLC metastatik yang telah berkembang pada kemoterapi lini pertama (cisplatin), rawatan dengan melatonin (10 mg / hari secara lisan pada jam 7:00 malam) menghasilkan penstabilan penyakit dan meningkatkan kelangsungan hidup satu tahun berbanding dengan terapi penyelenggaraan sahaja. Peningkatan dalam kesihatan keseluruhan juga dicatatkan dalam kumpulan yang dirawat melatonin.

Pada pesakit dengan metastasis otak yang tidak boleh direseksi daripada tumor pepejal, melatonin (20 mg/hari pada jam 8:00 malam) meningkat satu tahun, bebas kambuh, dan kelangsungan hidup keseluruhan berbanding pesakit yang menerima terapi penyelenggaraan dengan steroid dan antikonvulsan.

Keputusan positif telah diperolehi dalam rawatan pesakit dengan melanoma lanjutan dengan melatonin. Dalam kajian kecil 30 pesakit melanoma yang telah menjalani pembedahan untuk metastasis ke nodus limfa serantau, melatonin harian (20 mg / hari secara lisan pada waktu petang) mengakibatkan peningkatan kelangsungan hidup tanpa berulang berbanding dengan kawalan.

Pesakit dengan tumor metastatik refraktori, di mana penggunaan melatonin membawa kepada kawalan penyakit, mempunyai penurunan ketara secara statistik dalam bilangan sel T-regulasi imunosupresif, normalisasi irama kortisol, dan penurunan dalam rembesan faktor pertumbuhan endothelial vaskular.

Peningkatan dalam keberkesanan rawatan pesakit dengan kanser lanjutan diperhatikan apabila menggunakan melatonin dalam kombinasi dengan IL-2. Dalam pesakit sedemikian, melatonin mempotensikan sifat imunostimulasi IL-2, meningkatkan bilangan limfosit T, sel NK, sel CD25+ dan eosinofil. Melatonin dengan ketara meningkatkan limfositosis yang disebabkan oleh IL-2 pada pesakit dengan tumor pepejal metastatik. Ia juga dilaporkan bahawa melatonin mampu mengatasi kesan negatif morfin terhadap keberkesanan klinikal IL-2. Pada pesakit dengan karsinoma sel renal lanjutan yang menerima morfin secara kronik, penggunaan melatonin meningkatkan keberkesanan antitumor imunoterapi IL-2, dengan ketara meningkatkan kelangsungan hidup pesakit selama 3 tahun. Maklumat juga disediakan tentang had kesan sampingan melatonin yang disebabkan oleh penggunaan IL-2. Pada pesakit dengan karsinoma sel renal metastatik yang menerima tiga puluh tiga kursus 5 hari IL-2 pada dos 3 juta IU/m2 setiap hari dan MLT (10 mg/hari secara lisan pada 8:00 malam), terdapat penurunan kekerapan episod hipotensi teruk dan gejala kemurungan berbanding pesakit yang menerima IL-2 sahaja. Pada pesakit dengan tumor pepejal lanjutan dengan trombositopenia berterusan yang menerima IL-2 bersama-sama dengan melatonin, normalisasi kiraan platelet diperhatikan dalam 70% kes. Dengan IL-2 sahaja, penurunan dalam kiraan platelet diperhatikan berkaitan dengan pemusnahan platelet periferal akibat pengaktifan sistem makrofaj oleh IL-2.

Pada pesakit dengan tumor pepejal tempatan atau meluas secara tempatan (tidak termasuk melanoma dan karsinoma sel renal), perbandingan IL-2 (3 juta IU/hari pada 8:00 malam, 6 hari/minggu selama 4 minggu) dan IL-2 ditambah melatonin (40 mg setiap hari pada 8:00 malam, bermula 7 hari sebelum suntikan IL-2 yang lebih tinggi untuk pesakit tumor menunjukkan semula sasaran IL-2) melatonin berbanding mereka yang menerima IL-2 sahaja (11/41 berbanding 1/39, p <0.001). Kumpulan pesakit ini juga mempunyai kadar kelangsungan hidup satu tahun yang lebih tinggi (19/41 vs. 6/39, p <0.05).

Peningkatan dalam kelangsungan hidup satu tahun dengan terapi IL-2 (3 juta IU/hari, 6 hari/minggu selama 4 minggu) dan melatonin (40 mg/hari) berbanding dengan survival pesakit yang hanya menerima terapi penyelenggaraan dicatatkan pada pesakit dengan kanser kolorektal metastatik yang berkembang selepas rawatan dengan 5-FU dan FC (9/25 berbanding 3/205, p <0.05).

Perbandingan keputusan terapi termasuk IL-2 (3 juta IU/hari selama 4 minggu) dan melatonin (40 mg/hari) dan terapi penyelenggaraan telah dilakukan pada 100 pesakit dengan tumor pepejal yang mana rawatan antitumor standard dikontraindikasikan. Regresi tumor separa diperhatikan dalam 9/52 (17%) pesakit yang menerima imunoterapi dan tidak ada pesakit yang menerima terapi penyelenggaraan. Mereka yang dirawat dengan IL-2 dan melatonin juga mempunyai kadar survival satu tahun yang lebih tinggi (21/52 vs. 5/48, p <0.005) dan keadaan keseluruhan yang bertambah baik (22/52 vs. 8/48, p <0.01).

Tindak balas tumor yang lebih baik dan peningkatan kelangsungan hidup 3 tahun ditunjukkan dalam kajian berskala besar yang merangkumi 846 pesakit dengan tumor pepejal metastatik (NSCLC atau tumor gastrousus) secara rawak untuk menerima terapi penyelenggaraan sahaja, terapi penyelenggaraan dan melatonin (20 mg / hari, secara lisan pada waktu petang), atau melatonin dan IL-2 (3 juta IU / hari subkutaneus, 4 minggu). Keputusan terbaik dilihat dalam kumpulan yang menerima melatonin dan IL-2 bersama dengan terapi penyelenggaraan.

Keputusan daripada kajian kecil bukan rawak juga telah menunjukkan keberkesanan melatonin dalam kombinasi dengan IL-2 pada pesakit dengan keganasan pepejal, hematologi dan endokrin.

Kesan berfaedah melatonin dalam pesakit kanser yang menerima terapi kemo, radio, sokongan atau paliatif disahkan oleh hasil analisis meta.

Oleh itu, meta-analisis 21 ujian klinikal keberkesanan rawatan melatonin untuk pesakit dengan tumor pepejal menunjukkan pengurangan risiko relatif (RR) kematian satu tahun dengan purata 37%. Peningkatan dalam kesan telah diperhatikan berkaitan dengan tindak balas tumor lengkap dan separa, serta penstabilan penyakit. RR ialah 2.33 (95% selang keyakinan (CI) = 1.29-4.20), 1.90 (1.43-2.51), dan 1.51 (1.08-2.12). Analisis keputusan rawatan di mana penggunaan melatonin digabungkan dengan kemoterapi menunjukkan penurunan dalam kematian satu tahun (RR = 0.60; 95% CI = 0.54-0.67) dan peningkatan dalam bilangan tindak balas lengkap dan separa serta penstabilan penyakit. OR terkumpul masing-masing ialah 2.53 (1.36–4.71), 1.70 (1.37–2.12), dan 1.15 (1.00–1.33).

Merumuskan hasil positif penggunaan melatonin sahaja dan digabungkan dengan IL-2 dalam amalan merawat pesakit kanser, adalah perlu untuk mengambil perhatian pentingnya kajian lanjut mengenai neuroendokrin dan gangguan imun yang terlibat dalam kawalan pertumbuhan neoplastik, untuk pembangunan strategi gabungan baru menggunakan sebatian polifungsi seperti melatonin, serta hormon pineal lain yang kurang dikaji aktiviti biologinya.

PhD dalam Perubatan PP Sorochan, IS Gromakova, PhD dalam Perubatan NE Prokhach, PhD dalam Biologi IA Gromakova, MO Ivanenko. Penggunaan Melatonin dalam Amalan Onkologi // Jurnal Perubatan Antarabangsa - No. 3 - 2012