Penyakit Parkinson - Rawatan

Penyakit Parkinson boleh dirawat dengan menggantikan atau mengimbangi kekurangan dopamin dalam otak. Pada peringkat awal, dengan penggunaan biasa agonis reseptor dopamin atau dopamine prekursor levodopa (L-DOPA), penghapusan hampir lengkap gejala adalah mungkin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Rawatan gejala penyakit Parkinson

Pada masa ini, kedua-dua persediaan levodopa standard dan persediaan pelepasan berpanjangan, yang berbeza dalam kadar pelarutan dalam perut, digunakan untuk merawat penyakit Parkinson. Pembukaan injap pilorik membersihkan jalan untuk ubat memasuki usus kecil, di mana ia diserap. Penyerapan levodopa ke dalam darah dipastikan oleh sistem pengangkutan khas untuk asid amino neutral dan aromatik. Dalam hal ini, makanan kaya protein boleh menghalang penyerapan levodopa dari usus. Levodopa juga mengatasi halangan darah-otak dengan bantuan sistem pengangkutan khas. Oleh itu, asid amino neutral bukan sahaja dalam usus kecil, tetapi juga dalam darah melambatkan pengumpulan levodopa di otak.

Pada peringkat awal penyakit Parkinson, tindak balas terapeutik terhadap levodopa bergantung sedikit pada kadar penghantaran levodopa ke otak, kerana dopamin yang terbentuk daripada levodopa yang diberikan sebelum ini terkumpul dalam pengakhiran dopaminergik yang tinggal dan dikeluarkan mengikut keperluan. Pada peringkat seterusnya, pesakit mengalami turun naik, dengan keadaan pesakit bertambah baik pada permulaan dos, dan gejala meningkat semula pada penghujung tindakannya (fenomena "keletihan akhir dos"). Perubahan dalam kesan levodopa pada peringkat akhir nampaknya dikaitkan dengan kehilangan progresif pengakhiran dopaminergik presinaptik. Pada peringkat awal penyakit Parkinson, penghujung dopaminergik yang tinggal mungkin mencukupi untuk mengumpul jumlah dopamin yang diperlukan dan melepaskannya mengikut keperluan neuron. Apabila penyakit itu berlanjutan, penghujung dopaminergik menjadi terlalu sedikit dan mereka tidak dapat memastikan pengumpulan dopamin. Oleh itu, kesan klinikal hanya mencerminkan tindakan segera levodopa. Fenomena "penghausan akhir dos" dicirikan oleh penurunan dalam tempoh kesan dos tunggal, akibatnya kesan dos sebelumnya tidak berterusan sehingga permulaan dos seterusnya. Lama kelamaan, peralihan daripada keadaan yang agak baik kepada keadaan tidak bergerak menjadi semakin mendadak dan tiba-tiba (fenomena "on-off"). Apabila penyakit itu berkembang, tahap sinaptik dopamin semakin bergantung pada tahap levodopa seketika di otak, dan oleh itu pada turun naik tahap levodopa dan asid amino dalam darah. Oleh itu, kemerosotan keadaan ("mati") berlaku terhadap latar belakang kepekatan ubat yang tidak mencukupi dalam darah, dan penambahbaikan ("on") - terhadap latar belakang tahap ubat yang mencukupi atau berlebihan dalam darah. Akibatnya, turun naik menjadi semakin ketara. Perkembangan dyskinesias menunjukkan overdosis relatif levodopa, yang boleh berlaku disebabkan oleh fakta bahawa sebilangan kecil hujung yang masih hidup tidak dapat menampung tugas mengeluarkan dopamin berlebihan dari celah sinaptik. Peningkatan sensitiviti reseptor postsynaptic kepada dopamin dan perubahan dalam keadaan berfungsi neuron striatal postsynaptic juga boleh memainkan peranan tertentu.

Rawatan Levodopa meningkatkan bioavailabiliti dopamin dalam otak. Oleh kerana dopamin dimetabolismekan oleh MAO, ini mungkin disertai dengan peningkatan pembentukan radikal bebas. Ada yang mencadangkan bahawa radikal bebas boleh mempercepatkan perkembangan penyakit, tetapi tiada bukti klinikal fenomena ini. Sesetengah pakar percaya bahawa masa menetapkan levodopa harus ditangguhkan selama mungkin untuk meminimumkan kemungkinan kesan merosakkan radikal bebas. Sementara yang lain mengesyorkan, sebaliknya, mentadbir levodopa secepat mungkin untuk mengurangkan ketidakupayaan dan kematian. Kajian terkawal prospektif sedang dijalankan untuk menyelesaikan masalah ini.

Reseptor dopamine D1 dan D2 memainkan peranan penting dalam penyakit Parkinson. Mencapai kesan antiparkinson yang optimum nampaknya memerlukan rangsangan serentak kedua-dua jenis reseptor. Walau bagaimanapun, kebanyakan agonis reseptor dopamin yang digunakan - bromocriptine, pergolide, ropinirole, pramipexole - bertindak terutamanya pada reseptor D1. Walaupun semua ubat ini boleh berkesan sebagai monoterapi dalam penyakit Parkinson awal, beberapa data mencadangkan bahawa beberapa rangsangan reseptor D1 juga diperlukan untuk mencapai kesan maksimum.

Walaupun agonis reseptor dopamin D memburukkan lagi dyskinesia yang telah berkembang di bawah pengaruh levodopa, tiada diskinesia atau fenomena "hidup-mati" telah dilaporkan pada pesakit yang hanya menerima agonis reseptor dopamin. Sama ada rangsangan reseptor D1 diperlukan untuk perkembangan diskinesia masih tidak jelas. Ada kemungkinan bahawa pada pesakit yang bertolak ansur dengan monoterapi dengan agonis reseptor D2, penyakit itu masih belum mencapai tahap di mana dyskinesia berkembang. Pada masa yang sama, kajian terkawal prospektif yang dijalankan dalam beberapa tahun kebelakangan ini telah menunjukkan bahawa dengan memulakan rawatan dengan agonis reseptor dopamin dan kemudian menambah ubat levodopa jika perlu, adalah mungkin untuk melambatkan perkembangan turun naik dan diskinesia.

Jarang, pesakit kehilangan tindak balas mereka terhadap levodopa. Mekanisme pembangunan rintangan terhadap levodopa masih tidak jelas, kerana levodopa boleh ditukar kepada dopamin di luar hujung dopaminergik. Selalunya, rawatan dihadkan oleh kesan sampingan serius levodopa.

Dadah yang meningkatkan pembebasan dopamin, menyekat pengambilan semula, atau menyekat metabolismenya mungkin juga berguna dalam penyakit Parkinson. Dalam sesetengah kes, walaupun amfetamin digunakan. Antidepresan trisiklik berguna sebagai terapi pembantu. Monoamine oxidase B dan inhibitor catechol-O-methyltransferase digunakan untuk meningkatkan atau memanjangkan tindakan levodopa, terutamanya pada pesakit peringkat akhir dengan turun naik.

Menyasarkan sistem neurotransmitter lain (bukan dopaminergik) mungkin juga berkesan dalam penyakit Parkinson. Selama bertahun-tahun, antagonis reseptor kolinergik muscarinic telah menjadi rawatan utama untuk Parkinsonisme, dan ubat-ubatan seperti tritexyphenidyl dan benzotropine telah menjadi agen antiparkinson yang paling biasa digunakan. Penggunaan ubat-ubatan ini biasanya dihadkan oleh kesan sampingannya (kekeliruan, mulut kering, pengekalan kencing), yang sering berlaku pada orang tua.

Peningkatan penghantaran GABAergik dengan benzodiazepin mungkin berguna pada pesakit yang mengalami serangan panik yang berkaitan dengan "kehausan dos akhir" atau "mati." Pendekatan lain yang sedang dibangunkan ialah antagonis reseptor glutamat. Memandangkan glutamat ialah neurotransmitter dalam laluan kortikostriatal, kortikosubthalamik dan subtalamofugal, antagonis reseptor glutamat boleh mengurangkan beberapa gejala parkinsonisme dengan mengurangkan hiperaktif dalam litar ini. Antara ubat yang digunakan sekarang, amantadine mempunyai keupayaan untuk menyekat reseptor NMDA. Walaupun keberkesanannya terhad apabila digunakan pada peringkat awal, kajian terbaru menunjukkan bahawa ia boleh mengurangkan keterukan diskinesia pada pesakit dengan penyakit Parkinson peringkat akhir.

Rawatan pencegahan penyakit Parkinson

Terapi pencegahan (neuroprotective) bertujuan untuk menghentikan atau memperlahankan lagi kehilangan neuron dopaminergik dan pengakhirannya pada pesakit dengan penyakit Parkinson yang jelas secara klinikal atau peringkat praklinikalnya. Beberapa pendekatan klinikal telah dibangunkan secara eksperimen. Satu melibatkan menyekat MAO, kerana diandaikan bahawa enzim ini mampu menukar sebatian eksogen kepada metabolit toksik. Satu lagi pendekatan bertujuan untuk mengurangkan kandungan radikal bebas dalam otak, dan satu pertiga untuk mengehadkan potensi excitotoxicity yang disebabkan oleh glutamat dengan menyekat reseptor NMDA. Percubaan selegiline, perencat jenis B MAO terpilih, dan alpha-tocopherol, antioksidan yang meneutralkan radikal bebas, tidak mengesahkan keupayaan mereka untuk memperlahankan perkembangan penyakit. Ubat antioksidan lain sedang diuji, kerana vitamin E tidak menembusi otak dengan cukup baik.

Memperlahankan kehilangan terminal dopaminergik melalui terapi pencegahan akan memungkinkan untuk memanjangkan masa dengan ketara di mana pesakit bertindak balas dengan baik kepada terapi gejala. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, kaedah neuroimaging berfungsi (PET, SPECT) telah menunjukkan bahawa kadar kehilangan penanda terminal dopaminergik dalam striatum adalah lebih rendah dengan agonis reseptor dopamin (contohnya, ropinirole atau pramipexole) berbanding dengan levodopa, tetapi kajian tambahan diperlukan untuk mengesahkan penemuan ini dan menentukan kepentingan klinikalnya.