Polisitemia sebenar: punca, gejala, diagnosis, rawatan

Polisitemia sebenar (polisitemia primer) adalah penyakit myeloproliferatif kronik idiopatik yang dicirikan oleh peningkatan bilangan sel darah merah (erythrocytosis), peningkatan hematokrit dan kelikatan darah, yang boleh membawa kepada perkembangan trombosis. Hepatosplenomegaly boleh berkembang dengan penyakit ini. Untuk menubuhkan diagnosis, adalah perlu untuk menentukan bilangan sel darah merah dan mengecualikan punca lain erythrocytosis. Rawatan terdiri daripada pendarahan berkala, dalam beberapa kes ubat myelosupresif digunakan.

Epidemiologi

Polycythemia vera (PV) adalah gangguan myeloproliferatif yang paling biasa; kejadiannya ialah 5 kes bagi setiap 1,000,000 orang, dan lelaki lebih kerap terjejas (nisbah kira-kira 1.4:1). Umur purata pesakit semasa diagnosis ialah 60 tahun (julat: 15-90 tahun, jarang berlaku pada kanak-kanak); 5% pesakit berumur di bawah 40 tahun pada permulaan penyakit.

[ 1 ], [ 2 ]

Punca polisitemia sebenar

Taip	Sebab
Utama	Polisitemia vera
Menengah	Pengoksigenan tisu berkurangan: penyakit paru-paru, ketinggian tinggi, shunt intrakardiak, sindrom hipoventilasi, hemoglobinopati, carboxyhemoglobinemia dalam perokok. Pengeluaran erythropoietin yang menyimpang: tumor, sista
Relatif (sindrom palsu atau Gaisbeck)	Hemoconcentration: diuretik, terbakar, cirit-birit, tekanan

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patogenesis

Polycythemia vera dicirikan oleh peningkatan proliferasi semua saluran sel, termasuk eritrosit, leukosit, dan garis keturunan platelet. Peningkatan terpencil dalam percambahan eritrosit dipanggil erythrocytosis primer. Dalam polycythemia vera, peningkatan pengeluaran sel darah merah berlaku secara bebas daripada erythropoietin (EPO). Hematopoiesis extramedullary berlaku di limpa, hati, dan tapak lain dengan potensi hematopoietik. Kitaran hidup sel darah periferal dipendekkan. Pada peringkat akhir penyakit ini, kira-kira 25% pesakit mengalami penurunan survival sel darah merah dan hematopoiesis yang tidak mencukupi. Anemia, trombositopenia, dan myelofibrosis boleh berkembang; sel darah merah dan prekursor leukosit boleh dilepaskan ke dalam peredaran sistemik. Bergantung pada rawatan, kejadian transformasi penyakit kepada leukemia akut berbeza dari 1.5 hingga 10%.

Dalam polycythemia benar, jumlah dan kelikatan darah meningkat, yang mewujudkan kecenderungan untuk trombosis. Oleh kerana fungsi platelet terjejas, risiko pendarahan meningkat. Peningkatan metabolisme yang tajam adalah mungkin. Pengurangan dalam kitaran hidup sel membawa kepada hiperurisemia.

[ 6 ], [ 7 ]

Gejala polisitemia sebenar

Polisitemia sebenar selalunya tanpa gejala. Kadang-kadang peningkatan jumlah darah dan kelikatan disertai dengan kelemahan, sakit kepala, pening, gangguan penglihatan, keletihan dan sesak nafas. Gatal-gatal adalah perkara biasa, terutamanya selepas mandi/mandi air panas. Hiperemia muka dan kebanyakan vena retina boleh diperhatikan. Bahagian bawah mungkin hiperemik, panas pada sentuhan dan menyakitkan, kadang-kadang terdapat iskemia jari (erythromelalgia). Pembesaran hati adalah ciri, dan 75% pesakit juga mempunyai splenomegali, yang boleh menjadi sangat ketara.

Trombosis boleh berlaku dalam pelbagai saluran, mengakibatkan strok, serangan iskemia sementara, trombosis urat dalam, infarksi miokardium, arteri retina atau oklusi vena, infarksi splenik, atau sindrom Budd-Chiari.

Pendarahan (biasanya dalam saluran gastrousus) berlaku pada 10-20% pesakit.

Komplikasi dan akibatnya

Komplikasi hiperurisemia (cth, gout, batu karang) biasanya dilihat pada peringkat akhir polycythemia vera. Hipermetabolisme boleh menyebabkan demam rendah dan penurunan berat badan.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnostik polisitemia sebenar

PV harus dikecualikan pada pesakit dengan gejala ciri (terutamanya dengan kehadiran sindrom Budd-Chiari), tetapi kecurigaan pertama penyakit ini sering timbul apabila keabnormalan dikesan dalam ujian darah umum (contohnya, dengan Ht> 54% pada lelaki dan> 49% pada wanita). Bilangan neutrofil dan platelet mungkin meningkat, manakala struktur morfologi sel-sel ini mungkin terganggu. Oleh kerana PV adalah panmyelosis, diagnosis adalah jelas dalam kes percambahan semua 3 keturunan darah periferal dalam kombinasi dengan splenomegali tanpa ketiadaan punca untuk erythrocytosis sekunder. Walau bagaimanapun, tidak semua perubahan di atas sentiasa ada. Dengan kehadiran myelofibrosis, anemia dan trombositopenia, serta splenomegali besar-besaran, mungkin berkembang. Prekursor leukosit dan eritrosit terdapat dalam darah periferal, anisocytosis dan poikilositosis yang jelas diperhatikan, mikrosit, elliptocytes dan sel berbentuk titisan air mata hadir. Pemeriksaan sumsum tulang biasanya dilakukan dan mendedahkan panmyelosis, megakaryocytes yang diperbesar dan terkumpul, dan (kadang-kadang) gentian reticulin. Analisis sitogenetik sumsum tulang kadangkala mendedahkan ciri klon abnormal sindrom myeloproliferative.

Memandangkan Ht mencerminkan bahagian sel darah merah per unit isipadu darah keseluruhan, peningkatan paras Ht juga boleh disebabkan oleh penurunan jumlah plasma (eritrositosis relatif atau palsu, juga dipanggil polisitemia tekanan atau sindrom Gaisbeck). Sebagai salah satu ujian pertama yang membantu membezakan polisitemia sebenar daripada hematokrit meningkat akibat hipovolemia, ia dicadangkan untuk menentukan bilangan sel darah merah. Perlu diambil kira bahawa dengan polisitemia benar, jumlah plasma juga boleh ditingkatkan, terutamanya dengan kehadiran splenomegali, yang menjadikan Ht normal secara palsu, walaupun terdapat erythrocytosis. Oleh itu, peningkatan jisim sel darah merah diperlukan untuk diagnosis erythrocytosis sebenar. Apabila menentukan jisim eritrosit menggunakan eritrosit yang dilabelkan dengan kromium radioaktif ( ^51Cr ), jisim eritrosit lebih besar daripada 36 ml/kg pada lelaki (normal 28.3 ± 2.8 ml/kg) dan lebih daripada 32 ml/kg pada wanita (normal 25.4 + 2.6 ml.kg) dianggap patologi. Malangnya, banyak makmal tidak menjalankan kajian isipadu darah.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Kriteria diagnostik untuk polisitemia vera

Erythrocytosis, ketiadaan polisitemia sekunder dan perubahan ciri dalam sumsum tulang (panmyelosis, megakaryocytes yang diperbesar dengan kehadiran agregat) dalam kombinasi dengan mana-mana faktor berikut:

• Splenomegaly.
• Tahap erythropoietin plasma < 4 mIU/ml.
• Kiraan platelet > 400,000/µl.
• Koloni endogen positif.
• Kiraan neutrofil > 10,000/µL jika tiada jangkitan.
• Keabnormalan sitogenetik klonal dalam sumsum tulang

Ia adalah perlu untuk memikirkan punca-punca erythrocytosis (yang terdapat banyak). Yang paling biasa ialah erythrocytosis sekunder akibat hipoksia (kepekatan HbO2 _dalam darah arteri < 92%), polisitemia perokok yang disebabkan oleh paras carboxyhemoglobin yang tinggi, dan tumor yang menghasilkan bahan seperti erythropoietin dan erythropoietin. Ia adalah perlu untuk menentukan ketepuan oksigen arteri, tahap EPO serum, dan P (tekanan separa O2, di mana ketepuan hemoglobin mencapai 50%). Kajian AP membolehkan seseorang menentukan pertalian hemoglobin untuk O2 dan mengecualikan kehadiran pertalian hemoglobin yang meningkat (gangguan keturunan) sebagai punca erythrocytosis. Pendekatan diagnostik alternatif juga boleh digunakan - mencari punca erythrocytosis sebelum menentukan jisim sel darah merah: dengan Ht lebih besar daripada 53% pada lelaki atau lebih daripada 46% pada wanita jika tiada punca untuk erythrocytosis sekunder, kebarangkalian polycythemia benar adalah lebih besar daripada 99%; namun, pada masa ini tiada konsensus mengenai justifikasi pendekatan ini.

Tahap EPO serum biasanya rendah atau normal pada pesakit dengan polycythemia vera, meningkat dalam erythrocytosis berkaitan hipoksia, dan normal atau meningkat dalam erythrocytosis berkaitan tumor. Pesakit dengan tahap EPO yang tinggi atau mikrohematuria harus dinilai dengan CT untuk mengesan patologi buah pinggang atau tumor lain yang merembeskan EPO, yang membawa kepada erythrocytosis sekunder. Tidak seperti sumsum tulang daripada individu yang sihat, kultur sumsum tulang daripada pesakit dengan polycythemia vera boleh membentuk koloni eritrosit tanpa penambahan EPO (iaitu, koloni endogen positif).

Walaupun ujian makmal lain mungkin tidak normal dalam polycythemia vera, kebanyakannya tidak diperlukan: tahap vitamin B12 dan kapasiti mengikat B12 selalunya dinaikkan, tetapi ujian ini tidak kos efektif. Biopsi sumsum tulang juga biasanya tidak diperlukan: ia biasanya mendedahkan hiperplasia semua garisan sel darah, gugusan megakaryocyte, simpanan besi yang berkurangan (yang terbaik dinilai oleh aspirasi sumsum tulang), dan paras retikulin yang tinggi. Hyperuricemia dan hyperuricosuria berlaku pada lebih daripada 30% pesakit. Ujian diagnostik baru baru-baru ini telah dicadangkan: peningkatan ekspresi gen PRV-1 dalam leukosit dan penurunan ekspresi C-Mpl (reseptor thrombopoietin) pada megakaryocytes dan platelet.

[ 16 ], [ 17 ]

Rawatan polisitemia sebenar

Oleh kerana polycythemia vera adalah satu-satunya bentuk erythrocytosis yang mana terapi myelosupresif mungkin ditunjukkan, adalah sangat penting untuk menubuhkan diagnosis yang tepat. Terapi harus dibuat secara individu dengan mengambil kira umur pesakit, jantina, keadaan umum, manifestasi klinikal penyakit, dan parameter hematologi.

Phlebotomy. Phlebotomy mengurangkan risiko trombosis, memperbaiki gejala dan mungkin satu-satunya kaedah terapi. Pendarahan darah adalah terapi pilihan pada wanita umur mengandung dan pesakit di bawah umur 40 tahun, kerana ia tidak mempunyai kesan mutagenik. Sebagai peraturan, petunjuk untuk phlebotomy adalah tahap Ht melebihi 45% pada lelaki dan melebihi 42% pada wanita. Pada permulaan terapi, 300-500 ml darah dikeluarkan setiap hari. Jumlah eksfusi yang lebih kecil (200-300 ml dua kali seminggu) dilakukan pada pesakit tua, serta pesakit dengan patologi jantung dan serebrovaskular bersamaan. Selepas hematokrit telah dikurangkan di bawah nilai ambang, ia harus ditentukan sekali sebulan dan dikekalkan pada tahap ini menggunakan pendarahan tambahan (mengikut keperluan). Sebelum melakukan intervensi pembedahan yang dirancang, bilangan sel darah merah perlu dikurangkan menggunakan phlebotomies. Jika perlu, isipadu intravaskular boleh dikekalkan dengan infusi larutan kristal atau koloid.

Aspirin (81-100 mg secara lisan sekali sehari) mengurangkan kejadian komplikasi trombotik. Pesakit yang menjalani phlebotomy sahaja atau phlebotomy dalam kombinasi dengan terapi myelosupresif harus mengambil aspirin melainkan dikontraindikasikan.

Terapi myelosupresif. Terapi myelosupresif mungkin ditunjukkan untuk pesakit dengan kiraan platelet lebih daripada 1/μl, ketidakselesaan akibat pembesaran organ viseral, trombosis walaupun Ht kurang daripada 45%, gejala hipermetabolisme atau gatal-gatal yang tidak terkawal, serta untuk pesakit berumur lebih 60 tahun atau pesakit dengan penyakit kardiovaskular yang tidak bertolak ansur dengan pendarahan.

Fosforus radioaktif ( ^32P ) berkesan dalam 80-90% kes. Tempoh remisi adalah dari 6 bulan hingga beberapa tahun. P diterima dengan baik, dan jika penyakit itu stabil, bilangan lawatan ke klinik dapat dikurangkan. Walau bagaimanapun, terapi P dikaitkan dengan peningkatan kejadian transformasi leukemia, dan jika leukemia berkembang selepas rawatan dengan fosforus, ia selalunya tahan terhadap kemoterapi induksi. Oleh itu, terapi P memerlukan pemilihan pesakit yang teliti (contohnya, ia hanya dilakukan pada pesakit yang mempunyai kebarangkalian tinggi kematian akibat gangguan lain dalam tempoh 5 tahun).

Hydroxyurea, perencat enzim ribonucleoside diphosphate reductase, telah lama digunakan untuk myelosuppression; potensi leukemogeniknya terus dikaji. Ht dikurangkan kepada kurang daripada 45% dengan pendarahan, selepas itu pesakit menerima hydroxyurea pada dos 20-30 mg/kg secara lisan sekali sehari. Pesakit dipantau setiap minggu dengan kiraan darah lengkap. Apabila mencapai keadaan yang stabil, selang antara ujian darah kawalan dilanjutkan kepada 2 minggu, dan kemudian kepada 4 minggu. Apabila paras leukosit menurun kepada kurang daripada 4000/μl atau platelet kepada kurang daripada 100,000/μl, pengambilan hidroksiurea digantung; apabila penunjuk kembali normal, ia disambung semula pada dos yang dikurangkan sebanyak 50%. Pada pesakit dengan kawalan penyakit yang lemah, memerlukan phlebotomi yang kerap, atau dengan trombositosis (kiraan platelet> 600,000/μL), dos boleh ditingkatkan sebanyak 5 mg/kg setiap bulan. Ketoksikan akut jarang berlaku, tetapi mungkin termasuk ruam, gejala gastrousus, demam, perubahan kuku, dan ulser kulit, yang mungkin memerlukan pemberhentian hydroxyurea.

Interferon a2b digunakan apabila hidroksiurea gagal mengawal kiraan sel darah atau apabila ubat tidak diterima dengan baik. Dos permulaan biasa ialah 3 U subkutaneus 3 kali seminggu.

Anagrelide adalah ubat baru yang mempunyai kesan yang lebih spesifik terhadap percambahan megakaryocyte berbanding dengan ubat lain dan digunakan untuk mengurangkan tahap platelet pada pesakit dengan penyakit myeloproliferative. Keselamatan ubat ini semasa penggunaan jangka panjang sedang dikaji, tetapi menurut data yang ada, ia tidak menyumbang kepada peralihan penyakit kepada leukemia akut. Vasodilatasi dengan sakit kepala, berdebar-debar, dan pengekalan cecair mungkin berkembang dengan penggunaan ubat. Untuk meminimumkan kesan sampingan yang ditunjukkan, ubat dimulakan pada dos awal 0.5 mg dua kali sehari, kemudian dos dinaikkan setiap minggu sebanyak 0.5 mg sehingga kiraan platelet berkurangan kepada kurang daripada 450,000/mcL atau sehingga dos adalah 5 mg dua kali sehari. Dos purata ubat ialah 2 mg / hari.

Kebanyakan agen pengalkilasi dan pada tahap yang lebih rendah fosforus radioaktif (yang sebelum ini digunakan untuk myelosuppression) mempunyai kesan leukemoid dan harus dielakkan.

Rawatan komplikasi polycythemia vera

Dalam kes hiperuricemia, jika ia disertai dengan gejala atau jika pesakit menerima terapi myelosupresif, allopurinol 300 mg secara lisan sekali sehari diperlukan. Gatal boleh dihilangkan dengan mengambil antihistamin, tetapi ini tidak selalu berlaku; Terapi myelosupresif selalunya merupakan rawatan yang paling berkesan untuk komplikasi ini. Cholestyramine 4 g secara lisan tiga kali sehari, cyproheptadine 4 mg secara lisan 3-4 kali sehari, cimetidine 300 mg secara lisan 4 kali sehari, paroxetine 20-40 mg secara lisan sekali sehari juga boleh digunakan untuk melegakan gatal-gatal. Selepas mandi, kulit perlu dikeringkan dengan lembut. Aspirin melegakan gejala erythromelalgia. Intervensi pembedahan elektif dalam polycythemia vera hendaklah dilakukan hanya selepas tahap Ht telah menurun kepada <42% dan kiraan platelet kurang daripada 600,000/μl.

Ramalan

Tanpa rawatan, 50% pesakit dengan simptom penyakit itu mati dalam tempoh 18 bulan selepas diagnosis. Dengan rawatan, jangka hayat median melebihi 10 tahun, dan pesakit muda boleh hidup selama beberapa dekad. Penyebab kematian yang paling biasa pada pesakit adalah trombosis, diikuti dengan komplikasi metaplasia myeloid dan peralihan penyakit kepada leukemia.

[ 18 ]