Punca dan patogenesis galaktosemia

Galaktosemia jenis I

Gangguan resesif autosomal yang dikaitkan dengan mutasi dalam gen galactose-1-phosphate uridyltransferase (GALT). Gen GALT dipetakan kepada 9p13. Sehingga kini, lebih daripada 180 mutasi berbeza telah diterangkan, kebanyakannya mutasi missense. Yang paling biasa ialah mutasi Q188R dan K285N, yang bersama-sama menyumbang lebih daripada 70% daripada semua alel mutan dalam populasi Eropah dan menyebabkan perkembangan bentuk klasik galaktosemia. Sebilangan besar penggantian nukleotida intra-intron dan intra-eksonik juga telah diterangkan dalam gen GALT, yang kehadirannya, bersendirian atau dalam pelbagai kombinasi dengan alel mutan, boleh menjejaskan aktiviti sisa enzim. Salah satu penggantian intragenik yang paling dikaji ialah mutasi N314D, yang dipanggil varian Duarte. Kehadiran N314D sahaja, walaupun dalam keadaan homozigot, biasanya tidak membawa kepada perkembangan penyakit, tetapi ia mengubah tahap aktiviti enzim. Gabungan N314D/alel normal dan N314D/Q188R masing-masing menyebabkan 75 dan 25% aktiviti enzim normal. Kekerapan alel N314D di kalangan individu yang sihat dalam pelbagai populasi adalah, menurut data literatur, 6-8%.

Galaktosemia jenis II

Penyakit ini diwarisi secara autosomal resesif. Mutasi dalam gen GK1, dipetakan kepada 17q24, telah diterangkan dalam kebanyakan pesakit, termasuk mutasi P28T yang terdapat pada gipsi.

Galaktosemia jenis III

Penyakit ini diwarisi secara autosomal resesif. Gen UDP-galaktosa-4-epimerase (GALE) dipetakan kepada kromosom 1p36. Beberapa mutasi telah diterangkan, termasuk mutasi V94M, yang dikaitkan dengan bentuk penyakit yang teruk.

Patogenesis galaktosemia

Galaktosemia jenis I

Galactose-1-phosphate uridyltransferase, bersama-sama dengan enzim lain yang terlibat dalam metabolisme galaktosa - galactokinase dan galactoepimerase - menukar galaktosa, yang merupakan sebahagian daripada gula susu, kepada glukosa. Akibat kekurangan uridiltransferase galaktosa-1-fosfat adalah pengumpulan galaktosa dan galaktosa-1-fosfat. Bahan-bahan ini mempunyai kesan toksik pada metabolisme banyak tisu - otak, hati, buah pinggang, dan usus. Salah satu manifestasi sindrom ketoksikan adalah perencatan aktiviti bakterisida leukosit, yang menyumbang kepada perkembangan sepsis. Asidosis hiperkloremik boleh disebabkan oleh kedua-dua mabuk yang disertai dengan disfungsi renal-tubular dan berlaku kedua disebabkan oleh gangguan gastrousus kronik.

Galaktitol dan galactonate terkumpul dalam tisu bersama-sama dengan galaktosa-1-fosfat. Perkembangan katarak dalam kekurangan galactose-1-phosphate uridyl transferase adalah disebabkan oleh pengumpulan galaktitol. Keberkesanan diet bebas galaktosa yang tidak mencukupi dalam galaktosemia jenis I dijelaskan oleh mekanisme mabuk diri pesakit, termasuk biosintesis berterusan galaktosa (dari glukosa) disebabkan oleh pembentukan galaktosa-1-fosfat daripada uridin diphosphogalactose. Penurunan kepekatan uridin diphosphogalactose mengganggu sintesis galaktosida; ini mungkin punca gangguan saraf.

Galaktosemia jenis II

Apabila enzim kekurangan, tahap fosforilasi galaktosa terganggu. Katarak berlaku akibat pengumpulan galactotitol dalam kanta, yang mengganggu struktur gentiannya dan membawa kepada denaturasi protein.

Galaktosemia jenis III

UDP-galaktosa-4-epimerase, bersama-sama dengan enzim lain - galaktokinase dan galaktosa-1-fosfat uridyltransferase - menukar galaktosa, yang merupakan sebahagian daripada gula susu, kepada glukosa. Enzim ini adalah dwifungsi dan turut mengambil bahagian dalam pertukaran UDP-N-acetylgalactosamine dan UDP-N-acetylglucosamine - komponen penting polisakarida dan galaktolipid. Kekurangan enzim membawa kepada pengumpulan UDP-galaktosa dan galaktosa-1-fosfat. Patogenesis kekurangan UDP-galaktosa-4-epimerase sistemik adalah serupa dengan galaktosemia, jenis I, tetapi fenomena ketoksikan kurang ketara.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]