Rawatan melanoma metastatik kulit

Melanoma metastatik (peringkat III) boleh dioperasi, maka kaedah rawatan utama adalah pembedahan dengan kombinasi radiasi dan terapi dadah, yang merupakan pencegahan penyebaran metastasis.

Melanoma metastatik yang tidak boleh diaplikasikan secara gejala, menggabungkan bentuk rawatan perubatan terutamanya dengan pembedahan cytoreductive mengikut petunjuk. Rejimen rawatan tunggal bagi pesakit yang berisiko tinggi untuk berulang kali tidak wujud sekarang.

Kemoterapi untuk melanoma dengan metastasis tidak terbukti berkesan, bagaimanapun, ia digunakan secara bersendirian atau bersama dengan kaedah lain dalam skim penjagaan paliatif. Di samping itu, rawatan dengan sitostatics adalah bentuk yang paling mudah dicapai, walaupun ramai penyelidik mendapati bahawa kesan toksik kemoterapi sangat tinggi dan sering membunuh pesakit lebih cepat daripada tumor itu sendiri.

Sitostatik yang paling terkenal dan digunakan secara meluas untuk melanoma ialah Dacarbazine. Ubat ini menghalang pembahagian sel, sebagai tumor malignan, dan semua yang lain, bagaimanapun, seperti sitostatics lain. Ia melanggar kestabilan deoxoribonucleases selular, dan, sebagai analog purine, menghalang sintesis mereka. Walau bagaimanapun, penggunaan jangka panjang kesan Dacarbazine yang merugikan bukan sahaja kepada pertumbuhan tumor malignan, tetapi juga mempunyai kesan toksik sistemik pada seluruh badan. Kesan sampingan penggunaannya yang berpanjangan adalah pertumbuhan tumor malignan yang baru. Pengeluar menganggarkan kecekapan pada 20-22%, walaupun penyelidikan sebenarnya sering menyebut bilangan yang lebih rendah pada 15-20%, dan beberapa, hanya 5.5%.

Melanoma menyebar, polikimoterapi sering digunakan. Sitostatik lain termasuk dalam rejimen rawatan. Berdasarkan Dacarbazine yang dicipta, sebagai contoh, rejimen rawatan yang berikut:

• Regimen CVD - setiap tiga minggu gabungan infusions intravena Cisplatin pada dos 20 mg per 1 m² permukaan badan pesakit dari hari pertama hingga keempat; Vinblastine 1.5 mg / m² dengan frekuensi yang sama dan pada hari pertama kitaran rawatan - Dacarbazine 800 mg / m²;
• Rejimen Dartmud - gabungan dari sitostatics Dacarbazine (220mg / m²) dan Cisplatin (25mg / m²), yang mana pesakit menerima dari hari pertama hingga hari ketiga setiap tiga minggu; dua kali jarang (setiap enam minggu) dan hanya pada hari pertama ditambahkan agen sitostatik Carmustine pada dos 150 mg / m²; pada masa yang sama, pesakit juga menerima Tamoxifen dalam dos harian 20-40 mg (ubat, aktiviti penghambaan estrogen dan digunakan dalam rawatan kanker payudara yang bergantung pada hormon);
• BOLD regimen - setiap tiga minggu pesakit menerima tiga ubat: pada hari pertama dan keempat, 15mg antibiotik glycopeptide Bleomycin, yang mempunyai aktiviti antitumor; pada hari pertama dan kelima Vincristine pada dos 1 mg / m²; dari hari pertama hingga kelima pada 200mg / m² Dacarbazine; Lomustine pada dos 80mg / m² pesakit menerima pada hari pertama, tetapi selepas kitaran, iaitu, dengan selang enam minggu.

Kelebihan kemoterapi belum terbukti, dan terdapat banyak perbezaan pada pilihan strategi rawatan yang lebih berkesan.

Ejen sitostatik yang lebih baru dengan kesan yang sama, Temozolomide, juga digunakan, keberkesanan yang dianggap lebih tinggi. Dengan monoterapi, dia kini dianggap sebagai ubat pertama. Di samping itu, gabungan Temozolomide dengan interferon rekombinan didapati agak berkesan.

Rawatan paliatif bertujuan untuk tidak menyembuhkan, tetapi untuk meningkatkan kualiti hidup dan tempohnya. Ciri-ciri utamanya adalah keracunan sederhana dan kemudahan untuk pesakit. Terapi sistemik boleh dilakukan (infus intravena, mengambil pil), serangga - serangga dibuat ke dalam arteri yang memakan tumor primer atau metastatik (digunakan apabila tumor dan metastasis tertumpu di kawasan satu anggota badan). Ini membolehkan anda memfokuskan tindakan ubat antikanser dalam dos yang tinggi terus ke kawasan yang terjejas, tanpa menyakitkan organ di tempat lain.

Kemoterapi dikontraindikasikan pada wanita yang membawa anak, pesakit dengan kanser peringkat akhir, dengan kegagalan hepatik, buah pinggang, pernafasan dan jantung yang teruk, dengan tahap lanjut patologi endokrin, gangguan hematopoietik (kadar hemoglobin ˂ 60g / l; leukosit 3 × 109 / l; platelet 100 × 1029 / L); dalam kes pemekaan teruk kepada ubat.

Kesan sampingan ubat antikanser adalah kebotakan sementara, imunosupresi teruk, mual, muntah, pendedahan malar, penampilan spontan hematomas pada permukaan kulit.

Imunoterapi juga digunakan. Dalam melanoma yang tidak boleh digunakan secara metastatik, ia dilakukan dengan dosis tinggi interferon-α (IFN-A) rekombinan yang mempunyai kesan antiproliferatif yang jelas, bagaimanapun, dan menyatakan kesan sampingan - gejala seperti flu (demam, sakit otot dan sendi, kekurangan selera makan, kognitif, gangguan neurologi dan mental ). Mungkin juga terapi yang ditetapkan dengan dos sederhana dan kecil ubat. Perkembangan terkini antara rekombinan semi-sintetik interferon-α-2b dalam bentuk, termasuk molekul polietilen glikol, telah mengurangkan ketoksikan dadah dan meningkatkan tolerabilitasnya oleh pesakit. Penyelidikan secara amnya menunjukkan kadar survival yang lebih baik untuk pesakit yang mengalami kes-kes melanoma maju.

Immunostimulation dilakukan menggunakan interleukin-2 (IL-2). Faktor nekrosis yang digunakan dan tumor. Walau bagaimanapun, sementara imunoterapi juga bukan ubat penawar, walaupun ada kes terpencil bahkan menyembuhkan lengkap terhadap latar belakang pelepasan jangka pendek.

Dalam tahap melanoma yang tidak boleh digunakan, bioterapi merupakan arah baru dalam rawatan: penggunaan persiapan plasenta yang disintesis berdasarkan peptida embrio dan glikoprotein sedang dikaji; Vaksinasi dengan antigen melanosit tumor sendiri digunakan.

Untuk meringankan keadaan pesakit dengan prognosis yang tidak menguntungkan, kombinasi pelbagai kaedah rawatan juga digunakan: biokimoterapi, imunoterapi kombinasi dengan penggunaan vaksin antikanser, dan lain-lain.

Para saintis mempunyai harapan yang tinggi untuk rawatan dengan ubat yang merangsang tindak balas antitumor sendiri dengan mengaktifkan T-limfosit (terapi sasaran atau sasaran). Dadah berdaftar pertama jenis ini, iaitu Ipilimumab (Yervoy), yang merupakan antibodi monoklonal manusia (yang dihasilkan oleh imunosit sel tunggal oleh kaedah pembahagian berganda, klon sel), bertujuan untuk memasukkan proses menangani melanocytes bermutasi, mengganggu mekanisme interaksi antara tumor dan sistem imun, dan awal dan lewat dalam pembentukan tindak balas imun. Dalam kajian rawak di kalangan pesakit yang menerima monoterapi dengan Ipilimumab, keputusan yang sangat menarik telah diperolehi, walaupun masih mustahil untuk memanggil ubat obat itu. Walau bagaimanapun, ia tidak tanpa kesan sampingannya, yang dihentikan oleh glucocorticosteroids, kadang-kadang terapi yang lebih rumit diperlukan, bagaimanapun, tindak balas antitumor terhadap terapi Ipilimumab telah berlaku, dan kelangsungan keseluruhan median hampir setahun (11.4 bulan), dan satu tahun tiga mencapai hampir 22%.

Kemudian mengembangkan ubat-ubatan baru jenis ini, perencat mata kawalan yang disebut - Keitrud (pembrolizumab) dan Opdivo (nivolumab) digunakan untuk merawat melanoma yang tidak dapat disentuh dalam kes-kes ketidakstabilan kaedah terapeutik lain, termasuk Ipilimumab.

Imunoterapi dengan antibodi monoklonal telah terbukti berkesan dalam melanoma metastatik ke otak. Terapi berulang dengan ubat-ubatan ini memberikan regresi sebahagian dalam beberapa kes, atau sekurang-kurangnya keadaan pesakit stabil. Walau bagaimanapun, masih ada banyak persoalan mengenai kesan dos dan kesan rawatan yang tidak diingini. Sering kali, pesakit membangun rintangan terhadap terapi sasaran - menghalang satu arah perkembangan tumor sering membawa kepada kemunculan yang lain.

Satu lagi dadah sasaran baru, Vemurafenib, hanya berfungsi dalam kes-kes mutasi BRAF dalam melanocytes yang diubah suai. Kira-kira 2/3 daripada tumor mempunyai jenis perubahan ini. Sebelum menetapkan ubat ini, pesakit diuji untuk kehadirannya. Berbanding dengan kursus standard kemoterapi, Vemurafenib dalam ujian klinikal menunjukkan hampir sembilan kali keputusan yang lebih baik - pengurangan saiz tumor dan regresi pembentukan menengah didaftarkan pada 48.4% subjek. Tindak balas terhadap terapi yang dibangunkan secara harfiah dari minggu kedua rawatan, keadaan pesakit 'bertambah baik, walaupun pada tahap yang sangat maju, bagaimanapun keadaan keadaan ini hanya beberapa bulan. Enam bulan atau lebih lewat dari permulaan rawatan, rintangan berkembang dan penyakit semula jadi bermula. Di samping itu, sejenis neoplasma kulit yang baru muncul dalam subjek. Komplikasi yang paling kerap adalah karsinoma sel bersisik, dan keratoacanthoma jinak epidermis juga didiagnosis. Ubat tidak selalu berkesan dan dalam beberapa kes, pertumbuhan neoplasma dipercepat, yang menghampiri hasil yang mematikan.

Semasa penyelidikan, ternyata mutasi yang agak pesat dari enzim kinase jalur isyarat BRAF di bawah tindakan Vemurafenib menyebabkan kesan paradoks: melanosit tumor mula disintesis dalam jumlah lebih banyak protein mutan, yang mana ia dirancangkan untuk mengarahkan kesan dadah. Tetapi ia juga mendapati sel-sel tumor tidak hanya tahan terhadap rawatan, tetapi ia bergantung kepada jenis ubat dadah. Tanpa itu, pertumbuhan dan perkembangan sel-sel kanser terhenti - mereka mati. Pemerhatian ini telah disahkan secara eksperimen, yang memungkinkan untuk membangunkan satu kaedah terapi sekejap - dadah diambil dalam kursus pendek, mengambil rehat di antara mereka, di mana melanosit neoplasma dengan ketiadaan "ubat" mati.

Walaupun ubat-ubat baru didaftarkan untuk digunakan, mereka masih dalam kajian dan pemulihan regimen rawatan. Di samping itu, mereka mempunyai kos yang tinggi - satu rawatan kos rawatan berpuluh-puluh dan beratus-ratus ribu ringgit. Walaupun pesakit di seluruh dunia mempunyai peluang untuk mengambil bahagian dalam penyelidikan ubat baru (maka rawatan adalah percuma).

Terapi sinaran digunakan sebagai rawatan paliatif dan untuk mengelakkan penyebaran tumor metastatik, terutama jika terjadi banyak lesi pada nodus limfa, tumor menengah pada tulang atau otak. Dalam sesetengah kes, ia menghalang penyebaran metastasis, mengurangkan manifestasi penyakit, membantu mengawalnya. Ia juga sering digabungkan dengan kaedah perubatan.

Dalam semua kaedah rawatan melanoma metastatik, yang pada masa ini diketahui, terdapat beberapa kelemahan yang serius. Tiada satu pun dari mereka yang membawa kepada pemulihan lengkap, mereka semua sangat toksik. Walau bagaimanapun, mereka masih memungkinkan untuk memanjangkan hayat pesakit, bagaimanapun, dalam beberapa kes, jarang berlaku.

Rawatan alternatif

Makmal klinik terkemuka di dunia sedang berusaha menyelesaikan masalah merawat melanoma metastatik, dan hasilnya masih lemah. Oleh itu, idea bahawa pesakit boleh disembuhkan dengan bantuan penyembuh sangat ragu. Walau bagaimanapun, cara alternatif telah digunakan untuk masa yang lama, dan terdapat kes-kes yang disembuhkan oleh telinga, jadi ia tidak boleh diabaikan. Terutamanya pesakit yang menjalani kemoterapi yang kontraindikasi atas sebab-sebab kesihatan. Tambahan pula, ubat-ubatan alternatif yang digunakan dalam kesan mengukuhkan ubat-ubatan kanser konvensional, diperkaya dengan vitamin, flavonoid, mikro dan macrocells, mempunyai aktiviti antioksidan dan boleh sedikit sebanyak snivelirovat kesan toksik ubat-ubatan. Penggunaan terapi kompleks seperti ini, terutama yang diluluskan oleh doktor yang hadir, meningkatkan peluang untuk memperbaiki atau menstabilkan keadaan.

Dalam artikel kami, kami bercakap mengenai melanoma metastatik, apabila kanser telah merebak ke seluruh tubuh, jadi kami akan mempertimbangkan pilihan untuk menggunakan cara alternatif sistemik.

Terapi jus: banyak sayuran mempunyai sifat antitumor - bit, wortel, kubis, kentang.

Jus bit mabuk lima kali sehari, 120 g pada satu masa sebelum makan pada jangka masa yang tetap (hanya 600 g sehari). Ternyata empat hidangan mabuk semasa terjaga, dan untuk penerimaan orang kelima perlu bangun pada waktu malam. Hidangan harian jus dimasak sekali sehari dan disimpan di dalam peti sejuk. Sebelum pengambilan pertama, jus perlu berdiri di sana selama sekurang-kurangnya dua jam. Bahagian itu sedikit dimanaskan sebelum digunakan.

Adalah disyorkan untuk menggabungkan penerimaan jus bit dengan terapi radiasi. Ia mempunyai, sebagai tambahan kepada antitumor, kesan yang bermanfaat kepada banyak proses dalam badan - pembentukan darah, penghadaman. Perlu diingat bahawa jus bit mengurangkan tekanan darah, jadi hipotonik perlu merawat rawatan dengan berhati-hati. Beet, bukan sahaja mentah, tetapi juga direbus atau dibakar, biasanya disyorkan untuk dimakan lebih kerap oleh pesakit kanser.

Dua kali sehari dengan melanoma, disyorkan menggunakan jus lobak merah dengan pulpa. Ia mesti disediakan sebelum digunakan.

Ia juga disyorkan untuk minum pada waktu pagi di perut kosong jus campuran, yang terdiri daripada: dua bahagian bit dan jus lobak merah dan satu bahagian kubis dan kentang. Selain itu, komponen bit minuman harus dipertahankan selama dua jam, kemudian memerah jus dari sayur-sayuran yang tinggal, campuran dan minum dengan segera.

Jus mabuk pada perut kosong, oleh itu, untuk mengasimilasi mereka, perlu mengambil sudu minyak sayuran sebelum makan sebahagian atau makan satu sudu teh krim masam.

Jerami atau buah ara - buah-buahan, daun, akar dan susu, yang dikeluarkan dari pucuk muda dan daun segar yang digunakan untuk mengubati tumor malignan pada kulit. Kesan antitumor bahan yang terkandung dalam buah buah ara. Mereka menyumbang kepada kematian sel yang diubah suai, meningkatkan kebolehtelapan membran sel. Oleh itu, mereka hanya berguna untuk dimakan. Ini adalah tumbuhan selatan, jadi ara kering atau kering digunakan di kebanyakan rantau. Anda boleh membuat merebusnya: memotong buah-buahan kering, mengukur dua sudu bahan mentah, tuangkan 200 ml air dan masak selama sepuluh minit, sapu semuanya di dalam bubur, bersuara selama sejam. Ini adalah kadar harian, ia mesti dibahagikan kepada tiga atau empat bahagian dan dimakan pada siang hari.

Melanoma herba juga mungkin. Biasanya tumbuhan beracun mempunyai aktiviti antitumor, oleh itu persediaan mereka mesti diambil dengan ketat mengikut jadual dan di bawah pengawasan seorang doktor.

Berwarna rimpang aconit (pejuang). Akar debu dibersihkan daripada residu tanah, kering dan dihancurkan. Mereka mengambil bekas kaca gelap, tuangkan 10 g bahan baku siap di sana dan tuang 70% alkohol dalam jumlah 400 ml. Alkohol harus bebas daripada kekotoran, dicairkan hanya dengan air sulingan (pada pembungkusan farmaseutikal biasanya dituliskan komposisi). Berwarna disimpan di tempat sejuk yang gelap selama 21 hari, di mana masa itu perlu memperoleh warna gelap.

Ia mabuk mengikut corak tertentu dalam kombinasi dengan merebus herba yang perlu anda sediakan setiap hari. Untuk penyediaan kaldu adalah campuran tumbuhan ubatan: dua bahagian bunga elderberry hitam dan duckweed paya, satu masing-masing - seribu, semanggi manis, musim sejuk, tanah air. Campurkan dengan baik. Ambil satu sudu campuran, tuangkan ke dalam bekas enamel, tuang 200 ml air mendidih, letakkan api dan rebus selama sepuluh minit. Pergi dan biarkan sejuk. Strain.

Rejimen: satu jam sebelum makan, larut satu titisan aconitic berwarna dalam ½ cawan air dan minuman. Setengah jam selepas itu, tambahkan 3 ml warna ke sebatian kaldu herba dan minum seluruh batch.

Keesokan harinya, dua titisan akar aconit dicairkan dalam ½ cawan air, merebus herba disediakan, dicampur dan diminum dengan cara yang sama.

Setiap hari berikutnya, jumlah titutan berwarna dicairkan di dalam air perlu ditingkatkan oleh satu. Jumlah maksimum yang dibenarkan ialah 20 titik (ini adalah 20 hari), selepas itu dosnya secara beransur-ansur berkurangan, menetes satu setitik kurang setiap hari ke dalam air. Ini adalah 19 hari lagi. Resipi untuk merebus herba kekal tidak berubah.

Selepas rawatan, berehat selama 14-21 hari. Kemudian rawatan boleh diulang.

Anda boleh menggantikan atau menambah herba dengan jus aloe. Ia juga meningkatkan kesan warna akar aconit. Daun lidah sekurang-kurangnya dua tahun sesuai untuk ini. Jus disediakan sebaik sebelum penerimaan. Daun dihancurkan dan jus diperas melalui beberapa lapisan kasa. Pada resepsi memerlukan satu sudu teh jus. Pada hari-hari pengambilan teh, jus aloe diambil tiga kali sehari.

Menguatkan kesan antitumor titisan aconitic serbuk kunyit, satu sendok teh yang disyorkan dicairkan dalam 100 ml whey susu lembu segar yang telah dipanaskan. Semasa mengambil tinctures seperti minuman dimakan tiga kali sehari.

Celandine - agen antitumor yang dikenali. Penyerapan celandine boleh disediakan dari herba kering yang dibeli di farmasi. Dibancuh dengan air mendidih dalam bekas kaca atau enamel pada kadar 5g celandine setiap 300ml air, disimpan selama seperempat jam dalam mandi air. Biarkan sejuk selama 45 minit, ketatkan. Ambil dua sudu sebelum sarapan pagi, makan tengah hari dan makan malam, satu perempat jam selepas pengambilan, anda sudah boleh makan.

Ia juga disyorkan untuk menegaskan vodka akar celandine, yang mana ia dibasuh, dikeringkan, dihancurkan. Ambil 100g bahan mentah untuk 500ml vodka, bersegera dari cahaya, panas selama 14 hari. Tata siap selesai ditapis melalui beberapa lapisan kain kasa. Diterima seperti berikut - tetapkan beberapa (5-7 tetes) pada sekeping gula halus dan larut di bawah lidah tiga kali sehari.

Meminta vodka bunga kering tartarnika biasa dalam perkadaran: satu bahagian bahan tumbuhan untuk lima bahagian vodka. Kontena dengan tincture disimpan selama sepuluh hari di tempat gelap yang dilindungi dari cukup panas, kemudian ditapis dan diambil setengah jam sebelum sarapan, makan tengahari dan makan malam, satu sudu teh.

Secara luar untuk permohonan untuk kulit yang terkena melanoma dan metastasisnya, serta nodus limfa, ekstrak minyak yang disediakan dari bahan-bahan tumbuhan dapat digunakan. Ambil bahagian yang sama daun bay kering tepung, biji lupin, akar soapwort, bunga tartar, dan kacau dengan baik. Dalam segelas campuran sayur-sayuran memerlukan satu liter bunga matahari yang halus atau minyak zaitun. Campuran ini direbus dalam air selama setengah jam dan pada suhu bilik selama tiga setengah jam. Ekstrak selesai ditapis dan digunakan pada permukaan kulit yang terjejas beberapa kali sehari (tanpa sekatan).

[1]

Homeopati

Dalam usaha memerangi penyakit yang serius dan kesan kemoterapi, semuanya bermakna baik. Jangan mengabaikan dan homeopati, di samping itu, rawatan harus berada di bawah pengawasan seorang doktor. Tidak setiap homeopath akan berusaha untuk merawat pesakit kanser. Walau bagaimanapun, terdapat doktor yang mempunyai pengalaman kerja sedemikian. Rawatan dengan ubat homeopati bertujuan untuk mengaktifkan perlindungan antitumor sendiri. Kedua-dua bijirin homeopati dan autonosod (autovaccine) pesakit digunakan, sebagai contoh, air kencing sendiri boleh digunakan sebagai bahan biologi.

Bergantung pada peringkat melanoma, taktik rawatan yang berbeza boleh dipilih. Dalam kes metastasis yang meluas, rawatan paliatif dirancang, bertujuan untuk menghalang proses tumor, mengurangkan keagresiannya, mengubah bentuk kronik yang kurang teruk, memanjangkan umur pesakit dan meningkatkan kualitinya.

Kadang-kadang taktik ini sangat berjaya, keadaan pesakit stabil, dan doktor terus aktif menangkis pertumbuhan tumor primer dan menengah. Akibatnya, ia sering menjadi mungkin untuk memindahkan pesakit yang tidak beroperasi kepada sekumpulan pesakit yang kurang teruk dan melakukan rawatan antikarsinogenik, reseksi tumor dan terapi pembantu, yang sebelum ini dianggap tidak praktikal.

Dengan bantuan ubat homeopati moden, seseorang boleh menyediakan pesakit untuk campur tangan pembedahan, kursus kemoterapi, rawatan radiasi, mengiringi pelbagai kaedah rawatan, yang akan mengurangkan kesan toksik dan pemulihan kelajuan, serta mengelakkan banyak komplikasi yang mungkin dan mencegah penyembuhan penyakit.

Rawatan homeopati perlu ditetapkan oleh ahli onkologi, rawatan biasanya kompleks, cara yang berbeza digunakan, kadang-kadang beberapa pada masa yang sama. Gejala dikeluarkan dalam lapisan. Rawatan individu.

[2], [3], [4], [5]

Rawatan pembedahan

Melanoma metastatik sering tidak boleh digunakan. Walaupun hanya satu atau dua metastasis pada organ distal yang terdapat pada tomograms atau kajian lain, kejayaan metastasis melanoma melalui campur tangan pembedahan sangat dipertikaikan. Terdapat kebarangkalian tinggi kehadiran micrometastases lain, saiz yang tidak membolehkan mereka dikesan lagi. Walau bagaimanapun, pembedahan sering dilakukan untuk menghilangkan tumor sekunder yang utama dan dikesan, tujuannya adalah untuk mewujudkan kawalan ke atas melanoma. Penjagaan pembedahan paliatif disediakan untuk mengurangkan gejala. Sudah tentu, mereka cuba untuk membuang tisu tumor paling lengkap dan memperbaiki keadaan pesakit, kadang-kadang mengeluarkan sebilangan kecil metastase dapat meningkatkan jangka hayat dan kualitinya dengan ketara.

Dalam peringkat ketiga melanoma, tumor utama dan nod terdekat, di mana melanocytes yang diubah suai dijumpai, dikeluarkan. Pada masa yang sama, metastasis jauh belum ditentukan, dan selepas terapi pembantu ada harapan untuk tempoh berabad-ulang yang lama.

[6], [7], [8], [9]