Sifilis tertier: gejala dan komplikasi

Sifilis tertier ialah fasa lewat, gejala jangkitan Treponema pallidum, yang berkembang bertahun-tahun atau beberapa dekad selepas jangkitan awal jika rawatan tidak dirawat atau tidak mencukupi. Pada peringkat ini, pelbagai organ dan sistem terjejas: kulit dan tisu lembut (bentuk gusi), sistem kardiovaskular (bentuk kardiovaskular, paling kerap aortitis sifilis dan sekuelnya), dan sistem saraf (neurosifilis lewat). Garis panduan semasa menekankan: walaupun sifilis tertiari disyaki, ujian diagnostik dan rawatan harus dimulakan tanpa berlengah-lengah. [1]

Dari segi epidemiologi, peringkat tertiari kini kurang biasa berbanding era pra-antibiotik; bagaimanapun, dengan latar belakang peningkatan dalam kejadian keseluruhan sifilis di Eropah dan di seluruh dunia, doktor sekali lagi melihat komplikasi lewat dengan lebih kerap. Pada tahun 2023, 41,051 kes sifilis yang disahkan telah didaftarkan di negara-negara Kesatuan Eropah dan Kawasan Ekonomi Eropah (9.9 setiap 100,000 penduduk), iaitu 13% lebih tinggi daripada tahun 2022; trend ini meningkatkan kumpulan pesakit yang berpotensi mencapai peringkat lewat tanpa rawatan. [2]

Adalah penting untuk membezakan sifilis "terpendam lewat" (peringkat serologi aktif tetapi tanpa gejala) daripada sifilis "tertiary" (dengan kerosakan organ). Ini menentukan kedua-dua rejimen rawatan dan keperluan untuk ujian cecair serebrospinal dan kaedah instrumental tambahan. Menurut garis panduan AS, semua pesakit dengan sifilis tertier disyorkan untuk menjalani tusukan lumbar sebelum memulakan rawatan, kerana strategi rawatan berubah apabila neurosifilis dikesan. [3]

Komplikasi yang mengancam nyawa termasuk aortopathy sifilis dengan aneurisma aorta menaik dan regurgitasi injap, bentuk neurosifilis lewat yang teruk, dan gusi yang merosakkan organ dalaman. Walaupun pada peringkat ini, terapi antibakteria menghalang aktiviti patogen dan menghalang pemusnahan tisu selanjutnya, tetapi tidak selalu dapat membalikkan kerosakan yang telah berlaku. Ini menekankan nilai diagnosis awal dan susulan jangka panjang selepas rawatan. [4]

Apa yang Berlaku dalam Sifilis Tertiari: Patogenesis dan Sasaran

Patogenesis sifilis tertier melibatkan kegigihan Treponema pallidum yang berpanjangan dengan keradangan granulomatous kronik. Gumma adalah lesi fokus ciri dengan pusat nekrotik dan rabung tisu granulasi; ia boleh berlaku pada kulit, tulang, hati, saluran pernafasan atas, dan hampir mana-mana organ, secara beransur-ansur memusnahkan dan mengubah bentuk tisu. Gumma selalunya unifokal, tumbuh dengan perlahan, dan boleh meniru tumor pada pengimejan. [5]

Bentuk kardiovaskular terutamanya memberi kesan kepada aorta menaik: meso-aortitis syphilitic menyebabkan pelebaran, pembentukan aneurisme, serta stenosis pada lubang arteri koronari dan regurgitasi aorta. Walaupun komplikasi ini telah menjadi jarang berlaku, amalan klinikal moden menggambarkan kes dengan ancaman pecah aorta dan gabungan dengan neurosifilis—peringatan bahawa keadaan "klasik" kekal relevan jika jangkitan tidak dirawat untuk masa yang lama. [6]

Neurosifilis lewat adalah istilah yang luas, merangkumi segala-galanya daripada bentuk parenchymatous (lumpuh progresif, tabes dorsalis) kepada lesi meningovaskular, strok pada pesakit yang agak muda, dan penurunan kognitif kronik. Neurosifilis boleh berlaku pada mana-mana peringkat, tetapi dengan perkembangan yang tidak dirawat berpanjangan, kemungkinan dan keterukan kerosakan meningkat. Spektrum klinikal terdiri daripada sakit kepala dan gangguan penglihatan kepada ataxia dan demensia. [7]

Latar belakang imunopatologi peringkat tertiari menerangkan dua fakta klinikal utama: pertama, gejala sering berkembang selama bertahun-tahun dan menyamar sebagai penyakit lain (vaskulitis, tumor, penyakit degeneratif); kedua, terapi antibakteria menghentikan aktiviti treponemes, tetapi tidak selalu membalikkan kerosakan struktur sedia ada (contohnya, perubahan poststenotik dalam aorta atau kehilangan neuron). Ini memerlukan pengurusan pelbagai disiplin: pakar penyakit berjangkit, pakar kardiologi, pakar bedah vaskular, pakar neurologi. [8]

Bentuk klinikal dan tanda utama

Tiga "garisan" sifilis tertiari ialah gummatous, kardiovaskular, dan neurosifilis lewat. Bentuk gummatous menjelma sebagai nodul yang tidak menyakitkan atau sederhana menyakitkan dan menyusup terdedah kepada perpecahan dan pembentukan ulser dengan tepi padat; lesi selalunya bersendirian, tetapi boleh berbilang dan melibatkan organ yang berbeza. Penglibatan lelangit atas dan septum hidung boleh menyebabkan perforasi dan ubah bentuk. [9]

Bentuk kardiovaskular biasanya menunjukkan tanda-tanda regurgitasi aorta (sesak nafas, keletihan, fenomena berdenyut), sakit dada akibat pelebaran aorta, atau iskemia akibat stenosis koronari. Pemeriksaan instrumental mendedahkan pelebaran akar aorta, aneurisma aorta menaik, dan kadangkala tanda-tanda keradangan aktif berdasarkan tomografi pelepasan positron/tomografi yang dikira. [10]

Dalam neurosifilis lewat, sakit kepala yang berterusan, gangguan penglihatan dan pendengaran, ataxia, paresthesia, sakit neuropatik, disfungsi sphincter, strok pada usia muda, dan perubahan kognitif dan tingkah laku yang progresif adalah membimbangkan. Dalam sesetengah kes, sifilis okular dan telinga "mengiringi" bentuk neurosifilis, memerlukan rejimen rawatan agresif yang sama seperti neurosifilis. [11]

Kumpulan manifestasi yang berasingan ialah "gumma jarang" organ dalaman (hati, limpa, tisu tulang), yang meniru tumor atau jangkitan tertentu. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, kes klinikal gusi hati dan tulang telah diterangkan dalam individu imunokompromi, menonjolkan keperluan untuk pencarian sasaran untuk sifilis dalam diagnosis pembezaan "lesi tidak jelas." [12]

Jadual 1. Sifilis tertier: bentuk dan petunjuk klinikal utama

Borang	"Beacon" biasa	Apa yang perlu dicari semasa peperiksaan
Gummatous	Nod/infiltrat terdedah kepada perpecahan; kecacatan pada hidung/lelangit	Ultrasound/MRI/CT lesi; biopsi jika ragu-ragu
Kardiovaskular	Sesak nafas, regurgitasi aorta, sakit dada	EchoCG, CT angiografi aorta, PET/CT
Neurosifilis lewat	Sakit kepala, ataxia, penurunan kognitif, strok	Tusukan lumbar, MRI otak, ophthalmo-/otorevision

Diagnostik: algoritma langkah demi langkah dengan penekanan pada fokus

Langkah pertama adalah untuk mengesahkan sifat sifilitik proses secara serologi: gabungan ujian treponemal dan ujian bukan treponemal kuantitatif untuk titer awal. Pada peringkat tertier, titer bukan treponemal mungkin rendah, tetapi dinamiknya berfungsi sebagai panduan kepada keberkesanan rawatan, jadi titer kuantitatif sentiasa diperlukan. [13]

Langkah kedua ialah menilai sistem saraf. Menurut garis panduan AS, semua pesakit dengan sifilis tertier harus diperiksa cecair serebrospinal mereka sebelum rawatan; jika keabnormalan cecair serebrospinal dikesan, rawatan diberikan mengikut rejimen neurosifilis. Ini penting: rejimen dan tempoh rawatan berbeza-beza, dan hasilnya adalah lebih baik jika neurosifilis diiktiraf sebelum rejimen "tidak sesuai" ditetapkan. [14]

Langkah ketiga ialah pengesahan instrumental kerosakan organ. Sekiranya bentuk kardiovaskular disyaki, ekokardiografi (penilaian regurgitasi dan saiz akar aorta) dan tomografi-angiografi dikira aorta dilakukan; jika ditunjukkan, tomografi pelepasan positron/tomografi terkira dilakukan untuk mengesan keradangan dinding. Foci gummatous dinilai menggunakan ultrasound atau pengimejan resonans magnetik; jika ragu-ragu, biopsi dilakukan. [15]

Langkah keempat ialah saringan untuk jangkitan bersamaan dan faktor risiko. Semua pesakit diuji untuk virus immunodeficiency manusia (HIV); jika keputusannya negatif dan risikonya tinggi, profilaksis untuk jangkitan HIV dalam pesakit yang terdedah dibincangkan. Jika ditunjukkan, ujian untuk hepatitis virus dan jangkitan kelamin lain disertakan. Pelan pengawasan dengan titik susulan serologi kemudiannya dibangunkan. [16]

Jadual 2. Algoritma mini untuk diagnosis sifilis tertier

Langkah	Tindakan	Untuk apa
1	Serologi dwi dengan titer kuantitatif	Sahkan sifilis dan dapatkan titik sifar
2	Tusukan lumbar	Kecualikan/sahkan neurosifilis dan pilih rejimen
3	Pengesahan instrumental kerosakan organ	Rancang rawatan (pembedahan jantung, onkodiagnostik, dsb.)
4	Pemeriksaan untuk jangkitan bersamaan, pelan pemantauan	Pengurusan keselamatan dan hasil yang komprehensif

Diagnosis pembezaan: daripada "pseudotumor" kepada vaskulitis

Lesi gummatous mesti dibezakan daripada neoplasma malignan, batuk kering, mycoses dalam, sarcoidosis, dan vaskulitis granulomatous. Biopsi (keradangan granulomatous dengan nekrosis), serologi untuk sifilis, dan regresi lesi selepas rawatan etiotropik—ciri ciri gusi—boleh membantu. [17]

Bentuk kardiovaskular dibezakan daripada aneurisma degeneratif, vaskulitis (termasuk arteritis sel gergasi), dan aortopathy keturunan. Umur pesakit, simptom sifilis yang bersamaan, dan serologi positif membimbing diagnosis; PET/CT dan dinamik semasa rawatan membantu mengesahkan aktiviti keradangan. [18]

Neurosifilis lewat harus dibezakan daripada penyakit neurodegeneratif (penyakit Alzheimer, degenerasi frontotemporal), keradangan, dan lesi vaskular. Faktor utama termasuk perubahan cecair serebrospinal, penanda treponemal dalam cecair serebrospinal, dan tindak balas terhadap terapi penisilin. Apabila ragu-ragu, rawatan untuk neurosifilis adalah pendekatan pilihan, kerana kelewatan meningkatkan risiko kerosakan yang tidak dapat dipulihkan. [19]

Akhirnya, kemungkinan gabungan bentuk sentiasa diambil kira: aortitis sifilis dan neurosifilis mungkin wujud bersama dalam satu pesakit, yang menentukan pelan gabungan - terapi etiotropik ditambah pemantauan kardio-/neuronal dan, jika perlu, pembedahan aorta. [20]

Jadual 3. Diagnostik pembezaan mengikut "cawangan"

Cawangan	Syarat yang serupa	Apa bezanya?
Gummas	Tumor, batuk kering, mycoses dalam, sarcoidosis	Biopsi, serologi, regresi pada penisilin
Aorta	Aneurisma degeneratif, vaskulitis, sindrom Marfan	Penglibatan akar aorta, PET/CT, serologi
Sistem saraf	Neurodegenerasi, vaskulitis, jangkitan	Cecair serebrospinal (ujian VDRL/treponemal), MRI, tindak balas kepada terapi

Rawatan

Prinsip asas: sebelum menganggap "sebagai tertier", pastikan tiada neurosifilis—ini menentukan pilihan rejimen. Semua pesakit yang disyaki mempunyai sifilis tertier menjalani tusukan lumbar; jika keabnormalan cecair serebrospinal dikesan, rejimen ditukar kepada rejimen neurosifilis. Pendekatan ini mengurangkan risiko undertreatment dan kursus berulang. [21]

Jika data cecair serebrospinal tidak ketara dan kesnya adalah gummatous atau kardiovaskular tanpa penglibatan neuron, rawatan standard di AS ialah benzatin benzylpenicillin 2.4 juta unit antarabangsa secara intramuskular sekali seminggu selama 3 minggu (jumlah 7.2 juta unit antarabangsa). Ini adalah rejimen untuk sifilis lewat, digunakan untuk bentuk tertiari "bukan saraf". Dengan rawatan, gusi biasanya mengalami kemunduran dalam beberapa minggu hingga beberapa bulan. [22]

Untuk neurosifilis, okular, atau sifilis aural, benzylpenicillin larut air dos tinggi ditadbir secara intravena selama 10-14 hari (rejimen standard Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit); kemudian, menurut cadangan AS, 1-3 suntikan mingguan benzatin benzylpenicillin 2.4 juta unit antarabangsa boleh ditambah kepada "meratakan" jumlah tempoh terapi. Di UK, alternatif juga dibenarkan sekiranya intoleransi - ceftriaxone 2 gram secara intramuskular/intravena selama 10-14 hari - mengikut budi bicara pakar. [23]

Garis panduan UK 2024 secara khusus menyatakan peranan kortikosteroid dalam neurosifilis: prednisolon 40-60 miligram sekali sehari selama 3 hari, bermula 24 jam sebelum antibiotik, untuk mengurangkan risiko keradangan yang semakin teruk. Ini amat penting untuk sifilis okular dan aural, di mana bengkak dan keradangan boleh memburukkan lagi penglihatan atau kehilangan pendengaran. Keputusan dibuat oleh pakar berdasarkan nisbah risiko/manfaat. [24]

Dalam kes alahan penisilin sebenar pada wanita yang tidak hamil dan jika tiada neurosifilis, rejimen alternatif sedang dibincangkan: doxycycline 200 miligram dua kali sehari selama 28 hari, atau amoxicillin 2 gram tiga kali sehari ditambah probenecid 500 miligram empat kali sehari selama 28 hari (garis panduan UK). Walau bagaimanapun, asas bukti adalah lebih lemah daripada penisilin; pemantauan serologi adalah wajib. Pada wanita hamil, tiada alternatif; penyahpekaan dan rawatan dengan penisilin ditunjukkan. [25]

Sifilis tertiari kardiovaskular diuruskan bersama oleh pakar kardiologi dan pakar bedah vaskular. Antibiotik merawat jangkitan tetapi tidak membetulkan akibat mekanikal: pelebaran aorta, ketidakcukupan injap, atau stenosis koronari. Pembetulan pembedahan (penggantian injap/aorta) selalunya diperlukan selepas pembersihan jangkitan atau serentak, untuk tanda-tanda kecemasan. Sesetengah pusat lebih suka terapi "skim neuro" penisilin untuk bentuk kardiovaskular; ini diputuskan secara individu. [26]

Luka gusi pada kulit dan organ selalunya bertambah baik dengan ketara dalam bulan pertama rawatan; kecacatan besar selalunya memerlukan pembedahan rekonstruktif atau pembetulan ENT (cth, dalam kes perforasi septum hidung atau kecacatan palatal). Pemantauan biopsi biasanya tidak diperlukan jika regresi klinikal dan radiologi dicapai dengan rejimen rawatan yang betul. [27]

Reaksi Jarisch-Herxheimer—kemerosotan akut dalam hari pertama terapi (demam, menggigil, takikardia, peningkatan kesakitan)—juga berlaku pada peringkat seterusnya. Ia biasanya mengehadkan diri dan memerlukan sokongan simptomatik; dalam bentuk neuro-, okular-, dan aural, adalah logik untuk membincangkan kursus pendek steroid terlebih dahulu, seperti yang disyorkan oleh Persatuan British. [28]

Pemantauan serologi selepas rawatan untuk sifilis tertiari dilakukan pada titik standard (biasanya 6, 12, dan 24 bulan) dengan penilaian penurunan empat kali ganda dalam titer bukan treponemal. Walau bagaimanapun, dalam bentuk yang sangat lewat, perkembangan mungkin lebih perlahan, dan sesetengah pesakit kekal "serofast." Penstabilan klinikal dan instrumental lesi dan ketiadaan tanda kambuh adalah lebih penting. Jika ragu-ragu, penilaian semula cecair serebrospinal dan terapi semula dipertimbangkan. [29]

Akhirnya, rawatan melibatkan lebih daripada antibiotik. Ujian untuk virus kekurangan imun manusia dan jangkitan kelamin lain sentiasa disertakan, rakan kongsi dimaklumkan, dan pelan pencegahan dan pemantauan sekunder dibangunkan, terutamanya untuk lesi kardiovaskular (ulangi ekokardiografi/tomografi berkomputer-angiografi aorta mengikut jadual). Pendekatan antara disiplin ini meningkatkan prognosis jangka panjang. [30]

Jadual 4. Garis panduan terapi mengikut bentuk

Keadaan klinikal	Skim asas	Selain itu
Gusi/kardiovaskular (tanpa neurosifilis)	Benzathine-benzylpenicillin 2.4 juta unit intramuskular mingguan × 3 (jumlah 7.2 juta unit)	Serologi 6-12-24 bulan; dalam kes kardioform - pemerhatian oleh pakar bedah jantung
Neurosifilis/okular/telinga	Benzylpenicillin IV larut air selama 10-14 hari; kemudian 1-3 suntikan intramuskular mingguan sebanyak 2.4 juta unit.	Pertimbangkan kursus pendek steroid; MRI/ophthalmo/oto-pemantauan
Intoleransi penisilin (tidak hamil)	Ceftriaxone 2 g intramuskular/intravena selama 10-14 hari (neuroform) atau doxycycline/amoxicillin+probenecid selama 28 hari (bukan neuro)	Kawalan ketat keberkesanan; hanya penisilin untuk wanita hamil

Komplikasi dan prognosis: apa yang berubah selepas rawatan

Tanpa rawatan, sifilis tertier membawa kepada kesan yang teruk: pecah aneurisma aorta, kegagalan jantung progresif dengan regurgitasi aorta, strok dan gangguan kognitif yang tidak dapat dipulihkan, dan kemusnahan tulang dan tisu lembut. Pertubuhan Kesihatan Sedunia dengan jelas menyatakan: fasa tertier boleh menjejaskan otak, saraf, mata, hati, jantung, saluran darah, tulang, dan sendi, malah boleh menyebabkan kematian. [31]

Selepas terapi penisilin yang mencukupi, prognosis bergantung pada tahap kerosakan struktur yang sudah ada. Gummas biasanya mundur, parut, dan berhenti berkembang; defisit neurologi mungkin stabil atau separa bertambah baik, tetapi tidak selalunya boleh diterbalikkan sepenuhnya; aortopathy memerlukan penyelesaian pembedahan jantung yang berasingan dan pemantauan sepanjang hayat. [32]

"Keluk" serologi dalam bentuk lewat merosot lebih perlahan daripada dalam bentuk awal; ketiadaan penurunan empat kali ganda dalam jangka masa yang ketat tidak sama dengan kegagalan jika terdapat kesan klinikal dan instrumental dan jangkitan semula telah dikecualikan. Dalam kes yang dipersoalkan, pemeriksaan ulangan cecair serebrospinal dilakukan dan terapi semula dibincangkan. [33]

Di peringkat populasi, pengurangan dalam kejadian bentuk tertier dicapai melalui diagnosis awal dan ketersediaan penisilin. Peningkatan insiden keseluruhan di Eropah adalah isyarat untuk mengukuhkan pemeriksaan dan rujukan untuk mengelakkan pesakit daripada hilang untuk susulan dan mengalami komplikasi lewat beberapa tahun kemudian. [34]

Pencegahan dan pemantauan: bagaimana untuk mengelakkan bentuk lewat

Pencegahan sifilis tertier melibatkan pengesanan awal dan rawatan peringkat awal. Dalam amalan, ini bermakna ambang yang rendah untuk ujian untuk sebarang sindrom ulseratif/ruam, pemeriksaan biasa kumpulan berisiko, jangkauan kepada rakan kongsi dan akses pantas kepada penisilin. Prinsip-prinsip ini dimasukkan ke dalam garis panduan antarabangsa dan kekal sebagai "vaksin" terbaik terhadap komplikasi lewat. [35]

Bagi pesakit dengan bentuk lewat, pelan pemantauan dibangunkan: serologi pada 6, 12, dan 24 bulan, pemantauan klinikal dan instrumental foci (echocardiography/computed tomography-angiography untuk kardioform; MRI dan ujian neurologi untuk neuroform; untuk gummas, penilaian regresi klinikal dan radiologi). Sekiranya tiada dinamik atau sekiranya gejala berulang, penilaian tidak berjadual dijalankan. [36]

Pasukan perubatan membincangkan kemungkinan tindak balas Jarisch-Herxheimer terlebih dahulu, menetapkan sokongan simptomatik, dan, dalam kes sindrom neuro-/okular/otomorfik, kursus pendek profilaksis steroid mengikut garis panduan British. Pesakit dididik tentang tanda-tanda kemerosotan (defisit neurologi yang semakin teruk, sakit dada yang baru, sesak dada, penurunan penglihatan/pendengaran), yang memerlukan perhatian perubatan segera. [37]

Akhirnya, semua pesakit diuji untuk virus immunodeficiency manusia (HIV); jika keputusannya negatif dan terdapat risiko yang ketara, profilaksis HIV dibincangkan, kerana profilaksis gabungan mengurangkan beban koinfeksi dan meningkatkan hasil jangka panjang. Ini adalah sebahagian daripada penjagaan komprehensif untuk orang yang mempunyai jangkitan seksual. [38]