Sintesis, rembesan dan metabolisme hormon korteks adrenal

Perbezaan antara struktur kimia dari sebatian steroid utama yang disintesis dalam kelenjar adrenal dikurangkan kepada tepu atom karbon yang tidak sama rata dan kehadiran kumpulan tambahan. Untuk menamakan hormon steroid, bukan sahaja tatanama kimia yang sistematik (biasanya sangat rumit) digunakan, tetapi juga nama-nama remeh.

Struktur awal untuk sintesis hormon steroid adalah kolesterol. Jumlah steroid yang dihasilkan bergantung kepada aktiviti enzim yang memangkinkan tahap individu dari transformasi yang sepadan. Enzim-enzim ini diselaraskan dalam pelbagai pecahan sel - mitokondria, mikrosom dan sitosol. Kolesterol digunakan untuk sintesis hormon steroid, yang dihasilkan di kelenjar adrenal sendiri asetat dan sebahagiannya memasuki lipoprotein molekul besi (LDL) dan kolesterol berketumpatan tinggi (HDL) disintesis di dalam hati. Sumber kolesterol yang berbeza di dalam sel-sel ini digerakkan secara berbeza dalam keadaan yang berbeza. Oleh itu, peningkatan pengeluaran hormon steroid dalam keadaan rangsangan akut ACTH disediakan oleh penukaran sejumlah kecil kolesterol bebas yang terbentuk akibat hidrolisis ester-ester ini. Pada masa yang sama, sintesis kolesterol daripada asetat juga meningkat. Semasa rangsangan berpanjangan sintesis kolesterol korteks adrenal, sebaliknya, dikurangkan, dan sumber utama lipoprotein plasma (dalam menghadapi menambah bilangan reseptor LDL). Dengan abetalipoproteinemia (kekurangan LDL), kelenjar adrenal bertindak balas kepada ACTH dengan pelepasan kortisol yang lebih rendah daripada biasa.

Dalam mitokondria terdapat transformasi kolesterol untuk Pregnenolone, yang merupakan pelopor semua hormon steroid vertebrata. Sintesis - satu proses pelbagai peringkat. Ia menghadkan kadar biosintesis steroid adrenal merupakan objek peraturan (oleh ACTH, angiotensin II dan kalium cm. Di bawah). Dalam pelbagai bidang korteks Pregnenolone adrenal ia mengalami pelbagai transformasi. Zon glomerular ia ditukar terutamanya kepada progesteron dan seterusnya ke 11 deoxycorticosterone (DOC) dan rasuk - dalam 17a-hydroxypregnenolone, kortisol yang disediakan pelopor, androgen dan estrogen. Ke arah sintesis kortisol 17a-hydroxypregnenolone 17a-hydroxyprogesterone terbentuk yang berturut-turut hydroxylated 21- dan 11 beta-hydroxylase di 11-deoxy-hydrocortisone (cortexolone, atau S kompaun), dan kemudian (dalam mitokondria) - untuk kortisol (hydrocortisone atau kompaun F).

Produk utama zon glomerular korteks adrenal adalah aldosteron, laluan sintesis yang merangkumi tahap perantaraan progesteron, DOC, kortikosteron (kompaun B) dan 18-oxycorticosterone. Yang berikut di bawah tindakan mitokondria 18-hydroxysteroid dehydrogenase memperoleh kumpulan aldehid. Enzim ini hanya terdapat di zon glomerular. Sebaliknya, ia tidak mempunyai 17a-hidroksilase, yang menghalang pembentukan kortisol di zon ini. MLC boleh disintesis dalam ketiga-tiga zon korteks, tetapi jumlah terbesar dihasilkan di zon rasuk.

Terdapat C-19 steroid mempunyai aktiviti androgenic kalangan rembesan rasuk dan zon bersih Dehydroepiandrosterone (DHEA), Dehydroepiandrosterone sulfat (DHEAS), androstenedione (dan 11beta-analog) dan testosteron. Kesemua mereka terbentuk daripada 17a-hydroxypregnenolone. Dari segi kuantitatif, adalah utama androgen adrenal DHEA dan DHEA-S, di mana besi boleh ditukar ke dalam satu sama lain. DHEA sintesis berlaku dengan penyertaan 17a-hydroxylase, yang tidak hadir di zon glomerular. Aktiviti androgenic steroid adrenal sebahagian besarnya ditentukan oleh keupayaan mereka untuk berubah menjadi testosteron. Sami kelenjar adrenal menghasilkan sangat sedikit bahan, serta estrogen (estron dan estradiol). Walau bagaimanapun, androgen adrenal boleh menjadi sumber estrogen yang dihasilkan dalam tisu adipos subkutaneus, folikel rambut, payudara. Dalam zon janin adrenocortical aktiviti 3beta-oksisteroiddegidrogenaznaya tidak hadir, dan oleh itu produk utama adalah DHEA dan DHEA-S, ditukarkan kepada estrogen dalam plasenta, memberikan 90% daripada produk estriol dan 50% daripada estradiol dan estron dalam badan ibu.

Hormon steroid korteks adrenal berbeza dengan protein plasma. Bagi cortisol, 90-93% daripada hormon yang ada dalam plasma adalah dalam bentuk terikat. Kira-kira 80% pengikatan ini disebabkan oleh globulin kortikosteroid yang mengikat (transcortin) yang mempunyai afiniti tinggi untuk kortisol. Sejumlah hormon yang lebih kecil dihubungkan dengan albumin dan sangat sedikit - dengan protein plasma lain.

Transcortin disintesis di dalam hati. Ia adalah protein glikosilat dengan berat molekul relatif kira-kira 50,000, mengikat orang yang sihat hingga 25 μg% cortisol. Oleh itu, pada kepekatan hormon yang tinggi, tahap kortisol bebas tidak lagi akan berkadar dengan jumlah kandungannya dalam plasma. Oleh itu, apabila jumlah kepekatan kortisol dalam kepekatan plasma 40 mg% percuma hormon (kira-kira 10 ug%) akan menjadi 10 kali lebih tinggi daripada jumlah tahap kortisol 10 mg%. Sebagai peraturan, transcortin disebabkan pertalian yang paling besar untuk kortisol disambungkan hanya dengan steroid ini, tetapi pada akhir kehamilan sebanyak 25% transcortin berkaitan steroid diwakili oleh progesteron. Sifat steroid dalam kompleks ini boleh berbeza dengan transcortin dan hiperplasia adrenal kongenital, apabila kedua menghasilkan sejumlah besar corticosterone, progesteron, 11-deoxycortisol, PKD dan 21-deoxycortisol. Glukokortikoid sintetik paling tidak berkaitan dengan transcortin. Tahapnya dalam plasma dikawal oleh pelbagai (termasuk hormon). Oleh itu, estrogen meningkatkan kandungan protein ini. Hormon tiroid juga mempunyai harta yang serupa. Peningkatan paras transcortin diperhatikan dalam diabetes mellitus dan beberapa penyakit lain. Sebagai contoh, perubahan hepatik dan buah pinggang (nefrosis) disertakan dengan penurunan kandungan transcortin dalam plasma. Sintesis transcortin boleh dihalang oleh glucocorticoids. Perubahan turun naik secara genetik dalam tahap protein ini biasanya tidak disertai dengan manifestasi klinikal hiper atau hipokortik.

Tidak seperti kortisol dan beberapa steroid lain, aldosteron tidak berinteraksi secara khusus dengan protein plasma. Ia hanya sangat terikat pada albumin dan transcortin, dan juga untuk sel-sel darah merah. Di bawah keadaan fisiologi, hanya kira-kira 50% daripada jumlah hormon yang disambungkan kepada protein plasma, dan 10% daripadanya dikaitkan dengan transcortin. Oleh itu, dengan peningkatan tahap kortisol dan ketepuan lengkap transcortin, tahap aldosteron bebas mungkin berbeza-beza. Persatuan aldosteron dengan transcortin lebih kuat daripada dengan protein plasma lain.

Adrenal androgen, dengan pengecualian testosteron, kebanyakannya terikat oleh albumin, dan agak lemah. Testosteron hampir sepenuhnya (98%) secara khusus berinteraksi dengan globulin mengikat testosteron-estradiol. Kepekatan plasma dalam plasma meningkat di bawah pengaruh estrogen dan hormon tiroid dan menurun di bawah tindakan testosteron dan STH.

Steroid hidrofobik ditapis oleh buah pinggang, tetapi hampir keseluruhannya (95% cortisol dan aldosteron 86%) diserap semula dalam tubulus. Untuk pengasingan mereka dengan air kencing, transformasi enzim diperlukan, meningkatkan kelarutan mereka. Mereka mengurangkan terutamanya kepada peralihan kumpulan ketone ke dalam kumpulan karboksil dan C-21 ke dalam bentuk berasid. Kumpulan hidroksil dapat berinteraksi dengan asid glukuronik dan asid sulfurik, yang seterusnya meningkatkan kelarutan air steroid. Di antara banyak tisu di mana metabolisme mereka berlaku, tempat yang paling penting diduduki oleh hati, dan pada kehamilan - oleh plasenta. Sebahagian daripada steroid metabolik memasuki kandungan usus, dari mana ia boleh diserap semula dalam bentuk yang tidak berubah atau diubahsuai.

Kehilangan kortisol dari darah berlaku dengan tempoh separuh masa 70-120 minit (bergantung kepada dos yang diberikan). Pada siang hari, kira-kira 70% daripada hormon berlabel jatuh ke dalam air kencing; selama 3 hari dengan air kencing, 90% hormon tersebut dikumuhkan. Kira-kira 3% terdapat di dalam najis. Kortisol yang tidak berubah adalah kurang daripada 1% daripada sebatian dilabel yang dilepaskan. Tahap pertama hormon degradasi adalah pengurangan ikatan berganda yang tidak dapat dipulihkan antara atom karbon ke-4 dan ke-5. Hasil daripada tindak balas ini, 5 kali lebih 5a-dihydrocortisol dibentuk daripada bentuk 5beta. Di bawah tindakan 3-hydroxterteroid-hydrogenase, sebatian ini cepat berubah menjadi tetrahydrocortisol. Pengoksidaan kumpulan 11β-hidroksil kortisol membawa kepada pembentukan kortison. Pada dasarnya, transformasi ini boleh diterbalikkan, tetapi disebabkan oleh jumlah kortison yang lebih kecil yang dihasilkan oleh kelenjar adrenal, ia beralih ke arah pembentukan sebatian ini. Metabolisme kortison berikutnya berlaku di kedua-dua kortisol dan melalui tahap-tahap dihidro- dan tetrahidroform. Oleh itu, nisbah antara kedua-dua bahan dalam air kencing ini dikekalkan untuk metabolitnya. Kortisol, kortison dan tetrahydro mereka mungkin terdedah dan perubahan lain termasuk pendidikan dan kortolov kortolonov, dan asid kortolovoy kortolonovoy (pengoksidaan pada 21 kedudukan) dan pengoksidaan rantaian sampingan pada 17-kedudukan. Metabolit Bbeta-hidroksilasi kortisol dan steroid lain juga boleh membentuk. Pada kanak-kanak, serta dalam beberapa keadaan patologi, laluan metabolisme kortisol ini menjadi penting. 5-10% metabolit kortisol adalah C-19, 11-hidroksi dan 17-ketosteroid.

Separuh hayat aldosteron dalam plasma tidak melebihi 15 minit. Ia hampir sepenuhnya diekstrak oleh hati dalam satu petikan darah, dan kurang daripada 0.5% daripada hormon asli ditemui dalam air kencing. Kira-kira 35% daripada aldosteron diekskresikan sebagai tetrahydroldosterone glucuronide, dan 20% adalah aldosteron glucuronide. Metabolit ini dipanggil asid-labil, atau 3-oxo-conjugate. Sebahagian daripada hormon ini terdapat di dalam air kencing dalam bentuk 21-deoxytetrahydroaldosterone, yang terbentuk daripada tetrahydrodosterone yang dikumuhkan dengan hempedu oleh tindakan flora usus dan sekali lagi diserap ke dalam darah.

Untuk satu saluran darah melalui hati, lebih daripada 80% daripada androstenedione dan hanya kira-kira 40% daripada testosteron dihapuskan. Dalam air kencing, terdapat konjugasi androgen. Sebilangan kecil daripada mereka dikeluarkan melalui usus. DHEA-C boleh dipaparkan tidak berubah. DHEA dan DHEA-C mampu metabolisme lebih lanjut melalui hidroksilasi pada kedudukan ke-7 dan ke-16 atau penukaran kumpulan 17-keto kepada kumpulan 17-hidroksi. DHEA tidak berubah menjadi androstenedione. Yang kedua boleh ditukar menjadi testosteron (terutamanya di luar hati), serta ke androsterone dan etiocholanolone. Pemulihan lanjut steroid ini membawa kepada pembentukan androstanediol dan etiocholandiol. Testosteron dalam tisu sasaran ditukar kepada 5a-dihydrotestosterone, yang tidak dapat dipulihkan secara tidak aktif, bertukar menjadi Z-androstanediol, atau bertukar menjadi 5a-androstenedione. Kedua-dua bahan ini boleh diubah menjadi androsterone. Setiap metabolit ini dapat membentuk glukuronida dan sulfat. Pada lelaki, testosteron dan androstenedione hilang dari plasma 2-3 kali lebih cepat daripada pada wanita, yang mungkin dijelaskan oleh kesan steroid seks pada tahap protein mengikat testosteron-estradiol dalam plasma.

Kesan fisiologi hormon korteks adrenal dan mekanisme tindakan mereka

Sebatian yang dihasilkan oleh kelenjar adrenal mempengaruhi banyak proses metabolik dan fungsi badan. Sudah menjadi nama mereka sendiri - gluco- dan mineralocorticoids - menunjukkan bahawa mereka melakukan fungsi penting dalam pengawalan pelbagai aspek metabolisme.

Glucocorticoid yang berlebihan meningkatkan pembentukan glikogen dan pengeluaran glukosa oleh hati dan mengurangkan penyerapan dan penggunaan glukosa oleh tisu periferi. Akibatnya, terdapat hiperglikemia dan penurunan toleransi glukosa. Sebaliknya, kekurangan glukokortikoid menurunkan pengeluaran glukosa hati dan meningkatkan kepekaan insulin, yang boleh menyebabkan hipoglikemia. Kesan glukokortikoid adalah bertentangan dengan insulin, rembesan yang meningkatkan keadaan hiperglikemia steroid. Ini membawa kepada tahap normal paras glukosa darah dalam darah puasa, walaupun pelanggaran toleransi terhadap karbohidrat dapat bertahan. Dalam keadaan diabetes mellitus, kelebihan glukokortikoid menimbulkan pelanggaran toleransi glukosa dan meningkatkan keperluan badan untuk insulin. Dengan penyakit addison, kurang insulin dilepaskan sebagai tindak balas kepada pengambilan glukosa (disebabkan oleh peningkatan kadar gula dalam darah), supaya kecenderungan hipoglisemia melembutkan dan tahap gula puasa biasanya tetap normal.

Rangsangan pengeluaran glukosa hepatik bawah pengaruh glucocorticoids adalah kerana kesannya pada gluconeogenesis di dalam hati, pelepasan substrat gluconeogenesis daripada tisu periferal dan kesan glyukoneogennyi hormon lain. Oleh itu, dalam haiwan adrenalectomized basal, glukoneogenesis basal berterusan, tetapi keupayaannya meningkat di bawah tindakan glukagon atau katekolamin hilang. Dalam haiwan lapar atau diabetes, adrenalektomi membawa kepada penurunan dalam intensitas glukoneogenesis, yang dikembalikan oleh pentadbiran kortisol.

Di bawah pengaruh glucocorticoids diaktifkan hampir semua fasa gluconeogenesis. Ini steroid meningkatkan sintesis protein keseluruhan di dalam hati dengan peningkatan pembentukan beberapa transaminases. Walau bagaimanapun, tindakan yang paling penting langkah glucocorticoids gluconeogenesis berlaku, mungkin, selepas reaksi transamination, di fosfoenolpiruvatkarboksikinazy operasi dan glukosa-6-fosfat dehidrogenase, yang bertambah dengan kehadiran kortisol aktiviti.

Dalam otot, lemak dan limfoid tisu, steroid bukan sahaja menghalang sintesis protein, tetapi juga mempercepat pereputannya, yang membawa kepada pembebasan asid amino ke dalam darah. Pada manusia, kesan akut glukokortikoid ditunjukkan oleh peningkatan yang terpilih dan ketara dalam kandungan asid amino dalam plasma dengan rantai bercabang. Dengan tindakan steroid yang berpanjangan, hanya tahap alanin yang meningkat di dalamnya. Terhadap latar belakang berpuasa, tahap asid amino meningkat hanya untuk masa yang singkat. Kesan pesat glukokortikoid mungkin disebabkan tindakan anti-insulin mereka, dan pelepasan terpilih alanin (substrat utama glukoneogenesis) adalah disebabkan oleh rangsangan langsung proses-proses transaminasi dalam tisu. Di bawah pengaruh glukokortikoid, pembebasan gliserol dari tisu adiposa (disebabkan oleh rangsangan lipolisis) dan laktat dari otot juga meningkat. Pecutan lipolisis membawa kepada aliran meningkat darah dan lemak bebas asid, yang, walaupun tidak berkhidmat substrat sebagai langsung gluconeogenesis, tetapi, memberikan tenaga proses menjimatkan substrat lain yang boleh ditukar menjadi glukosa.

Kesan penting glukokortikoid dalam bidang metabolisme karbohidrat adalah pencegahan pengambilan glukosa dan penggunaan oleh tisu periferal (terutamanya lemak dan limfoid). Kesan ini boleh berlaku lebih awal daripada rangsangan glukoneogenesis, supaya selepas pentadbiran kortisol, glikemia meningkat walaupun tanpa meningkatkan pengeluaran glukosa oleh hati. Terdapat juga bukti rangsangan glukokortikoid rembesan glukagon dan perencatan rembesan insulin.

Diperhatikan pada pengagihan semula sindrom Cushing lemak dalam badan (pemendapan pada leher, muka dan batang, dan kehilangan anggota badan) mungkin disebabkan oleh sensitiviti bukan seragam depot lemak yang berbeza untuk steroid dan insulin. Glukokortikoid memudahkan tindakan lipolitik hormon lain (hormon pertumbuhan, katekolamin). Kesan glucocorticoids pada lipolysis diantarkan dengan menghalang pengambilan glukosa dan metabolisme dalam tisu adipose. Akibatnya, ia mengurangkan jumlah gliserin yang diperlukan untuk pengesterilan semula asid lemak, dan lebih banyak asid lemak bebas memasuki aliran darah. Yang terakhir menyebabkan kecenderungan ketosis. Di samping itu, glukokortikoid secara langsung dapat merangsang ketogenesis dalam hati, yang terutama disebut dalam keadaan kekurangan insulin.

Bagi tisu individu, kesan glukokortikoid pada sintesis RNA dan protein tertentu telah dikaji secara terperinci. Walau bagaimanapun, mereka mempunyai kesan yang lebih umum pada badan, yang mengurangkan rangsangan RNA dan sintesis protein di dalam hati, perencatan dan rangsangan yang keruntuhan dalam tisu periferal seperti otot, kulit, lemak dan tisu limfoid, fibroblas, tetapi tidak otak atau jantung.

Kesan langsung mereka pada sel-sel badan glukokortikoid, seperti sebatian steroid lain, melalui interaksi awal dengan reseptor sitoplasma. Mereka mempunyai jisim molekul kira-kira 90,000 daltons dan protein asimetris dan mungkin fosforilasi. Dalam setiap sel sasaran, terdapat dari 5000 hingga 100,000 reseptor sitoplasma glukokortikoid. Hubungan afiniti yang mengikat protein dengan hormon ini bertepatan dengan kepekatan kortisol bebas dalam plasma. Ini bermakna tepu reseptor biasanya berkisar antara 10 hingga 70%. Terdapat korelasi langsung antara pengikatan steroid oleh reseptor sitoplasma dan aktiviti glukokortikoid hormon.

Interaksi dengan hormon menyebabkan perubahan conformational (pengaktifan) reseptor, menyebabkan 50-70% kompleks gormonretseptornyh mengikat ke laman web tertentu chromatin nuklear (amalan perancang) DNA yang mengandungi dan mungkin beberapa protein nuklear. Laman akseptor hadir dalam sel dalam kuantiti yang besar sehingga tidak pernah sepenuhnya jenuh dengan kompleks reseptor hormon. Bahagian A acceptors berinteraksi dengan kompleks ini, menjana isyarat yang membawa kepada pecutan transkripsi gen tertentu dengan peningkatan ketara dalam tahap mRNA dalam sitoplasma dan sintesis meningkat protein dikodkan oleh mereka. Protein seperti itu mungkin enzim (contohnya, mereka yang mengambil bahagian dalam proses glukoneogenesis), yang akan menentukan tindak balas khusus terhadap hormon tersebut. Dalam sesetengah kes, glucocorticoids mengurangkan tahap mRNA tertentu (contohnya, kod-kod untuk sintesis ACTH dan endorphin beta). Kehadiran reseptor glucocorticoid dalam kebanyakan tisu membezakan hormon-hormon ini dari steroid kelas-kelas lain, perwakilan tisu reseptor yang lebih terhad. Kepekatan reseptor glukokortikoid dalam sel menghadkan tindak balas steroid ini, yang membezakan mereka dari kelas lain hormon (polipeptida, catecholamines), yang mana terdapat "lebihan" reseptor permukaan pada membran sel. Oleh kerana reseptor glucocorticoid dalam sel-sel yang berbeza seolah-olah sama, dan tindak balas kepada kortisol bergantung kepada jenis sel, ungkapan gen tertentu di bawah tindakan hormon ditentukan oleh faktor-faktor lain.

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini data tindakan glukokortikoid tidak hanya boleh dilakukan melalui mekanisme gen terkumpul, tetapi juga, sebagai contoh, dengan pengubahsuaian proses membran, bagaimanapun, kepentingan biologi kesan-kesan ini masih tidak jelas. Terdapat juga laporan mengenai heterogenitas protein sel-sel yang mengikat glucocorticoid, tetapi sama ada mereka semua reseptor benar tidak diketahui. Walaupun reseptor glukokortikoid boleh berinteraksi dan steroid, yang dipunyai oleh kelas-kelas lain, tetapi pertalian mereka kepada reseptor ini biasanya kurang daripada protein selular tertentu menjadi orang tengah yang lain, dalam mineralocorticoid tertentu, kesan.

Mineralocorticoids (aldosteron, kortisol dan kadang-kadang DOC) mengawal homeostasis ion, yang mempengaruhi buah pinggang, usus, kelenjar air liur dan peluh. Ia juga mungkin tindakan langsung mereka pada endotelium kapal, jantung dan otak. Bagaimanapun, dalam mana-mana keadaan, jumlah tisu yang sensitif terhadap mineralocorticoids dalam tubuh adalah lebih rendah daripada jumlah tisu yang bertindak balas terhadap glukokortikoid.

Yang paling penting dari organ-organ sasaran mineralokortikoid yang diketahui ialah buah pinggang. Kebanyakan kesan steroid ini terletak di saluran pengumpulan korteks, di mana mereka menyumbang kepada peningkatan reabsorpsi natrium, serta rembesan kalium dan hidrogen (ammonium). Tindakan ini berlaku mineralocorticoid selepas 0,5-2 jam selepas pentadbiran, diikuti oleh pengaktifan RNA dan protein sintesis dan disimpan untuk 4-8 h. Pada mineralocorticoids kekurangan dalam tubuh membangunkan kehilangan natrium, kalium dan kelewatan asidosis metabolik. Hormon berlebihan menyebabkan perubahan berlawanan. Di bawah tindakan aldosteron, hanya sebahagian daripada natrium yang ditapis oleh buah pinggang diserap semula, jadi kesan hormon ini semakin lemah dalam keadaan beban garam. Lebih-lebih lagi, walaupun pada pengambilan natrium biasa di bawah syarat-syarat yang berlebihan fenomena aldosterone melarikan diri berlaku berpunca daripada tindakan: penyerapan semula natrium dalam tubul renal proksimal dan berkurang pada akhirnya ia datang perkumuhan selaras dengan penggunaan. Kehadiran fenomena ini dapat menjelaskan ketiadaan edema dengan kelebihan kronik aldosteron. Walau bagaimanapun, dalam edema jantung, hati, atau keupayaan buah pinggang asal hilang badan untuk "melarikan diri" dari kesan mineralocorticoid dan berkembang dalam keadaan seperti hyperaldosteronism menengah memburukkan pembendungan cecair.

Berhubung dengan rembesan kalium oleh terusan buah pinggang, fenomena pelarian tidak hadir. Ini kesan aldosterone adalah bergantung kepada pengambilan natrium dan menjadi jelas hanya di bawah keadaan bekalan yang mencukupi yang kedua dalam tubul renal distal mana tindakan mineralocorticoid menjelma penyerapan semula itu. Oleh itu, pada pesakit dengan mengurangkan kadar glomerular penapisan dan peningkatan penyerapan semula natrium dalam tubul renal proksimal (jantung kekurangan, nephrosis, sirosis) Kesan kaliyuretichesky aldosterone boleh dikatakan tidak hadir.

Mineralocorticoids juga meningkatkan ekskresi magnesium dan kalsium dalam air kencing. Kesan-kesan ini, pada gilirannya, dikaitkan dengan tindakan hormon pada dinamika buah pinggang natrium.

Kesan penting mineralocorticoid dalam bidang hemodinamik (khususnya, perubahan tekanan darah) sebahagian besarnya diantara pengantar oleh buah pinggang.

Mekanisme kesan sel aldosterone - secara umum seperti hormon steroid lain. Dalam "sasaran" kletkah- hadir reseptor mineralocorticoid cytosolic. Pertalian mereka untuk aldosterone dan DOC adalah lebih tinggi daripada pertalian untuk kortisol. Selepas tindak balas dengan meresap ke dalam gormonre sel kompleks steroid-penerima mengikat kepada chromatin nuklear, meningkatkan transkripsi gen tertentu untuk membentuk mRNA tertentu. Tindak balas berikutnya kerana sintesis protein tertentu, mungkin untuk meningkatkan bilangan saluran natrium di permukaan sel apikal. Tambahan pula, di bawah tindakan aldosterone dalam buah pinggang meningkat nisbah NAD-H / NAD dan aktiviti beberapa enzim mitokondria (tsitratsintetaza, glutamat dehidrogenase, dehidrogenase Malate dan glutamatoksalatsetattransaminaza) yang terlibat dalam penjanaan tenaga biologi yang diperlukan untuk fungsi pam natrium (atas serosal permukaan tubul renal distal) . Ia juga adalah kesan aldosterone pada phospholipase dan acyltransferase aktiviti, di mana mengubah komposisi phospholipid membran sel dan pengangkutan ion. Mekanisme tindakan mineralocorticoids pada kalium dan hidrogen rembesan ion di dalam buah pinggang yang kurang dikaji.

Kesan dan mekanisme tindakan asma dan estrogen adrenal dibincangkan dalam bab-bab mengenai steroid seks.

Peraturan rembesan hormon oleh korteks adrenal

Pengeluaran glucocorticoids dan androgens adrenal dikawal oleh sistem hipofaliti hipofalamit, sedangkan pengeluaran aldosterone didominasi oleh sistem renin-angiotensin dan ion kalium.

Dalam hypothalamus, kortikoliberin dihasilkan, yang masuk melalui saluran portal ke kelenjar pituitari anterior, di mana ia merangsang pengeluaran ACTH. Vasopressin juga mempunyai aktiviti yang sama. Rembesan ACTH dikawal oleh tiga mekanisme: irama endogen pelepasan kortikoliberin, pelepasan tekanan dan mekanisme maklum balas negatif, yang dirasakan terutamanya oleh kortisol.

ACTH menyebabkan perubahan cepat dan tiba-tiba dalam lapisan kortikal kelenjar adrenal. Aliran darah dalam kelenjar dan sintesis kortisol meningkat hanya 2-3 minit selepas pengenalan ACTH. Dalam beberapa jam, jisim kelenjar adrenal boleh berlipat ganda. Lipid hilang dari sel-sel zon dan zon reticular. Secara beransur-ansur, sempadan di antara zon-zon ini diletakkan di luar. Sel-sel zon bundle disamakan dengan sel-sel sel reticular, yang menghasilkan kesan peningkatan tajam yang terakhir. Rangsangan panjang ACTH menyebabkan kedua-dua hipertropi dan hiperplasia korteks adrenal.

Peningkatan sintesis glukokortikoid (kortisol) adalah disebabkan oleh pecutan penukaran kolesterol ke pregnenolone dalam zon rasuk dan reticular. Mungkin, peringkat lain dari biosintesis kortisol, serta perkumuhannya ke dalam darah, diaktifkan. Pada masa yang sama, sejumlah kecil produk biosintesis kortisol perantaraan memasuki aliran darah. Dengan rangsangan korteks lagi, pembentukan jumlah protein dan RNA meningkat, yang menyebabkan hipertropi kelenjar. Sudah selepas 2 hari anda dapat mendaftar peningkatan jumlah DNA di dalamnya, yang terus berkembang. Dalam hal suatu atrofi kelenjar adrenal (seperti dengan tahap penurunan ACTH) responsif kepada ACTH dalaman baru-baru ini lebih perlahan: rangsangan steroidogenesis berlaku hampir sehari dan mencapai maksimum hanya untuk hari ke-3 selepas permulaan terapi, di mana nilai mutlak tindak balas dikurangkan.

Pada membran sel-sel adrenal, laman-laman yang menghubungkan ACTH dengan afinitas yang berbeza telah dijumpai. Bilangan laman web (reseptor) berkurangan pada tahap tinggi dan bertambah dengan kepekatan rendah ACTH ("penurunan peraturan"). Walau bagaimanapun, sensitiviti umum kelenjar adrenal kepada ACTH dalam keadaan kandungan yang tinggi bukan sahaja tidak berkurangan, tetapi, sebaliknya, meningkat. Ia tidak dikecualikan bahawa ACTH di bawah keadaan sedemikian merangsang penampilan beberapa faktor lain, kesannya terhadap kelenjar adrenal "mengalahkan" kesan penurunan peraturan. Seperti hormon peptida yang lain, ACTH mengaktifkan adenylate cyclase dalam sel sasaran, yang disertai dengan fosforilasi sejumlah protein. Walau bagaimanapun, kesan sterogenik ACTH mungkin dapat dimediasi oleh mekanisme lain, contohnya, oleh pengaktifan kalium yang bergantung kepada fosfolipase adrenal A ₂. Walau apa pun, tetapi di bawah pengaruh ACTH, aktiviti esterase meningkat, melepaskan kolesterol daripada esternya, dan sintesis ester kolesterol dihalang. Penyitaan lipoprotein oleh sel adrenal juga meningkat. Kemudian bebas kolesterol pada protein pembawa memasuki mitokondria, di mana ia menjadi pregnenolone. Kesan ACTH pada enzim metabolisme kolesterol tidak memerlukan pengaktifan sintesis protein. Di bawah pengaruh ACTH, penukaran kolesterol ke pregnenolone nampaknya dipercepatkan. Kesan ini tidak lagi wujud dalam keadaan perencatan sintesis protein. Mekanisme pengaruh trophik ACTH tidak jelas. Walaupun hypertrophy salah satu adrenals selepas penyingkiran kedua mungkin berkaitan dengan aktiviti kelenjar pituitari, tetapi antiserum khusus untuk ACTH tidak menghalang hipertropi sedemikian. Selain itu, pengenalan ACTH sendiri dalam tempoh ini juga mengurangkan kandungan DNA dalam kelenjar hipertrophi. In vitro ACTH juga menghalang pertumbuhan sel adrenal.

Terdapat irama sirkadian daripada rembesan steroid. Tahap kortisol dalam plasma mula meningkat selepas beberapa jam selepas bermulanya tidur malam, mencapai maksimum sejurus selepas bangun dan jatuh pada waktu pagi. Selepas tengah hari dan sehingga petang, kandungan kortisol kekal sangat rendah. Episod-episod ini ditumpangkan dengan "pecah" episod kortisol, yang berlaku pada jarak yang berlainan - dari 40 minit hingga 8 jam atau lebih. Akaun pelepasan ini kira-kira 80% daripada semua kortisol adrenal dirembes. Mereka diselaraskan dengan puncak ACTH dalam plasma dan, nampaknya, dengan pelepasan kortikoliberin hipotalamus. Rejimen pemakanan dan tidur memainkan peranan penting dalam menentukan aktiviti berkala sistem hypothalamic-pituitary-adrenal. Di bawah pengaruh pelbagai agen farmakologi, serta dalam keadaan patologi, irama circadian ACTH dan sekresi kortisol terganggu.

Tempat yang penting dalam pengawalseliaan aktiviti sistem secara keseluruhan mengambil mekanisme maklum balas negatif antara glucocorticoids dan pembentukan ACTH. Yang pertama menghalang rembesan corticoliberin dan ACTH. Di bawah keadaan tekanan, pembebasan ACTH dalam individu adrenalektomized jauh lebih besar daripada yang utuh, sedangkan pemeriksaan glukokortikoid eksogen menyekat peningkatan kepekatan ACTH plasma. Walaupun tanpa tekanan, kekurangan adrenal disertai oleh peningkatan 10-20 kali ganda dalam tahap ACTH. Pengurangan yang terakhir pada manusia diperhatikan hanya 15 minit selepas pentadbiran glukokortikoid. Kesan penghambaan awal ini bergantung pada kadar peningkatan dalam kepekatan yang terakhir dan dimediasi, mungkin, oleh pengaruh mereka pada membran pituitari. Perencatan kemudian aktiviti pituitari bergantung terutamanya pada dos (dan bukan kadar) steroid yang disuntik dan menunjukkan dirinya hanya dalam keadaan sintesis utuh RNA dan protein dalam kortikotrop. Terdapat data yang menunjukkan kemungkinan mengantarkan kesan perencatan awal dan terlambat glucocorticoids oleh reseptor yang berlainan. Peranan relatif penindasan rembesan kortikoliberin dan ACTH sendiri dalam mekanisme maklum balas memerlukan penjelasan lanjut.

Produk mineralocorticoid Adrenal dikawal oleh faktor-faktor lain, antara yang paling penting adalah sistem renin-angiotensin itu. Renin rembesan oleh buah pinggang dikawal terutamanya klorin kepekatan ion dalam cecair yang mengelilingi sel juxtaglomerular, dan bekas tekanan dalam bahan-bahan buah pinggang dan beta-adrenergic. Renin memangkinkan penukaran angiotensinogen ke dalam saya decapeptide angiotensin, yang sedang berpecah, membentuk octapeptide angiotensin II. Dalam sesetengah spesies, kedua lagi bertindak balas dengan pelepasan angiotensin heptapeptide III, yang juga dapat merangsang pengeluaran aldosterone dan mineralocorticoid lain (MLC, oksidezoksikortikosterona 18 dan 18 oksikortikosterona). Dalam tahap plasma manusia angiotensin III adalah kurang daripada 20% daripada tahap angiotensin P. Kedua-dua tidak merangsang hanya penukaran kolesterol kepada Pregnenolone, tetapi dalam 18 corticosterone dan aldosterone oksikortikosteron. Adalah dipercayai bahawa kesan awal rangsangan angiotensin disebabkan fasa sintesis terutamanya awal aldosterone, sedangkan pada mekanisme kesan yang berpanjangan angiotensin memainkan peranan yang penting kesannya pada peringkat berikutnya sintesis steroid. Pada permukaan sel-sel zona glomerulosa mempunyai reseptor angiotensin. Menariknya, di hadapan lebihan angiotensin II bilangan reseptor ini tidak dikurangkan, tetapi sebaliknya meningkat. Kesan yang sama dihasilkan dan ion kalium. Sebaliknya, angiotensin II ACTH adrenal tidak mengaktifkan cyclase adenylate. Tindakan bergantung kepada kepekatan dan kalsium pengantara mungkin pengagihan semula ion antara persekitaran extracellular dan selular. Peranan dalam pengantara kesan angiotensin pada kelenjar adrenal boleh memainkan sintesis prostaglandin. Oleh itu, siri prostaglandin E (serum selepas pentadbiran angiotensin II kenaikan), tidak seperti P1T, mampu merangsang rembesan aldosterone, dan perencat prostaglandin sintesis (indomethacin) mengurangkan rembesan aldosterone dan tindak balas kepada angiotensin II. Lalu mengenakan kesan trofik di zon glomerular korteks adrenal.

Meningkatkan tahap kalium dalam plasma juga merangsang pengeluaran aldosteron, dan kelenjar adrenal sangat sensitif terhadap kalium. Oleh itu, perubahan kepekatannya hanya 0.1 meq / l, walaupun dalam turun naik fisiologi, mempengaruhi kadar rembesan aldosteron. Kesan kalium tidak bergantung kepada sodium atau angiotensin II. Dengan tidak adanya buah pinggang, mungkin kalium yang memainkan peranan penting dalam pengawalan pengeluaran aldosteron. Pada fungsi zon rasuk korteks adrenal, ionnya tidak mempengaruhi. Secara langsung bertindak atas pengeluaran aldosteron, kalium pada masa yang sama mengurangkan pengeluaran renin oleh buah pinggang (dan dengan itu kepekatan angiotensin II). Walau bagaimanapun, kesan langsung ionnya biasanya menjadi lebih kuat daripada kesan pengawalseliaan yang diantarkan oleh pengurangan renin. Potassium merangsang kedua-dua peringkat awal (transformasi kolesterol ke pregnenolone), dan lewat (perubahan dalam kortikosteron atau MTCT dalam aldosteron) peringkat biosintesis mineralokortikoid. Di bawah hiperkalemia, nisbah kepekatan 18-oxycorticosterone / aldosteron dalam plasma meningkat. Kesan kalium pada korteks adrenal, seperti tindakan angiotensin II, sangat bergantung kepada kehadiran ion kalium.

Rembesan aldosteron dikawal oleh tahap natrium dalam serum. Beban garam mengurangkan pengeluaran steroid ini. Sejumlah besar kesan ini dimediasi oleh kesan natrium klorida pada pembebasan renin. Walau bagaimanapun, tindakan langsung ion natrium pada sintesis aldosteron juga mungkin, tetapi ia memerlukan perbezaan yang sangat ketara dalam kepekatan kation dan mempunyai kurang fisiologi.

Tidak hypophysectomy atau penindasan rembesan ACTH menggunakan dexamethasone tidak menjejaskan pengeluaran aldosterone. Walau bagaimanapun, ia boleh mengurangkan atau hilang sepenuhnya semasa hypopituitarism berpanjangan atau kekurangan ACTH terpencil sambutan aldosterone sekatan natrium dalam diet. Pada manusia, pengenalan ACTH secara sementara meningkatkan rembesan aldosteron. Menariknya, penurunan dalam tahap dalam pesakit yang kekurangan ACTH terpencil tidak dilihat dalam terapi glyukokortikoidnoi, walaupun dalam diri mereka glucocorticoids boleh menghalang steroidogenesis dalam zon glomerular. Satu peranan dalam peraturan pengeluaran aldosterone diharamkan, nampaknya dopamin, sebagai agonis (bromocriptine) menghalang tindak balas steroid untuk angiotensin II dan ACTH, dan menentang peningkatan (metoclopramide) dalam tahap plasma aldosterone.

Bagi rembesan kortisol, turun naik sirkulasi dan episodik adalah ciri-ciri paras plasma aldosteron, walaupun mereka kurang jelas. Kepekatan aldosterone adalah tertinggi selepas tengah malam - sehingga 8-9 jam dan paling rendah antara 16 hingga 23 jam. Kekerapan rembesan kortisol tidak menjejaskan irama pelepasan aldosteron.

Tidak seperti yang kedua, pengeluaran androgen oleh kelenjar adrenal dikawal terutamanya oleh ACTH, walaupun faktor lain mungkin mengambil bahagian dalam peraturan. Oleh itu, dalam tempoh pra-ramuan terdapat rembesan adrenal androgen yang tidak seimbang (berkaitan dengan kortisol), yang dikenali sebagai adrenarche. Walau bagaimanapun, ia adalah mungkin bahawa ini adalah disebabkan tidak begitu banyak dengan peraturan yang berbeza daripada pengeluaran glucocorticoids dan androgen, seperti laluan penyusunan semula spontan biosintesis steroid dalam kelenjar adrenal dalam tempoh ini. Pada wanita, tahap androgen dalam plasma bergantung kepada fasa kitaran haid dan sebahagian besarnya ditentukan oleh aktiviti ovari. Walau bagaimanapun, dalam fasa folikel untuk berkongsi steroid androgen adrenal dengan akaun kepekatan plasma umum untuk hampir 70% daripada testosteron, dihydrotestosterone, 50%, 55% androstenedione, 80% DHEA dan 96% DHEA-S. Di tengah kitaran, sumbangan adrenal kepada kepekatan total androgen turun ke 40% untuk testosteron dan 30% untuk androstenedione. Pada lelaki, kelenjar adrenal memainkan peranan yang sangat kecil dalam menghasilkan kepekatan total androgen dalam plasma.

Produk mineralocorticoid Adrenal dikawal oleh faktor-faktor lain, antara yang paling penting adalah sistem renin-angiotensin itu. Renin rembesan oleh buah pinggang dikawal terutamanya klorin kepekatan ion dalam cecair yang mengelilingi sel juxtaglomerular, dan bekas tekanan dalam bahan-bahan buah pinggang dan beta-adrenergic. Renin memangkinkan penukaran angiotensinogen ke dalam saya decapeptide angiotensin, yang sedang berpecah, membentuk octapeptide angiotensin II. Dalam sesetengah spesies, kedua lagi bertindak balas dengan pelepasan angiotensin heptapeptide III, yang juga dapat merangsang pengeluaran aldosterone dan mineralocorticoid lain (MLC, oksidezoksikortikosterona 18 dan 18 oksikortikosterona). Dalam tahap plasma manusia angiotensin III adalah kurang daripada 20% daripada tahap angiotensin P. Kedua-dua tidak merangsang hanya penukaran kolesterol kepada Pregnenolone, tetapi dalam 18 corticosterone dan aldosterone oksikortikosteron. Adalah dipercayai bahawa kesan awal rangsangan angiotensin disebabkan fasa sintesis terutamanya awal aldosterone, sedangkan pada mekanisme kesan yang berpanjangan angiotensin memainkan peranan yang penting kesannya pada peringkat berikutnya sintesis steroid. Pada permukaan sel-sel zona glomerulosa mempunyai reseptor angiotensin. Menariknya, di hadapan lebihan angiotensin II bilangan reseptor ini tidak dikurangkan, tetapi sebaliknya meningkat. Kesan yang sama dihasilkan dan ion kalium. Sebaliknya, angiotensin II ACTH adrenal tidak mengaktifkan cyclase adenylate. Tindakan bergantung kepada kepekatan dan kalsium pengantara mungkin pengagihan semula ion antara persekitaran extracellular dan selular. Peranan dalam pengantara kesan angiotensin pada kelenjar adrenal boleh memainkan sintesis prostaglandin. Oleh itu, siri prostaglandin E (serum selepas pentadbiran angiotensin II kenaikan), tidak seperti P1T, mampu merangsang rembesan aldosterone, dan perencat prostaglandin sintesis (indomethacin) mengurangkan rembesan aldosterone dan tindak balas kepada angiotensin II. Lalu mengenakan kesan trofik di zon glomerular korteks adrenal.

Meningkatkan tahap kalium dalam plasma juga merangsang pengeluaran aldosteron, dan kelenjar adrenal sangat sensitif terhadap kalium. Oleh itu, perubahan kepekatannya hanya 0.1 meq / l, walaupun dalam turun naik fisiologi, mempengaruhi kadar rembesan aldosteron. Kesan kalium tidak bergantung kepada sodium atau angiotensin II. Dengan tidak adanya buah pinggang, mungkin kalium yang memainkan peranan penting dalam pengawalan pengeluaran aldosteron. Pada fungsi zon rasuk korteks adrenal, ionnya tidak mempengaruhi. Secara langsung bertindak atas pengeluaran aldosteron, kalium pada masa yang sama mengurangkan pengeluaran renin oleh buah pinggang (dan dengan itu kepekatan angiotensin II). Walau bagaimanapun, kesan langsung ionnya biasanya menjadi lebih kuat daripada kesan pengawalseliaan yang diantarkan oleh pengurangan renin. Potassium merangsang kedua-dua peringkat awal (transformasi kolesterol ke pregnenolone), dan lewat (perubahan dalam kortikosteron atau MTCT dalam aldosteron) peringkat biosintesis mineralokortikoid. Di bawah hiperkalemia, nisbah kepekatan 18-oxycorticosterone / aldosteron dalam plasma meningkat. Kesan kalium pada korteks adrenal, seperti tindakan angiotensin II, sangat bergantung kepada kehadiran ion kalium.

Rembesan aldosteron dikawal oleh tahap natrium dalam serum. Beban garam mengurangkan pengeluaran steroid ini. Sejumlah besar kesan ini dimediasi oleh kesan natrium klorida pada pembebasan renin. Walau bagaimanapun, tindakan langsung ion natrium pada sintesis aldosteron juga mungkin, tetapi ia memerlukan perbezaan yang sangat ketara dalam kepekatan kation dan mempunyai kurang fisiologi.

Tidak hypophysectomy atau penindasan rembesan ACTH menggunakan dexamethasone tidak menjejaskan pengeluaran aldosterone. Walau bagaimanapun, ia boleh mengurangkan atau hilang sepenuhnya semasa hypopituitarism berpanjangan atau kekurangan ACTH terpencil sambutan aldosterone sekatan natrium dalam diet. Pada manusia, pengenalan ACTH secara sementara meningkatkan rembesan aldosteron. Menariknya, penurunan dalam tahap dalam pesakit yang kekurangan ACTH terpencil tidak dilihat dalam terapi glyukokortikoidnoi, walaupun dalam diri mereka glucocorticoids boleh menghalang steroidogenesis dalam zon glomerular. Satu peranan dalam peraturan pengeluaran aldosterone diharamkan, nampaknya dopamin, sebagai agonis (bromocriptine) menghalang tindak balas steroid untuk angiotensin II dan ACTH, dan menentang peningkatan (metoclopramide) dalam tahap plasma aldosterone.

Bagi rembesan kortisol, turun naik sirkulasi dan episodik adalah ciri-ciri paras plasma aldosteron, walaupun mereka kurang jelas. Kepekatan aldosterone adalah tertinggi selepas tengah malam - sehingga 8-9 jam dan paling rendah antara 16 hingga 23 jam. Kekerapan rembesan kortisol tidak menjejaskan irama pelepasan aldosteron.

Tidak seperti yang kedua, pengeluaran androgen oleh kelenjar adrenal dikawal terutamanya oleh ACTH, walaupun faktor lain mungkin mengambil bahagian dalam peraturan. Oleh itu, dalam tempoh pra-ramuan terdapat rembesan adrenal androgen yang tidak seimbang (berkaitan dengan kortisol), yang dikenali sebagai adrenarche. Walau bagaimanapun, ia adalah mungkin bahawa ini adalah disebabkan tidak begitu banyak dengan peraturan yang berbeza daripada pengeluaran glucocorticoids dan androgen, seperti laluan penyusunan semula spontan biosintesis steroid dalam kelenjar adrenal dalam tempoh ini. Pada wanita, tahap androgen dalam plasma bergantung kepada fasa kitaran haid dan sebahagian besarnya ditentukan oleh aktiviti ovari. Walau bagaimanapun, dalam fasa folikel untuk berkongsi steroid androgen adrenal dengan akaun kepekatan plasma umum untuk hampir 70% daripada testosteron, dihydrotestosterone, 50%, 55% androstenedione, 80% DHEA dan 96% DHEA-S. Di tengah kitaran, sumbangan adrenal kepada kepekatan total androgen turun ke 40% untuk testosteron dan 30% untuk androstenedione. Pada lelaki, kelenjar adrenal memainkan peranan yang sangat kecil dalam menghasilkan kepekatan total androgen dalam plasma.