Sintesis, rembesan dan metabolisme hormon tiroid

Prekursor T4 _dan T3 _ialah asid amino L-tirosin. Penambahan iodin pada cincin fenolik tirosin menyediakan pembentukan mono- atau diiodotirosin. Jika cincin fenolik kedua ditambah kepada tirosin melalui ikatan eter, tironin terbentuk. Satu atau dua atom iodin boleh dilekatkan pada setiap satu daripada dua atau kedua-dua cincin fenolik tironin dalam kedudukan meta berbanding dengan sisa asid amino. T4 ialah 3,5,3',5'-tetraiodothyronine, dan T3 _ialah 3,5,3'-triiodothyronine, iaitu ia mengandungi kurang satu atom iodin dalam cincin "luar" (tanpa kumpulan asid amino). Apabila atom iodin dikeluarkan daripada cincin "dalam", T ₄ ditukar kepada 3,3',5'-triiodothyronine atau menjadi T ₃ terbalik (pT ₃ ). Diiodothyronine boleh wujud dalam tiga bentuk (3',5'-T ₂, 3,5-T ₂ atau 3,3'-T ₂ ). Apabila kumpulan amino dipisahkan daripada T ₄ atau T ₃, asid tetraiodo- dan triiodothyroacetic masing-masing terbentuk. Fleksibiliti ketara struktur spatial molekul hormon tiroid, ditentukan oleh putaran kedua-dua cincin thyronine berbanding dengan bahagian alanin, memainkan peranan penting dalam interaksi hormon ini dengan protein mengikat plasma darah dan reseptor selular.

Sumber semula jadi utama yodium adalah makanan laut. Keperluan harian minimum untuk iodin (dari segi iodida) untuk manusia adalah kira-kira 80 mcg, tetapi di beberapa kawasan di mana garam beryodium digunakan untuk tujuan pencegahan, penggunaan iodida boleh mencapai 500 mcg/hari. Kandungan iodida ditentukan bukan sahaja oleh jumlah yang datang dari saluran gastrousus, tetapi juga oleh "kebocoran" dari kelenjar tiroid (biasanya kira-kira 100 mcg/hari), serta deiodinasi periferi iodothyronines.

Kelenjar tiroid mempunyai keupayaan untuk menumpukan iodida daripada plasma darah. Tisu lain, seperti mukosa gastrik dan kelenjar air liur, mempunyai keupayaan yang sama. Proses pemindahan iodida ke dalam epitelium folikel adalah bergantung kepada tenaga, boleh tepu, dan dijalankan bersama-sama dengan pengangkutan terbalik natrium oleh membran natrium-kalium-adenosin trifosfatase (ATPase). Sistem pengangkutan iodida tidak spesifik dan menyebabkan penghantaran sejumlah anion lain (perklorat, perteknetat, dan tiosianat) ke dalam sel, yang merupakan perencat kompetitif proses pengumpulan iodida dalam kelenjar tiroid.

Seperti yang telah dinyatakan, sebagai tambahan kepada iodin, komponen hormon tiroid adalah thyronine, yang terbentuk di kedalaman molekul protein - thyroglobulin. Sintesisnya berlaku dalam thyrocytes. Thyroglobulin menyumbang 75% daripada jumlah protein yang terkandung dan 50% daripada protein yang disintesis pada bila-bila masa tertentu dalam kelenjar tiroid.

Iodida yang memasuki sel teroksida dan secara kovalen melekat pada sisa tirosin dalam molekul tiroglobulin. Kedua-dua pengoksidaan dan iodinasi sisa tirosil dimangkinkan oleh peroksidase yang terdapat dalam sel. Walaupun bentuk aktif iodin yang mengiodkan protein tidak diketahui dengan tepat, hidrogen peroksida mesti terbentuk sebelum iodinasi tersebut (iaitu, proses penyusunan iodin) berlaku. Kemungkinan besar, ia dihasilkan oleh NADH-cytochrome B atau NADP-H-cytochrome C reductase. Kedua-dua sisa tyrosyl dan monoiodotyrosyl dalam molekul thyroglobulin mengalami iodinasi. Proses ini dipengaruhi oleh sifat asid amino bersebelahan, serta konformasi tersier tiroglobulin. Peroksidase ialah kompleks enzim terikat membran yang kumpulan prostetiknya dibentuk oleh heme. Kumpulan hematin amat diperlukan untuk enzim mempamerkan aktiviti.

Iodinasi asid amino mendahului pemeluwapannya, iaitu, pembentukan struktur thyronine. Tindak balas yang terakhir memerlukan kehadiran oksigen dan boleh berlaku melalui pembentukan perantaraan metabolit aktif iodotyrosine, seperti asid piruvik, yang kemudiannya melekat pada residu iodotyrosyl dalam tiroglobulin. Tanpa mengira mekanisme pemeluwapan yang tepat, tindak balas ini juga dimangkin oleh tiroid peroksidase.

Berat molekul tiroglobulin matang ialah 660,000 dalton (pekali pemendapan - 19). Ia nampaknya mempunyai struktur tertier unik yang memudahkan pemeluwapan sisa iodotyrosyl. Sesungguhnya, kandungan tirosin protein ini berbeza sedikit daripada protein lain, dan pengionan sisa tirosil boleh berlaku dalam mana-mana daripadanya. Walau bagaimanapun, tindak balas pemeluwapan dijalankan dengan kecekapan yang cukup tinggi, mungkin, hanya dalam tiroglobulin.

Kandungan asid amino iodin dalam tiroglobulin asli bergantung kepada ketersediaan iodin. Biasanya, tiroglobulin mengandungi 0.5% iodin dalam bentuk 6 monoiodotyrosine (MIT), 4 - diiodotyrosine (DIT), 2 - T ₄ dan 0.2 - T3 residu setiap molekul protein. Reverse T ₃ dan diiodothyronines terdapat dalam kuantiti yang sangat kecil. Walau bagaimanapun, dalam keadaan kekurangan iodin, nisbah ini terganggu: nisbah MIT/DIT dan T ₃ /T ₄ meningkat, yang dianggap sebagai penyesuaian aktif hormogenesis dalam kelenjar tiroid kepada kekurangan iodin, kerana T ₃ mempunyai aktiviti metabolik yang lebih besar berbanding T ₄.

Seluruh proses sintesis thyroglobulin dalam sel folikel kelenjar tiroid diarahkan ke satu arah: dari membran basal ke membran apikal dan kemudian ke ruang koloid. Pembentukan hormon tiroid bebas dan kemasukannya ke dalam darah mengandaikan kewujudan proses terbalik. Yang terakhir terdiri daripada beberapa peringkat. Pada mulanya, tiroglobulin yang terkandung dalam koloid ditangkap oleh proses mikrovili membran apikal, membentuk vesikel pinositosis. Mereka bergerak ke dalam sitoplasma sel folikel, di mana ia dipanggil titisan koloid. Sebaliknya, mereka bergabung dengan mikrosom, membentuk fagolisosom, dan berhijrah ke membran sel basal sebagai sebahagian daripadanya. Semasa proses ini, proteolisis tiroglobulin berlaku, di mana T4 dan T3 terbentuk _. Yang _terakhir meresap dari sel folikel ke dalam darah. Dalam sel itu sendiri, deiodinasi separa T ₄ juga berlaku dengan pembentukan T ₃. Sebahagian daripada iodotyrosines, iodin dan sejumlah kecil thyroglobulin juga memasuki darah. Keadaan terakhir adalah sangat penting untuk memahami patogenesis penyakit autoimun kelenjar tiroid, yang dicirikan oleh kehadiran antibodi kepada tiroglobulin dalam darah. Berbeza dengan idea-idea sebelumnya, yang menurutnya pembentukan autoantibodi tersebut dikaitkan dengan kerosakan pada tisu tiroid dan kemasukan tiroglobulin ke dalam darah, kini telah terbukti bahawa tiroglobulin masuk ke sana secara normal.

Semasa proteolisis intraselular tiroglobulin, bukan sahaja iodothyronines tetapi juga iodotyrosines yang terkandung dalam protein dalam kuantiti yang banyak menembusi ke dalam sitoplasma sel folikel. Walau bagaimanapun, tidak seperti T4 _dan T3 _, ia cepat dideiodinasikan oleh enzim yang terdapat dalam pecahan mikrosomal, membentuk iodida. Kebanyakan yang terakhir digunakan semula dalam kelenjar tiroid, tetapi sebahagian daripadanya masih meninggalkan sel ke dalam darah. Deiodinasi iodotyrosines menyediakan 2-3 kali lebih banyak iodida untuk sintesis baru hormon tiroid daripada pengangkutan anion ini dari plasma darah ke kelenjar tiroid, dan oleh itu memainkan peranan utama dalam mengekalkan sintesis iodotyronines.

_{Kelenjar tiroid menghasilkan kira-kira 80-100 μg T4} setiap hari. Separuh hayat sebatian ini dalam darah ialah 6-7 hari. Kira-kira 10% daripada T4 yang dirembeskan dipecahkan dalam badan setiap hari _. Kadar degradasinya, seperti T3 _, bergantung pada pengikatannya pada protein serum dan tisu. Dalam keadaan normal, lebih daripada 99.95% T4 dan lebih daripada 99.5% T3 yang terdapat dalam darah _terikat kepada protein plasma. Yang terakhir bertindak sebagai penampan untuk tahap hormon tiroid bebas dan pada masa yang sama berfungsi sebagai tempat penyimpanannya. Taburan T4 _dan T3 _antara pelbagai protein pengikat dipengaruhi oleh pH dan komposisi ion plasma. Dalam plasma, kira-kira 80% daripada T4 _{dikomplekskan} dengan globulin pengikat tiroksin (TBG), 15% dengan prealbumin pengikat tiroksin (TBPA), dan selebihnya dengan albumin serum. TSH mengikat 90% daripada T3 _, dan TSPA mengikat 5% daripada hormon ini. Secara amnya diterima bahawa hanya sebahagian kecil daripada hormon tiroid yang tidak terikat kepada protein dan mampu meresap melalui membran sel yang aktif secara metabolik. Dalam angka mutlak, jumlah T4 percuma _dalam serum adalah kira-kira 2 ng%, dan T3 0.2 ng%. Walau bagaimanapun, baru-baru ini beberapa data telah diperoleh tentang kemungkinan aktiviti metabolik bahagian hormon tiroid yang dikaitkan dengan TSPA. Ada kemungkinan TSPA adalah perantara yang diperlukan dalam penghantaran isyarat hormon dari darah ke sel.

TSH mempunyai berat molekul 63,000 dalton dan merupakan glikoprotein yang disintesis dalam hati. Perkaitannya dengan T4 _adalah lebih kurang 10 kali lebih tinggi daripada T3 _. Komponen karbohidrat TSH ialah asid sialik dan memainkan peranan penting dalam pengkompleksan hormon. Pengeluaran TSH di hati dirangsang oleh estrogen dan dihalang oleh androgen dan dos glukokortikoid yang tinggi. Di samping itu, terdapat anomali kongenital dalam pengeluaran protein ini, yang boleh menjejaskan jumlah kepekatan hormon tiroid dalam serum darah.

Berat molekul TSPA ialah 55,000 dalton. Struktur utama lengkap protein ini kini telah ditubuhkan. Konfigurasi spatialnya menentukan kewujudan saluran yang melalui pusat molekul, di mana dua tapak pengikatan yang sama terletak. Pengkompleksan T4 _dengan salah satu daripadanya secara mendadak mengurangkan pertalian yang kedua kepada hormon. Seperti TSH, TSPA mempunyai pertalian yang lebih tinggi untuk T4 _berbanding T3 _. Menariknya, tapak TSPA yang lain mampu mengikat protein kecil (21,000) yang secara khusus berinteraksi dengan vitamin A. Lampiran protein ini menstabilkan kompleks TSPA dengan T4 _. Adalah penting untuk diperhatikan bahawa penyakit bukan tiroid yang teruk, serta kelaparan, disertai dengan penurunan pesat dan ketara dalam tahap TSPA dalam serum.

Albumin serum mempunyai pertalian terendah untuk hormon tiroid daripada protein yang disenaraikan. Oleh kerana albumin biasanya mengikat tidak lebih daripada 5% daripada jumlah keseluruhan hormon tiroid yang terdapat dalam serum, perubahan dalam tahapnya hanya mempunyai kesan yang sangat lemah pada kepekatan hormon tiroid yang terakhir.

Seperti yang telah dinyatakan, gabungan hormon dengan protein serum bukan sahaja menghalang kesan biologi T3 _dan T4 _, tetapi juga memperlahankan kadar kemerosotannya dengan ketara. Sehingga 80% daripada T4 _{dimetabolismekan} oleh monodeiodinasi. Dalam kes pemisahan atom iodin dalam kedudukan 5', T3 terbentuk, yang mempunyai aktiviti biologi yang lebih besar; apabila iodin dipisahkan dalam kedudukan 5, pT3 terbentuk _, aktiviti biologi yang sangat tidak penting. Monodeiodinasi T4 _dalam satu kedudukan atau yang lain bukanlah proses rawak, tetapi dikawal oleh beberapa faktor. Walau bagaimanapun, biasanya, deiodinasi dalam kedua-dua kedudukan biasanya berlaku pada kadar yang sama. Sebilangan kecil T4 _mengalami deaminasi dan dekarboksilasi dengan pembentukan asid tetraiodothyroacetic, serta konjugasi dengan asid sulfurik dan glukuronik (dalam hati) dengan perkumuhan seterusnya konjugat dengan hempedu.

Monodeiodinasi T ₄ di luar kelenjar tiroid adalah sumber utama T ₃ dalam badan. Proses ini menyediakan hampir 80% daripada 20-30 μg T ₃ yang terbentuk setiap hari. Oleh itu, rembesan T ₃ oleh kelenjar tiroid menyumbang tidak lebih daripada 20% daripada keperluan hariannya. Pembentukan ekstratiroid T3 daripada T ₄ dimangkinkan oleh T ₄ -5'-deiodinase. Enzim ini disetempatkan dalam mikrosom selular dan memerlukan kumpulan sulfhidril yang dikurangkan sebagai kofaktor. Adalah dipercayai bahawa penukaran utama T ₄ kepada T3 berlaku dalam tisu hati dan buah pinggang. T ₃ kurang terikat kepada protein serum daripada T ₄, dan oleh itu mengalami degradasi yang lebih cepat. Separuh hayatnya dalam darah adalah kira-kira 30 jam. Ia ditukar terutamanya kepada 3,3'-T ₂ dan 3,5-T ₂; Sebilangan kecil asid triiodothyroacetic dan triiodothyropropionic, serta konjugat dengan asid sulfurik dan glukuronik, juga terbentuk. Semua sebatian ini hampir tidak mempunyai aktiviti biologi. Pelbagai diiodothyronines kemudiannya ditukar kepada monoiodothyronines dan, akhirnya, menjadi thyronine bebas, yang terdapat dalam air kencing.

Kepekatan pelbagai iodothyronines dalam serum orang yang sihat ialah, μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, asid tetraiodothyroacetic - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, asid triiodothyroacetic - 5-15, 3', 5'-T2 _, -.