Varicocele - Gambaran Keseluruhan Maklumat

Varikokel pertama kali diterangkan oleh Celsius pada abad ke-1 Masihi sebagai "urat yang membengkak dan berliku-liku di atas testis, yang menjadi lebih kecil daripada yang bertentangan." Pada tahun 1889, WH Bennet mewujudkan hubungan antara perubahan dalam skrotum dan ketidakcukupan fungsi testis. Dia mendefinisikan varikokel sebagai "keadaan patologi urat kord spermatik, yang timbul, dalam kebanyakan kes, akibat daripada atau dalam kombinasi dengan ketidakcukupan fungsi testis." Ia adalah kriteria kecekapan fungsi testis yang menentukan minat doktor dalam penyakit urologi ini. Ini disebabkan oleh keadaan demografi yang diperhatikan di kebanyakan negara maju. Sekurang-kurangnya 40% perkahwinan tidak subur adalah disebabkan oleh ketidaksuburan lelaki. Dalam hal ini, masalah varikokel, yang menjejaskan sehingga 30% lelaki, dianggap sebagai punca penurunan kesuburan dalam 40-80% kes, menjadi semakin relevan.

Kekaburan dan sifat percanggahan pendekatan dan tafsiran sedia ada telah diperhatikan pada peringkat definisi terminologi penyakit. Varicocele adalah pengembangan varikos (berbentuk anggur) pada vena pampiniform (plexus pampiniformis) plexus kord spermatik, disertai dengan refluks vena yang terputus-putus atau kekal.

Epidemiologi

Varicocele adalah salah satu penyakit yang paling biasa di kalangan lelaki, kekerapannya berbeza-beza, menurut pengarang yang berbeza, dari 2.3 hingga 30%. Mempunyai kecenderungan kongenital untuk pembangunan, kejadian dalam kumpulan umur yang berbeza adalah heterogen.

Pada usia prasekolah, ia tidak melebihi 0.12% dan meningkat dengan pertumbuhan dan kematangan. Varicocele paling kerap diperhatikan pada usia 15-30 tahun, serta di kalangan atlet dan pekerja fizikal.

Punca varikokel

Pada tahun 1918, O. Ivanissevich mendefinisikan varicocele sebagai "sindrom anatomi dan klinikal, secara anatomi ditunjukkan oleh vena varikos di dalam skrotum, dan secara klinikal - oleh refluks vena, sebagai contoh, disebabkan oleh kekurangan injap." Dia melihat hubungan antara varikokel dan ketidakcukupan injap vena testis, yang membawa kepada aliran darah mundur melaluinya. Ini kemudiannya disahkan berkaitan dengan pengenalan kajian vaskular ke dalam amalan klinikal, membolehkan penilaian visual keadaan urat spermatik dalaman sepanjang keseluruhannya. Konsep yang menentukan hari ini ialah varikokel dianggap bukan sebagai penyakit bebas, tetapi sebagai gejala anomali perkembangan atau penyakit vena cava inferior atau vena renal.

Kebolehubahan melampau struktur sistem vena secara umum, serta urat buah pinggang kiri dan kanan, adalah akibat pengurangan terjejas vena kardinal dan subcardinal. Aliran darah retrograde diperhatikan dalam ketiadaan kongenital (utama) injap dalam urat testis, serta kelemahan dinding vena yang ditentukan secara genetik akibat keterbelakangan lapisan otot, displasia tisu penghubung, yang membawa kepada kekurangan injap primer. Kekurangan injap sekunder berkembang akibat hipertensi vena dalam sistem vena cava inferior dan vena renal. Dalam kes sedemikian, varikokel dianggap sebagai anastomosis reno-caval bypass (melalui urat spermatik dalaman dan luaran ke dalam iliac biasa), mengimbangi hipertensi vena buah pinggang. Mengambil kira ciri-ciri anatomi, yang terdiri daripada fakta bahawa urat testis kiri mengalir ke dalam urat buah pinggang, dan yang kanan dalam kebanyakan kes terus ke dalam vena kava inferior dan hanya dalam 10% ke dalam vena buah pinggang kanan, struktur morbiditi dikuasai oleh varicocele sebelah kiri - 80-86%, kes dua hala -15% -.6%, dua hala -15% -.

Mana-mana keadaan patologi pada tahap skrotum, saluran inguinal, rongga perut (hernia), renal dan vena kava inferior, yang membawa kepada pemampatan kord spermatik, peningkatan tekanan intra-perut, tekanan dalam vena kava inferior dan vena renal, yang menghalang aliran keluar aliran darah kord spermatik dan vena refluks, dianggap sebagai varikos.

Penyebab utama peningkatan kekal tekanan hidrodinamik dalam sistem vena renal dan refluks reno-testikular adalah: stenosis vena renal, lokasi retroaortik vena renal kiri, vena renal anulus, fistula arteriovenous. Varicocele dalam kes sedemikian ditentukan dalam ortho- dan clinostasis, ia wujud sejak zaman kanak-kanak dan berkembang. Perhatian khusus diberikan kepada sifat refluks yang terputus-putus, sering diperhatikan dengan forceps aorto-mesenteric, yang dianggap sebagai salah satu punca varikokel ortostatik. Kadang-kadang penyakit urologi ini berkembang dengan tumor buah pinggang kiri, rongga perut, memampatkan pengumpul vena utama, dengan kecenderungan untuk perkembangan pesat apabila tumor tumbuh.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patogenesis

Peranan faktor patogenetik yang membawa kepada gangguan spermatogenesis dalam varikokel belum ditubuhkan secara muktamad. Ini termasuk:

• hipertermia tempatan;
• hipoksia;
• gangguan penghalang hematotestikular, termasuk dari sisi kontralateral akibat aliran darah cagaran, yang membawa kepada pengeluaran antibodi antisperma;
• pengeluaran berlebihan hidrokortison dalam hipertensi vena adrenal;
• gangguan pada radas reseptor dan steroidogenesis;
• gangguan maklum balas testis-pituitari-hipothalamus.

Peranan kekurangan androgen tempatan dan umum, relatif dan mutlak dan gangguan hormon lain sedang dikaji. Baru-baru ini, pengaruh faktor genetik yang membawa kepada gangguan spermatogenesis dalam varicocele telah dikaji. Tiada korelasi langsung antara keterukan varikokel dan tahap gangguan spermatogenesis; persoalan pengaruh varikokel ekstrafunikular pada spermatogenesis sedang dikaji. Dengan mengambil kira ciri-ciri anatomi dan fisiologi struktur vena kremasterik dan sistem vena cetek testis, tidak ada konsensus mengenai kepentingan patogenetik untuk gametogenesis jenis aliran darah refluks, kadang-kadang diperhatikan secara normal dalam sistem vaskular ini.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Gejala varikokel

Gejala varikokel tidak dapat dilihat. Kadang-kadang pesakit mencatatkan rasa berat dan sakit di bahagian kiri skrotum, yang mesti dibezakan daripada penyakit radang organ skrotum.

Borang

Bergantung pada sifat hubungan phlebo-testicular, Coolsaet membezakan tiga jenis refluks hemodinamik:

• reno-testikular:
• ileo-testikular;
• bercampur-campur.

Terdapat sejumlah besar klasifikasi varikokel berdasarkan tahap keterukan.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Gred varikokel mengikut WHO (1997)

• Peringkat I varicocele - urat diluaskan menonjol melalui kulit skrotum, jelas kelihatan. Testis dikurangkan dalam saiz, mempunyai konsistensi doh.
• Tahap II varikokel - urat melebar tidak kelihatan, tetapi mudah diraba.
• Peringkat III varicocele - urat diluaskan hanya ditentukan oleh manuver Valsalva.

Varikokel tanpa gejala ditentukan menggunakan ujian batuk atau ultrasound Doppler skrotum menggunakan manuver Valsalva.

Dalam amalan domestik, klasifikasi Yu.F. Isakov (1977) digunakan, berdasarkan penggredan terbalik manifestasi penyakit, berbeza dengan klasifikasi WHO.

• Varikokel gred I ditentukan dengan palpasi hanya dengan ujian Valsalva (menekan) dalam ortostasis.
• Ijazah II - varicocele ditakrifkan dengan jelas oleh palpasi dan visual. Testis tidak berubah.
• Ijazah III dilatasi ketara urat plexus pampiniform. Testis dikurangkan dalam saiz, mempunyai konsistensi doh.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Diagnostik varikokel

Diagnostik varikokel adalah berdasarkan kajian palpasi, ultrasound dan Doppler. Daripada kaedah bukan invasif, ultrasound digabungkan dengan pemetaan Doppler saluran buah pinggang dan urat testis mempunyai sensitiviti yang paling tinggi. Kajian ini dilakukan dalam orto- dan clinostasis dengan penilaian mandatori sifat perubahan (kecerunan) dalam aliran darah (halaju aliran darah vena renal, halaju refluks testis dan tempoh) semasa manuver Valsalva dan pemindahan pesakit ke kedudukan ortostatik. Biasanya, diameter urat testis pada tahap skrotum tidak lebih daripada 2 mm, halaju aliran darah tidak melebihi 10 cm/s, refluks tidak dikesan. Dengan varikokel subklinikal, diameter vena testis meningkat kepada 3-4 mm, refluks jangka pendek (sehingga 3 s) dikesan semasa manuver Valsalva.

Peningkatan selanjutnya dalam parameter refluks sepadan dengan peringkat proses patologi yang lebih jelas. Melakukan kajian menggunakan teknik ini membolehkan dalam kebanyakan kes untuk menganggap jenis hemodinamik varikokel, mengenal pasti tanda-tanda hipertensi vena buah pinggang dan menentukan bentuk subklinikal penyakit yang sukar untuk didiagnosis dengan palpasi, yang dianggap sebagai kaedah subjektif untuk menilai keadaan kord spermatik dan unsur-unsurnya. Air kencing diuji sebelum dan selepas aktiviti fizikal. Ujian kawad positif (kemunculan microhematuria, proteinuria) menunjukkan hipertensi vena buah pinggang, yang negatif tidak mengecualikan kehadiran yang terakhir, kerana aliran darah shunt reno-caval melalui sistem vena testis cukup untuk mengimbanginya. Dalam kes sedemikian, ujian kawad mungkin menjadi positif selepas pengikatan, keratan atau embolisasi vena testis akibat hipertensi vena buah pinggang yang semakin teruk.

Kaedah ultrasound mempunyai kepekaan yang tinggi dan dianggap sebagai kaedah utama dalam diagnostik varicocele, kaedah radiologi invasif juga relevan dan mempunyai kejelasan dan kandungan maklumat yang paling besar. Flebotesticulography antegrade dan phlebography renal retrograde dengan phlebotesticulography retrograde dan phlebotonometry multiposisi digunakan dalam kes yang tidak jelas dan dalam diagnostik bentuk berulang penyakit. Kadangkala nephroscintigraphy dinamik dilakukan untuk menentukan keadaan fungsi buah pinggang. Bergantung pada keputusan peperiksaan, jenis campur tangan pembedahan dipilih.

Diagnostik varikokel mempunyai objektif berikut:

• penentuan jenis hemodinamik varikokel;
• penilaian keterukan hipertensi vena buah pinggang, sifat dan keterukan refluks vena;
• kajian status hormon awal dan spermatogenesis.

Kajian semiologi, ujian MAR, kajian profil hormon (kepekatan testosteron, estradiol, prolaktin, hormon perangsang folikel (FSH), hormon luteinizing (LH) adalah wajib. Kebanyakan pesakit didiagnosis dengan pathospermia dengan keparahan yang berbeza-beza semasa kajian semiologi, yang terdiri daripada penurunan kepekatan bentuk motil aktif dalam bentuk spermatozoa yang tidak patologi dan peningkatan bilangan spermatozoa bukan patologi. 60% pesakit.

Formulasi diagnosis varikokel

Varikokel sebelah kiri ortostatik, peringkat II, jenis hemodinamik I, oligoasthenozoospermia, perkahwinan tidak subur.

Forsep aortomesenterik, hipertensi vena renal terputus-putus, varikokel sebelah kiri ortostatik, peringkat III, jenis hemodinamik I, asthenoteratozoospermia, perkahwinan tidak subur.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Rawatan varikokel

Rawatan varikokel bukan ubat

Tiada rawatan konservatif untuk varikokel.

Rawatan ubat varikokel

Rawatan ubat varikokel digunakan dalam tempoh selepas operasi untuk merangsang spermatogenesis. Ia termasuk vitamin, suplemen makanan aktif secara biologi (mengandungi selenium dan zink) dan ubat hormon (androgen, human chorionic gonadotropin), yang ditetapkan mengikut petunjuk ketat dalam kursus di bawah kawalan makmal yang ketat.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Pembedahan varikokel

Hari ini, kira-kira 120 jenis operasi digunakan untuk varikokel. Sebahagian daripadanya hanya mempunyai kepentingan sejarah. Prosedur yang digunakan pada masa ini dibahagikan kepada dua kumpulan.

Kumpulan I - memelihara shunt renocaval. Ini termasuk operasi shunting: proksimal testis-iliac dan proksimal testis-saphenous vaskular anastomosis. Melakukan anastomosis dua arah dianggap tidak sesuai.

Kumpulan II - tidak mengekalkan shunt renocaval.

• Suprainguinal tidak selektif.
  • Operasi A. Palomo (1949) - urat spermatik dalaman diikat bersama dengan semua struktur vaskular yang disertakan.
  • Operasi oleh AP Erokhin (1979) pengikatan urat dan arteri spermatik dalaman dengan pemeliharaan saluran limfa, untuk visualisasi yang lebih baik di mana larutan indigo carmine diperkenalkan di bawah lapisan protein testis.
  • Operasi Bernardi, Kondakov dan manual lain.
• Selektif suprainguinal.
  • Operasi O. Ivanissevich (1918).
  • Pengikatan tinggi urat testis.
  • Operasi Speriongano (1999) - pengikatan urat pada cincin dalaman saluran inguinal di bawah kawalan sonografi Doppler warna intraoperatif.
• Selektif subinguinal.
  • Ligasi subinguinal urat testis (kaedah mikrosurgikal).

Memberi keutamaan kepada vaskular rekonstruktif dan campur tangan supra- dan subinguinal terpilih, adalah dinasihatkan untuk menggunakan pembesaran optik dan teknologi ketepatan. Menjalankan campur tangan pembedahan menggunakan teknologi mikrosurgikal membolehkan, dalam satu tangan, untuk mengurangkan bilangan kambuh akibat peningkatan keberkesanan campur tangan, dan sebaliknya, untuk mengurangkan bilangan komplikasi yang berkaitan dengan pembezaan sukar unsur-unsur kord spermatik dan struktur vaskular yang mengiringi urat spermatik dalaman.

Operasi yang paling biasa ialah operasi Ivanissevich. Ligasi dan transeksi vena testis kiri mengganggu aliran darah terbalik dari vena renal ke plexus pampiniform, dengan itu menghapuskan vena varikos.

Walau bagaimanapun, semasa operasi ini, yang menghapuskan varikokel, anastomosis renocaval vena pintasan mengalami perubahan, yang berkembang secara kompensatori kerana kesukaran aliran keluar vena dari buah pinggang. Memandangkan punca varikokel bukan sahaja refluks di sepanjang vena testis, tetapi juga peningkatan aliran darah arteri ke testis melalui arteri testis. A. Palomo (1949) mencadangkan untuk mengikat arteri bersama vena. Semasa operasi ini, urat testis diikat bersama dengan arteri testis yang mengiringinya dalam bentuk batang berliku nipis. Telah terbukti bahawa pengikatan arteri testis tidak menyebabkan gangguan dalam bekalan darah ke testis dan atrofinya, dengan syarat bahawa aliran arteri ke dalamnya melalui arteri spermatik luar dan arteri vas deferens dipelihara. Telah ditetapkan bahawa dengan pengikatan arteri testis, spermatogenesis dipulihkan dengan lebih perlahan.

Pengenalan 0.5 ml larutan indigo carmine 0.4% di bawah lapisan protein testis sebelum pembedahan membolehkan pandangan yang baik tentang laluan limfa proksimal ikatan vaskular testis kiri semasa pembedahan pada kanak-kanak dan mengelakkan pengikatan secara tidak sengaja bersama-sama dengan arteri dan vena.

Kambuhan varikokel berlaku apabila batang vena nipis, yang mengiringi yang utama, tetap tidak terikat semasa pembedahan. Aliran darah terbalik yang berterusan melalui urat ini dengan cepat mengubahnya menjadi batang yang luas. Hidrokel membran testis yang muncul selepas pembedahan (dalam 7% kes) berkembang akibat penyumbatan aliran keluar limfa dari testis.

Keratan vena testis laparoskopi

Varicoectomy laparoskopi dianggap sebagai analog endoskopik invasif minimum bagi campur tangan suprainguinal terbuka. Kontraindikasi termasuk beberapa pembedahan sebelumnya pada organ perut. Salah satu kelebihan penting ialah kemungkinan melakukan keratan laparoskopi vena sekiranya berlaku lesi dua hala. Tempoh penginapan hospital adalah dari 1 hingga 3 hari.

Untuk mengenal pasti saluran limfa, metilthioninium klorida mesti disuntik di bawah tunika albuginea testis dan arteri dan saluran limfa mesti dipisahkan dengan teliti, yang dianggap sebagai langkah pencegahan untuk berulang.

Menurut IV Podtsubny et al., kelebihan oklusi laparoskopi vena testis berbanding dengan angioembolisasi adalah lebih menjanjikan dan menguntungkan dari segi ekonomi.

Teknik oklusi laparoskopi vena testis. Operasi dilakukan di bawah anestesia endotrakeal. Selepas menggunakan carboxyperitoneum pada titik #1 berhampiran pusar, trocar 5 mm dimasukkan dan rongga perut diperiksa menggunakan laparoskop 5 mm. Perekatan dengan kolon sigmoid sering dikesan semasa operasi dan dipisahkan. Pembuluh testis dikesan. Dalam kes lekatan, saluran testis divisualisasikan di sebelah kiri kurang jelas daripada di sebelah kanan. Manuver Valsalva dilakukan (mampatan testis dengan tangan - testis ditarik ke bawah oleh doktor yang tidak mengambil bahagian dalam operasi), selepas itu vesel dikesan dengan lebih jelas. 5-8 ml larutan prokain 0.5% disuntik ke dalam ruang retroperitoneal. Potongan melintang dibuat di atas kapal, 1.5-3.0 cm panjang. Arteri dipisahkan dari urat, selepas itu ia dipotong dan ditransek. Pembesaran laparoskop membolehkan saluran limfa dilihat dan dibiarkan utuh. Periksa dengan teliti sama ada semua urat telah ditransek, kerana kadangkala vena didapati sangat dekat dengan arteri dan sukar untuk dibezakan.

Inilah sebabnya mengapa arteri pada tahap urat bersilang diperiksa dengan teliti dan berhati-hati. Manuver Valsalva diulang untuk mengesahkan ketiadaan pendarahan. Selepas semakan rongga perut, nyahsuflasi dilakukan dan trocar 5 mm dikeluarkan. Hanya kulit sahaja yang dijahit. Melakukan pembedahan laparoskopi dengan pemotongan urat testis mempunyai kelebihan berbanding pembedahan terbuka.

Dengan mengambil kira perkara di atas, perlu disimpulkan bahawa, bersama-sama dengan pelbagai campur tangan pembedahan yang dicadangkan untuk rawatan varikokel, pembedahan laparoskopi yang dilakukan mengikut petunjuk yang ketat dianggap sebagai alternatif yang layak.

Flebosklerosis eudovaskular

Dilakukan serentak dengan phlebography dan phlebotonometry, ditunjukkan apabila varicocele hemodinamik jenis 1 dikesan, jika tiada penyakit organik (stenosis, lokasi retroaortik vena renal) dan hipertensi vena renal.

Pemusnahan endovaskular vena testis adalah alternatif kepada pembedahan pada kanak-kanak dan orang dewasa. Pelbagai bahan digunakan untuk oklusi endovaskular: emboli lingkaran, gam tisu, peranti payung dawai, belon boleh tanggal, persediaan skleroterapi, dll. Kateterisasi vena femoral dilakukan mengikut Seldinger. Selepas pemeriksaan superselektif vena testis, salah satu agen trombosis (8-15 ml) disuntik ke dalamnya, 5-8 cm dari mulut vena testis. Ketiadaan kontras dalam urat testis pada tahap puncak iliac 30 minit selepas pengenalan agen sclerosing menunjukkan trombosis kapal.

Kepentingan utama ialah sentuhan langsung agen trombosis dengan darah pesakit. Trombosis berlaku pada antara muka agen-darah trombosis. Sesetengah penulis mengesyorkan menyediakan antara muka yang agak tidak bergerak antara agen trombosis dan darah selama 2-3 minit dan tidak mengisi seluruh urat testis dengan penyelesaian agen trombosis. Trombosis berakhir secara purata dalam 20-25 minit.

Kaedah ini adalah kontraindikasi dalam kes urat longgar. Kelemahan kaedah: kemungkinan rekanalisasi dan penembusan bahan sclerosing ke dalam aliran darah umum, flebitis plexus pampiniform. Untuk mengecualikan komplikasi yang terakhir, disyorkan untuk memerah tali sperma dengan teliti di pintu masuk skrotum dengan tangan anda semasa pengenalan agen trombosis.

Kontraindikasi mutlak untuk oklusi endovaskular pada kanak-kanak:

• diagnosis cagaran buah pinggang testis dan testis diameter besar, di mana agen sclerosing boleh terkehel ke dalam urat pusat, yang membawa kepada kemasukannya ke dalam aliran darah sistemik;
• ketiadaan oklusi batang vena testis distal kepada cagaran ini;
• ketiadaan tanda phlebographic refluks buah pinggang-testis, yang mungkin disebabkan oleh sama ada ketiadaan varikokel atau kemasukan abnormal vena testis kiri ke dalam vena kava inferior, urat lumbar, dsb.;
• diagnosis batang tunggal vena testis, disertai dengan tanda-tanda jelas hipertensi vena buah pinggang, hematuria dan proteinuria dalam kombinasi dengan batang tunggal dan agenesis buah pinggang kanan.

Kelebihan kaedah skleroterapi transfemoral perkutaneus endovaskular vena testis kiri:

• manipulasi dilakukan di bawah anestesia tempatan;
• penginapan hospital dikurangkan kepada 2-3 hari;
• kaedah itu membolehkan untuk mengelakkan campur tangan pembedahan;
• ubat sclerosing menyebabkan trombosis bukan sahaja batang pertama vena testis, tetapi juga anastomosis kecil;
• embolisasi membolehkan untuk mengelakkan limfostasis dan hidrocele;
• Embolisasi berulang adalah mungkin jika penyakit itu berulang.

Setiap kaedah yang disenaraikan dalam kumpulan kedua mempunyai kelebihan dan kekurangannya, dan penggunaannya sebahagian besarnya didorong oleh keutamaan individu ahli urologi. Pilihan antara campur tangan kumpulan pertama dan kedua dianggap asas.

Varikokel jenis hemodinamik pertama dengan penyempitan organik vena buah pinggang, hipertensi vena renal yang kekal atau terputus-putus dengan kecerunan tekanan ortostatik atau berfungsi (ujian Valsalva) yang tinggi dan parameter refluks renotestikular lain adalah petunjuk untuk menjalankan operasi shunt kumpulan 1.

Oleh itu, jenis hemodinamik utama varikokel dianggap sebagai refluks renotestikular, rawatan pembedahan adalah satu-satunya kaedah merawat penyakit ini. Jenis campur tangan pembedahan ditentukan oleh jenis hemodinamik varikokel, kehadiran hipertensi vena buah pinggang dan sifat refluks phlebotesticular. Pembedahan mesti dijalankan apabila penyakit telah dikenalpasti.

[ 24 ], [ 25 ]

Pencegahan

Tiada pencegahan khusus varikokel. Mengehadkan aktiviti fizikal tidak boleh dianggap sebagai langkah pencegahan yang rasional dan mencukupi.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Ramalan

Menurut pelbagai pengarang, kambuh penyakit diperhatikan dalam 2-30% kes. Secara purata, kambuh berlaku dalam 10% pesakit yang dikendalikan dan dikaitkan bukan sahaja dengan kecacatan dalam teknik pembedahan, tetapi juga dengan penentuan yang salah terhadap jenis hemodinamik varikokel. Dalam 90% pesakit, peningkatan dalam penunjuk spermatogenesis diperhatikan, tetapi hanya dalam 45% kes penunjuk mendekati norma. Semakin lama penyakit dan semakin tua kumpulan umur pesakit yang dikendalikan, semakin rendah penunjuk ini dan semakin lama tempoh pemulihan (sehingga 5-10 kitaran).

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]