Yondelis

Monodrug kemoterapi asal semula jadi yang menghalang pertumbuhan dan perkembangan beberapa neoplasma. Komponen aktif ialah trabectedin (tristetrahydroisoquinoline alkaloid yang diekstrak daripada hydrobiont ascidian marin).

Bahan tambahan: gula tebu, kalium dihidrogen ortofosfat, larutan asid fosforik 0.1N, larutan kalium hidroksida 0.1M.

Petunjuk Yondelis

Berulangnya keganasan ovari selepas kemoterapi dengan carboplatin atau cisplatin. Yondelis ditadbir dalam kombinasi dengan Doxil.

Liposarcoma dan leiomyosarcoma tisu lembut sekiranya tidak bertoleransi terhadap ubat Ifos dan anthracycline atau sekiranya ia tidak berkesan.

[ 1 ], [ 2 ]

Borang pelepasan

Serbuk lyophilized untuk penyediaan penyelesaian untuk infusi intravena, dibungkus dalam botol kaca yang mengandungi 1 mg bahan aktif.

Farmakodinamik

Trabectedin menghalang proses pemindahan kod onkogenetik daripada deoxyribonuclease kepada ribonuclease dalam sel neoplasma, yang, akibatnya, mengganggu proses pekeliling perkembangan sel kanser. Ini membawa kepada normalisasi pengubahsuaian sel neoplastik dan melambatkan pertumbuhan neoplasma.

Kajian in vitro dan in vivo menunjukkan bahawa Trabectedin menghalang pembiakan sel kanser manusia tertentu, termasuk sarkoma, melanoma, karsinoma paru-paru, kanser payudara dan kanser ovari.

Penggunaan dalam kombinasi dengan Doxil dengan ketara meningkatkan keberkesanan ubat-ubatan.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetik

Tempoh tindakan ketara bagi dos infusi berterusan trabectedin adalah setanding dengan jumlah ubat yang diberikan (sehingga 1.8 mg/m²). Parameter farmakokinetik sepadan dengan model pengedaran berbilang petak dengan separuh hayat 175 jam. Pentadbiran sekali setiap tiga minggu tidak menyebabkan pengumpulannya dalam plasma darah.

Yondelis dicirikan oleh jumlah pengedaran yang ketara (lebih daripada 5000 l), yang sepadan dengan kawasan pengedaran yang besar dalam tisu periferi. Dadah mengikat dengan baik kepada albumin; pada ketumpatan dalam plasma darah 10 dan 100 ng/ml, bahagian yang tidak terikat ialah 2.23% dan 2.72%, masing-masing.

Proses metabolisme adalah intensif. Pada ketumpatan plasma yang ketara secara klinikal, bahan aktif dioksidakan terutamanya oleh isoenzim CYP3A4; penglibatan enzim lain dari keluarga P450 dalam metabolismenya tidak boleh diketepikan. Tiada tindak balas aktif fasa kedua metabolisme trabectedin diperhatikan.

Perkumuhan dadah berlaku terutamanya melalui usus, sepuluh kali lebih sedikit dikeluarkan oleh buah pinggang, dalam bentuk yang tidak berubah - kurang daripada 1%. Kadar penulenan dalam darah keseluruhan adalah kira-kira 35 liter sejam (1/2 daripada aliran darah hepatik) - oleh itu, hati menangkap jumlah ubat yang sederhana. Kadar pembersihan plasma darah adalah dari 28 hingga 49%. Ia tidak ditentukan oleh berat pesakit, luas permukaan badan, umur dan jantina.

Keputusan kajian klinikal menunjukkan bahawa disfungsi buah pinggang hampir tidak mempunyai kesan ke atas perkumuhan ubat ini dan produk metaboliknya.

Kehadiran disfungsi hati boleh mengurangkan kadar perkumuhan trabectedin dengan peningkatan yang sepadan dalam ketumpatannya dalam plasma darah.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dos dan pentadbiran

Penyediaan komposisi

Tambah 20 ml air untuk suntikan ke dalam serbuk dalam botol dan larutkan kandungannya dengan menggoncang. Kepekatan campuran homogen yang terhasil ialah 50 g/ml, ia tidak boleh mendung, tidak berwarna atau mempunyai warna coklat kekuningan, dan tidak mempunyai sedimen. Selepas ini, campuran mesti dicairkan.

Sekiranya campuran disuntik ke dalam vena pusat (menggunakan kateter vena), ia juga dicairkan seperti berikut: isi picagari dengan jumlah campuran yang diperlukan dan, setelah menusuk penyumbat getah botol penitis, masukkan campuran ke dalamnya. Untuk pencairan tambahan Yondelis, gunakan larutan garam atau larutan isotonik 5% d-glukosa dengan kapasiti sekurang-kurangnya 0.5 l (ubat ini tidak boleh dicairkan dengan larutan lain).

Sekiranya mustahil untuk diselitkan ke dalam vena pusat, campuran itu diselitkan ke dalam vena periferal. Dalam kes ini, sekurang-kurangnya 1 liter larutan garam atau 5% larutan d-glukosa isotonik digunakan untuk pencairan.

Sekiranya terapi kompleks dengan Doxil dijalankan, maka sebelum prosedur yang diterangkan, sistem IV mesti dibilas dengan teliti dengan larutan d-glukosa isotonik 5%, kerana residu Doxil tidak boleh bercampur dengan larutan garam.

Sebelum menggunakan titisan IV, periksa dengan teliti campuran yang disediakan untuk memastikan tiada sedimen atau perubahan warna. Campuran yang disediakan boleh disimpan selama 30 jam pada suhu udara 25°C (namun, lebih baik menggunakannya dengan segera). Selepas lebih daripada 30 jam, campuran tertakluk kepada pelupusan.

Yondelis serasi sepenuhnya dengan bahan polimer sistem infusi intravena, serta dengan titanium kateter vena.

Dos Yondelis

Sarkoma tisu penghubung – setiap tiga minggu, 1.5 mg setiap 1 m² kawasan permukaan badan disuntik secara intravena selama 24 jam.

Tumor ovari malignan dengan kambuh - Yondelis digunakan bersama-sama dengan Doxil dengan selang tiga minggu. Ubat ini disuntik secara intravena pada dos 1.1 mg / m² selama tiga jam selepas infusi Doxil (30 mg / m² selama satu jam).

Semua pesakit diberi suntikan glukokortikosteroid intravena awal setengah jam sebelum setiap infusi Yondelis untuk mengelakkan kegagalan hati; antiemetik boleh ditambah. Dos ditetapkan oleh doktor yang hadir secara individu.

Kemoterapi dengan Yondelis dijalankan hanya dengan keputusan ujian yang sesuai:

• kiraan neutrofil mutlak (ANC) tidak kurang daripada 1.5×10³sel/μl;
• kiraan platelet tidak kurang daripada 100×10³sel/μl;
• tahap hemoglobin tidak kurang daripada 90 g/l;
• kandungan bilirubin langsung tidak lebih daripada 5.1 μmol/l;
• penunjuk aktiviti fosfatase tidak melebihi nilai normal maksimum sebanyak 2.5 kali (jika penunjuk ini menyimpang lebih banyak, doktor yang hadir boleh menetapkan ujian tambahan);
• indeks aktiviti aminotransferase tidak melebihi nilai normal maksimum sebanyak 2.5 kali;
• tahap albumin tidak kurang daripada 25 g/l;

Rawatan kompleks dijalankan apabila kadar pelepasan kreatinin dalam darah adalah sekurang-kurangnya 60 ml/min dan tahap aktiviti creatine fosfokinase tidak melebihi norma maksimum sebanyak 2.5 kali.

Penyerapan berulang ubat ini mesti dilakukan mengikut syarat di atas. Jika tidak, kemoterapi ditangguhkan sehingga tiga minggu sehingga keputusan ujian stabil dalam had yang diperlukan. Dos infusi adalah sama, dengan syarat tiada kesan buruk Yondelis pada sistem badan lain yang mempunyai tahap keterukan gred III-IV (mengikut klasifikasi Institut Kanser Kebangsaan AS).

Sekiranya mabuk tidak hilang selama lebih dari tiga minggu, maka kemungkinan untuk menghentikan ubat harus dianalisis.

Pelarasan dos semasa kemoterapi

Semasa dua kursus tiga minggu awal ubat, aktiviti fosfatase, kreatin fosfokinase, aminotransferases dan ketumpatan bilirubin harus dipantau setiap minggu, dan dalam kursus berikut, sekurang-kurangnya sekali dalam selang waktu antara infusi.

Jika walaupun salah satu daripada kesan berikut berlaku semasa sebarang selang antara infusi, dos Yondelis dikurangkan pada masa berikutnya kepada 1.2 mg/m² untuk monoterapi dan 0.9 mg/m² untuk terapi gabungan:

• agranulositosis kurang daripada 0.5×10³sel/µl, berterusan selama lebih daripada lima hari atau rumit oleh demam atau jangkitan;
• penurunan kiraan platelet kepada kurang daripada 25×10³sel/μl;
• ketumpatan bilirubin lebih tinggi daripada nilai normal maksimum;
• tahap aktiviti fosfatase melebihi norma maksimum lebih daripada 2.5 kali (membezakan dengan penyimpangan dalam perubahan patologi dalam sistem rangka);
• tahap aktiviti aminotransferase yang melebihi nilai normal maksimum lebih daripada 2.5 kali dan tidak kembali normal dalam masa tiga minggu;

Dalam rawatan kompleks (dos Doxil dikurangkan kepada 25 mg/m²):

• tahap aktiviti aminotransferase yang lebih daripada 5 kali lebih tinggi daripada nilai normal maksimum dan tidak kembali normal dalam masa tiga minggu;
• sebarang manifestasi keterukan gred III-IV yang tidak diingini (contohnya, insomnia, anoreksia, myalgia).

Ia tidak disyorkan untuk meningkatkan dos yang telah dikurangkan sebelum ini kerana mabuk dalam kursus ubat berikutnya. Dalam kes mabuk dengan ubat dengan kesan klinikal yang menguntungkan secara serentak, dos dikurangkan lagi (monoterapi - sehingga 1 mg / m², rawatan kompleks - sehingga 0.75 mg / m²).

Dalam kes di mana terdapat keperluan untuk pengurangan selanjutnya dalam dos, kemungkinan untuk menghentikan ubat harus dipertimbangkan.

Untuk menghapuskan kesan toksik pada komposisi darah, faktor perangsang koloni dimasukkan dalam kursus ubat berikutnya.

Pada pesakit tua dengan neoplasma penyetempatan dan onkogenesis yang berbeza, tiada perbezaan ketara dalam indeks keselamatan atau keberkesanan ditemui. Pesakit yang tergolong dalam kumpulan umur yang berbeza tidak menjejaskan parameter farmakokinetik dan tidak memerlukan perubahan dalam dos.

Rawatan pesakit dengan disfungsi hati dengan Yondelis belum dikaji secara menyeluruh. Tiada cadangan dos awal yang tepat untuk Yondelis dalam kumpulan pesakit ini, tetapi dos harus diselaraskan untuk menghapuskan risiko hepatotoksisiti.

Yondelis tidak disyorkan untuk pesakit yang mengalami disfungsi buah pinggang dan pada zaman kanak-kanak, kerana kesannya pada kategori ini belum dikaji.

[ 12 ]

Gunakan Yondelis semasa kehamilan

Wanita hamil dan menyusu adalah kontraindikasi untuk digunakan, kerana ubat ini boleh menyumbang kepada perkembangan patologi kongenital.

Orang dalam umur mengandung yang dirawat dengan Yondelis mesti menggunakan kontraseptif semasa dan selepas rawatan (pesakit wanita - tiga bulan, pesakit lelaki - lima bulan).

Sekiranya pesakit hamil, dia mesti segera memberitahu doktor yang merawatnya.

Contraindications

Pemekaan kepada ramuan Yondelis, proses berjangkit yang sengit.

Dengan berhati-hati dalam kes disfungsi hati dan/atau buah pinggang, peningkatan tahap creatine kinase, disfungsi sumsum tulang.

[ 11 ]

Kesan sampingan Yondelis

Sangat mungkin: agranulositosis, loya, muntah, peningkatan aktiviti aspartat aminotransferase dan alanine aminotransferase, anemia, kelemahan, penurunan kiraan platelet, kehilangan selera makan sepenuhnya, cirit-birit.

Kadang-kadang, perkembangan kesan sampingan membawa kepada kematian pesakit - dengan monoterapi dengan Yondelis (1.9% daripada kes), dengan terapi kompleks (0.9%). Hasil maut biasanya berlaku daripada gabungan kesan ubat yang tidak diingini, termasuk penurunan mendadak dalam sel darah merah, sel darah putih, platelet, agranulositosis demam (kadang-kadang dengan septikemia), hati, buah pinggang atau disfungsi multiorgan dan nekrosis otot.

Berikut adalah senarai kesan sampingan yang dianggap mungkin berlaku dengan penggunaan ubat ini dan berlaku dalam sekurang-kurangnya 1% kes.

Untuk membandingkan kekerapan kesan sampingan:

• kebarangkalian tinggi (sangat kerap) – tidak kurang daripada 0.1%,
• kerap (tidak jarang) – tidak kurang daripada 0.01 hingga 0.1%,
• jarang - tidak kurang daripada 0.001% hingga 0.01%.

Indeks ujian makmal yang tidak normal: peratusan besar kes peningkatan aktiviti fosfokinase kreatin serum (III-IV st. - 4%), peningkatan ketumpatan kreatinin, penurunan ketumpatan albumin; sangat kerap - penurunan berat badan; dalam kira-kira seperempat kes, tahap creatine phosphokinase meningkat kepada tahap yang berbeza-beza, kurang daripada 1% daripada mereka - dalam kombinasi dengan nekrosis otot.

Keabnormalan dalam fungsi organ hematopoietik: kebarangkalian tinggi agranulositosis, penurunan bilangan platelet, eritrosit, leukosit, anemia; selalunya agranulositosis demam.

Agranulositosis paling kerap merupakan manifestasi mabuk hematologi; simptom peringkat III dan IV ini diperhatikan dalam 19% dan 8% kursus Yondelis, masing-masing. Agranulositosis boleh diterbalikkan dan boleh dikatakan tidak disertai oleh demam dan/atau endemia.

Penurunan dalam kiraan platelet diperhatikan dalam 3% dan kurang daripada 1% kursus, masing-masing. Manifestasi pendarahan akibat daripada ini diperhatikan dalam kurang daripada 1% pesakit dengan terapi dengan Yondelis sahaja.

Penurunan hemoglobin - dengan terapi dengan Yondelis sahaja dan dalam kombinasi dalam 93% dan 94% pesakit, masing-masing. Gejala peringkat III dan IV ini diperhatikan dalam 3% dan 1% kursus, masing-masing.

Keabnormalan dalam fungsi organ pencernaan: kebarangkalian tinggi loya (peringkat III-IV - 6%), muntah (peringkat III-IV - 6.5%), sembelit (peringkat III-IV - kurang daripada 1%); selalunya - cirit-birit (peringkat III-IV - kurang daripada 1%), stomatitis (peringkat III-IV - kurang daripada 1%), sakit perut dan epigastrik, senak.

Keabnormalan dalam fungsi sistem hepatobiliari: kebarangkalian tinggi peningkatan tahap bilirubin (peringkat III – 1%), peningkatan aktiviti alanine aminotransferase (peringkat III – 38%, peringkat IV – 3%), aspartat aminotransferase (peringkat III – 44%, peringkat IV – 7%), keabnormalan dalam fosfatase alkali dan gamma-glutamyltransferase.

Tahap bilirubin meningkat ke tahap maksimum dalam masa kira-kira seminggu, seminggu lagi sudah cukup untuk ia kembali normal. Bahagian akibat yang tidak diingini dalam bentuk jaundis, pembesaran hati dan kesakitan di kawasannya, serta bahagian pesakit yang meninggal dunia akibat disfungsi hati, tidak melebihi 1%.

Peningkatan sementara dalam keamatan alanine aminotransferase dan aspartate aminotransferase peringkat III dikesan dalam 12% dan 20% kursus, dan peringkat IV - dalam 1% dan 2% kursus, masing-masing. Separuh hayat untuk mencapai penunjuk tertinggi ialah lima hari. Dalam kebanyakan kes, aktiviti enzim ini menurun ke peringkat I atau normal dalam masa kira-kira dua minggu, dalam kurang daripada 2% kitaran - proses normalisasi sedikit melebihi tiga minggu. Peningkatan bilangan infusi dalam pesakit menyumbang kepada kecenderungan untuk menormalkan aktiviti enzim.

Penyimpangan dari norma fungsi sistem saraf: kebarangkalian sakit kepala yang tinggi; selalunya – polyneuropathy deria, parorexia, pening, paresthesia, insomnia.

Penyimpangan dari norma fungsi kardiovaskular: kebarangkalian tinggi hipotensi dan kilat panas.

Penyimpangan dari norma fungsi sistem pernafasan: kebarangkalian tinggi untuk sesak nafas (peringkat III-IV - 2%), batuk.

Penyimpangan dari norma fungsi kulit: kebarangkalian tinggi keguguran rambut (dengan monoterapi – 3%).

Penyimpangan dari norma fungsi sistem muskuloskeletal: sakit yang kerap di bahagian bawah belakang, serta sakit sendi dan otot.

Penyimpangan dari norma fungsi metabolik: kebarangkalian tinggi kehilangan selera makan (peringkat III-IV - kurang daripada 1%); sering dehidrasi, penurunan kandungan kalium dalam darah.

Kesan sampingan lain: kebarangkalian kelemahan yang tinggi (peringkat III-IV - 9%), peningkatan keletihan (peringkat III-IV - 1%); selalunya - penambahan jangkitan sekunder, demam, edema periferal, tindak balas tempatan terhadap pentadbiran trabectedin.

Menurut hasil kajian pasca pendaftaran, terdapat beberapa kes dadah memasuki tisu dengan nekrosisnya dan keperluan untuk pembedahan membuang kawasan tisu ini.

Jarang sekali, disfungsi hati akut (termasuk kes maut) telah diperhatikan pada pesakit dengan gejala klinikal yang teruk semasa infusi trabectedin.

Faktor risiko yang mungkin menyumbang kepada peningkatan ketoksikan trabectedin yang diperhatikan dalam situasi ini termasuk:

• dos ubat tidak sesuai dengan yang disyorkan;
• kemungkinan tindak balas dengan biom kompetitif isoenzim CYP3A4 atau perencatnya;
• tiada terapi profilaksis (dexamethasone) diberikan.

Berlebihan

Terdapat sedikit maklumat tentang kesan dos Yondelis yang lebih tinggi daripada yang disyorkan. Gejala utama yang dijangkakan ialah ketoksikan gastrousus dan hati dan penindasan sumsum tulang.

Memandangkan penawar khusus untuk ubat ini masih belum dikenal pasti, dalam kes di mana dos yang disyorkan melebihi, kesejahteraan pesakit harus dipantau secara berkala dan penjagaan simptomatik diberikan jika perlu.

[ 13 ], [ 14 ]

Interaksi dengan ubat lain

Pentadbiran bersama-sama dengan ubat-ubatan yang menyahaktifkan cytochrome 450 isoform CYP3A4 (pemangkin utama proses metabolisme Yondelis) boleh melambatkan penyingkiran bahan aktif ubat dan meningkatkan kepekatannya dalam darah. Jika penggunaan serentak Yondelis dengan aprepitant, fluconazole, ritonavir, ketoconazole dan clarithromycin, dan lain-lain adalah perlu, maka adalah perlu untuk sentiasa memantau ketoksikan.

Kajian farmakokinetik menunjukkan bahawa pengumpulan trabectedin meningkat apabila ditadbir bersama dengan dexamethasone (sebanyak 19%).

Penggunaan serentak dengan rifampicin, phenobarbital dan ubat-ubatan yang mengandungi wort St. John yang mendorong isoform cytochrome 450 CYP3A4 meningkatkan kadar pelepasan trabectedin.

Pemberian bersama dengan ubat-ubatan yang menghalang protein rintangan multidrug, seperti siklosporin, menjejaskan pengedaran dan/atau perkumuhan trabectedin (oleh itu, gabungan tersebut harus digunakan dengan berhati-hati).

Bahan aktif Yondelis tidak mempamerkan sifat mengaktifkan atau menghalang dalam keadaan makmal berhubung dengan isoform utama sitokrom P450.

Semasa kajian, parameter farmakokinetik plasma darah apabila menggunakan Doxil (30 mg/m²) serentak dengan Yondelis (1.1 mg/m²) adalah serupa dengan parameter semasa menggunakan monoterapi Doxil.

Penggunaan serentak dengan fenitoin tidak ditunjukkan kerana ia boleh menyebabkan peningkatan sawan.

Penggunaan serentak dengan vaksin hidup yang dilemahkan tidak ditunjukkan.

Semasa rawatan, anda tidak boleh minum alkohol, kerana ia meningkatkan mabuk hati.

[ 15 ], [ 16 ]

Syarat penyimpanan

Simpan pada suhu 2-8ºС. Jauhkan daripada kanak-kanak.

Jangka hayat

Tidak lebih daripada 3 tahun.