Yondelis

Monopreparation chemotherapeutic asal berasal semula jadi, menghalang proses pertumbuhan dan perkembangan beberapa neoplasma. Bahan aktif ialah trabektidin (alkaloid tristetrahydroisoquinoline yang diekstrak dari organisma akuatik laut ascidia).

Bahan-bahan tambahan: gula tebu, kalium dihydroorthophosphate, larutan asid fosforik 0.1H, larutan kalium hidroksida 0.1M.

Petunjuk Yondelis

Pengulangan neoplasma maligna ovari selepas kemoterapi dengan carboplatin atau cisplatin. Yondelis ditetapkan bersama dengan doxil.

Liposarcoma dan leiomyosarcoma tisu lembut dengan sikap tidak bertoleransi terhadap Ifos dan persiapan kumpulan anthracycline atau sekiranya tidak berkesan. 

[1], [2], [3]

Borang pelepasan

Serbuk Lyophilized untuk membuat penyelesaian untuk infus intravena, dibungkus dalam botol kaca, mengandungi 1 mg bahan aktif.

Farmakodinamik

Trabecectin menekan proses pemindahan kod onkogenetik dari deoxyribonuclease ke ribonuclease dalam sel-sel tumor, yang, akibatnya, mengganggu proses pekeliling perkembangan sel-sel kanser. Ini membawa kepada pengubahsuaian pengubahsuaian neoplastik sel dan kelembapan pertumbuhan neoplasma. 

Ujian in vitro dan in vivo menunjukkan bahawa trabectedin menghalang pertumbuhan sel-sel tumor tertentu tumor manusia, termasuk sarcoma, melanoma, karsinoma paru-paru, neoplasma malignan payudara dan kanser ovari.

Permohonan dalam kombinasi dengan doxil dapat meningkatkan keberkesanan ubat. 

[4], [5], [6], [7]

Farmakokinetik

Tempoh tindakan ketara sebahagian daripada trabecotidine yang diberikan oleh kaedah infusi berterusan adalah sepadan dengan jumlah ubat yang diberikan (sehingga 1.8 mg / m²). Parameter farmakokinetik sesuai dengan model pengedaran multicameral dengan separuh hayat 175 jam. Permohonan sekali setiap tiga minggu tidak menyebabkan ia terkumpul dalam plasma darah.

Yondelis dicirikan oleh jumlah pengedaran yang besar (lebih daripada 5000 liter), yang sepadan dengan luas pengedaran dalam tisu periferi. Ubat itu terikat dengan albumin; pada ketumpatan dalam plasma darah 10 dan 100 ng / ml, protein yang tidak terikat dengan protein adalah 2.23% dan 2.72%, masing-masing.

Proses metabolisme sengit. Pada ketumpatan plasma secara klinikal, bahan aktif teroksidasi, terutamanya disebabkan oleh isoenzyme CYP3A4, mungkin enzim baki keluarga P450 yang terlibat dalam metabolismenya. Reaksi aktif fasa kedua metabolisme trabektidine tidak dapat dikesan.

Pengekstrakan dadah berlaku terutamanya melalui usus, sepuluh kali kurang diekskresikan oleh buah pinggang, tidak berubah - kurang daripada 1%. Pekali pembersihan dalam darah keseluruhan adalah kira-kira 35 liter sejam (1/2 daripada aliran darah hepatik) - oleh itu, hati menangkap sejumlah kecil ubat. Kadar pembersihan plasma darah dari 28 hingga 49%. Ia bukan disebabkan oleh berat pesakit, kawasan permukaan badan, umur dan jantinanya.

Hasil kajian klinikal menunjukkan bahawa disfungsi buah pinggang hampir tidak mempunyai kesan ke atas ekskresi ubat ini dan produk metabolismenya.

Kehadiran disfungsi hati dapat mengurangkan kadar perkumuhan trabektidin dengan peningkatan yang sama dalam ketumpatannya dalam plasma darah.

[8], [9], [10], [11], [12]

Dos dan pentadbiran

Penyediaan formulasi

Serbuk dalam botol itu dipenuhi dengan 20 ml air untuk suntikan dan, gemetar, membubarkan kandungannya. Kepekatan campuran homogen yang terhasil ialah 50 g / ml, ia tidak boleh menjadi berawan, tidak berwarna atau dengan warna coklat kekuningan, tanpa sedimen. Selepas ini, perlu mencairkan campuran.

Jika menuang adunan ke dalam urat pusat (menggunakan kateter vena), ia perlu dicairkan seperti berikut: - a picagari yang penuh dengan kapasiti yang diperlukan campuran yang terhasil, dan menusuk dan menembus penutup getah campuran botol penitis telah disuntik ke dalamnya. Untuk pengenceran tambahan Yondelis menggunakan larutan salin atau isotonik d-glukosa 5% dengan kapasiti sekurang-kurangnya 0.5 liter (penyelesaian lain tidak boleh mencairkan ubat ini).

Sekiranya tidak mustahil infusi ke dalam vena pusat - campuran dicurahkan ke dalam periferal. Dalam kes ini, pengenceran tidak kurang daripada 1 liter saline atau larutan isotonik glukosa 5% digunakan.

Jika terapi kompleks dengan doxil dijalankan, maka sebelum prosedur diperihalkan, sistem penitis harus dibilas dengan larutan isotonik 5% d-glukosa, kerana sisa-sisa doxyl tidak boleh bercampur dengan garam.

Sebelum meletakkan penitis itu, campuran yang disediakan akan diperiksa dengan teliti untuk memastikan bahawa tiada sedimen dan perubahan warna. Campuran siap boleh disimpan selama 30 jam pada suhu udara 25 ° C (bagaimanapun, lebih baik menggunakannya dengan segera). Selepas lebih daripada 30 jam, campuran mesti dilupuskan.

Yondelis sepenuhnya serasi dengan bahan polimer sistem untuk infus intravena, serta dengan kateter vena titanium.

Dosing Yondelis

Sarcoma tisu penghubung - setiap tiga minggu, diberikan secara intravena selama 24 jam, dos 1.5 mg setiap 1 m 2 kawasan permukaan badan.

Tumor ovari ganas dengan relaps - Yondelis digunakan bersama doxilum dengan selang tiga minggu. Ubat ini disuntik secara intravena pada dos sebanyak 1.1 mg / m² selama tiga jam selepas penyerapan doxil (30 mg / m2 selama satu jam).

Semua pesakit untuk mencegah perkembangan kegagalan hati adalah glukokortikosteroid awal intravena selama setengah jam sebelum setiap Yondelis infusi, anda juga boleh menetapkan antiemetik. Dosis melantik doktor yang hadir secara individu.

Kemoterapi Jondelis dijalankan hanya dengan keputusan ujian yang betul:

• bilangan mutlak neutrofil (AFN) tidak kurang daripada 1.5 × 10 3 sel / μl;
• bilangan platelet tidak kurang daripada 100 × 10 sel / μl;
• nilai hemoglobin tidak kurang daripada 90 g / l;
• kandungan bilirubin langsung tidak lebih daripada 5.1 mkmol / l;
• indeks aktivitas fosfatase tidak melebihi nilai maksimal norma sebanyak 2.5 kali, (dengan sisihan yang lebih besar dari parameter ini, doktor yang hadir dapat menetapkan ujian tambahan);
• indeks aktiviti aminotransferases tidak melebihi 2.5 kali nilai maksimum norma;
• nilai albumin tidak kurang daripada 25 g / l;

Rawatan kompleks dilakukan pada kadar pembersihan darah dari kreatinin sekurang-kurangnya 60 ml / min dan indeks aktiviti creatine kinase, yang tidak melebihi maksimum 2.5 kali.

Ulangi penyerapan ubat ini adalah perlu, mematuhi syarat-syarat di atas. Jika tidak, kemoterapi ditangguhkan sehingga tiga minggu, sehingga hasil analisis menstabilkan dalam batas yang diperlukan. Inframerah dos adalah sama, dengan syarat tidak ada tindakan Yondelis yang tidak diingini pada sistem lain organisme III-IV. Keterukan (mengikut klasifikasi Institut Kanser Kebangsaan Amerika Syarikat).

Sekiranya keracunan tidak melebihi tiga minggu, maka kebarangkalian pengambilan ubat harus dianalisis.

Pembetulan dos semasa kemoterapi

Dalam tempoh dua awal kursus tiga minggu daripada penunjuk kawalan dadah aktiviti phosphatase kreatinfoskinazy, transaminases dan bilirubin sekiranya ketumpatan setiap minggu, dan dalam kursus-kursus berikut sekurang-kurangnya sekali dalam tempoh antara suntikan.

Jika mana-mana kesan berikut muncul dalam mana-mana selang antara infus, dosis Yondelis masa depan dikurangkan menjadi 1.2 mg / m² - untuk monoterapi dan 0.9 mg / m² - untuk kompleks:

• agranulocytosis kurang daripada 0.5 × 10 10 sel / μl, tinggal lebih lama daripada lima hari atau rumit oleh kenaikan suhu atau jangkitan;
• penurunan bilangan platelet kurang daripada 25 × 10 ³ sel / μl;
• ketumpatan bilirubin lebih tinggi daripada norma maksimum;
• indeks aktiviti fosfatase melebihi maksimum maksimum lebih dari 2.5 kali (membezakan dengan penyimpangan dalam perubahan patologi dalam sistem rangka);
• indeks kegiatan aminotransferases melebihi maksimal norma lebih dari 2,5 kali, dan tidak pulih setelah tiga minggu;

Dengan rawatan yang kompleks (dos dosil dikurangkan kepada 25 mg / m²):

• indeks kegiatan aminotransferases melebihi maksimum norma lebih dari 5 kali, dan tidak pulih dalam tiga minggu;
• apa-apa manifestasi yang tidak diingini III-IVst. Graviti (contohnya, insomnia, anoreksia, myalgia).

Meningkatkan yang sebelumnya diturunkan kerana dos mabuk dalam kursus berikut ubat tidak disyorkan. Dalam keadaan mabuk dadah dengan kesan klinikal yang serentak, dos dikurangkan lagi (monoterapi - sehingga 1 mg / m², rawatan kompleks - sehingga 0.75 mg / m²).

Sekiranya terdapat pengurangan dos tambahan, kemungkinan penolakan ubat harus dipertimbangkan.

Untuk menghapuskan kesan toksik pada komposisi darah, maka ubat-ubatan berikutnya termasuk faktor koloni-merangsang.

Dalam pesakit tua dengan neoplasma lokalisasi dan onkogenesis yang berlainan, tidak terdapat perbezaan ketara dalam indeks keselamatan atau keberkesanan. Fakta bahawa pesakit tergolong dalam kumpulan umur yang berbeza tidak mempengaruhi farmakokinetik dan tidak memerlukan perubahan dalam dos.

Rawatan Yondelis orang yang disfungsi hati tidak disiasat dengan teliti. Preskripsi yang tepat untuk dos awal Yondelis untuk kumpulan pesakit ini belum tersedia, bagaimanapun, dalam rawatan mereka adalah perlu untuk menyesuaikan dos untuk menghapuskan risiko hepatotoxicity.

Yondelis tidak disyorkan untuk pesakit yang mengalami masalah buah pinggang dan pada masa kanak-kanak, kerana kesannya terhadap kategori ini belum dipelajari.

[15]

Gunakan Yondelis semasa kehamilan

Wanita hamil dan menyusu harus dikontraindikasikan. Ubat ini boleh menyumbang kepada kemunculan patologi kongenital.

Orang yang berusia subur dalam rawatan Yondelis harus menggunakan kontraseptif semasa dan selepas rawatan (pesakit wanita - tiga bulan, lelaki - 5 bulan).

Wanita hamil, pesakit wajib segera memaklumkan kepada doktor yang hadir.

Contraindications

Kepekaan kepada bahan-bahan Yondelis, proses menular yang intensif.

Dengan berhati-hati dalam kes-kes disfungsi hepatik dan / atau renal, peningkatan dalam indeks creatine kinase, disfungsi sumsum tulang.

[13], [14]

Kesan sampingan Yondelis

Berkemungkinan tinggi - agranulocytosis, loya, muntah, peningkatan aktiviti aminotransferase aspartik dan aminotransferase alanine, anemia, lemah, menurun kiraan platelet, sikap tidak selera makan, cirit-birit.

Kadang-kadang pembangunan kesan sampingan yang membawa kepada kematian pesakit - Yondelis monoterapi (1.9% kes), apabila terapi gabungan (0.9%). Hasil maut biasanya datang dari kombinasi kesan-kesan yang tidak diingini dari dadah, termasuk penurunan mendadak eritrosit, leukosit, platelet, agranulocytosis demam (kadang-kadang - dengan septisemia), hepatik, disfungsi buah pinggang atau multiorgan dan nekrosis otot.

Seterusnya datang senarai kesan sampingan yang berkaitan dengan kemungkinan berkaitan dengan penggunaan ubat ini dan melihat sekurang-kurangnya 1% kes.

Untuk membandingkan kekerapan kesan sampingan:

• kebarangkalian yang tinggi (sangat kerap) - sekurang-kurangnya 0.1%
• sering (sering) - sekurang-kurangnya 0.01 hingga 0.1%
• jarang - sekurang-kurangnya 0,001% hingga 0,01%.

Penyimpangan dari norma indeks ujian makmal: peratusan besar kes peningkatan aktiviti serum creatinine phosphokinase (III-IV, 4%), peningkatan ketumpatan kreatinin, kepadatan albumin menurun; sangat kerap - penurunan berat badan; dalam kira-kira satu perempat kes, tahap creatine kinase meningkat dalam darjah yang berbeza, kurang daripada 1% daripada mereka - dalam kombinasi dengan nekrosis otot.

Penyimpangan dari norma fungsi hematopoiesis: kebarangkalian agranulositosis tinggi, penurunan jumlah platelet, eritrosit, leukosit, anemia; sering - agranulocytosis demam.

Agranulocytosis selalunya menunjukkan intoksikasi hematologi, gejala ini pada abad III dan IV. Telah dikesan pada 19% dan 8% daripada kursus Yondelis, masing-masing. Agranulocytosis boleh diterbalikkan, dengan sedikit atau tidak demam dan / atau endemia.

Penurunan bilangan platelet dikesan dalam 3% dan kurang daripada 1% daripada kursus, masing-masing. Manifestasi pendarahan, yang telah timbul kerana ini, kurang dari 1% pesakit dengan terapi hanya oleh Yondelis.

Pengurangan hemoglobin - dengan terapi hanya Yondelis dan dalam kompleks pada 93% dan 94% pesakit, masing-masing. Ini simptom dari III dan IV st. Telah dikesan dalam 3% dan 1% kursus, masing-masing.

Penyelewengan dari fungsi-fungsi normal sistem pencernaan: kebarangkalian tinggi loya (III-IV St.- 6%), muntah (III-IV St.- 6.5%), sembelit -; (III-IV Art kurang daripada 1%.) selalunya - cirit-birit (III-IV st. - kurang daripada 1%), stomatitis (III-IV st. - kurang daripada 1%), sakit perut dan epigastrik,

Abnormal fungsi sistem hepatobiliary: kebarangkalian yang tinggi untuk meningkatkan tahap bilirubin (. III v - 1%), Peningkatan aktiviti alanine aminotransferase (III v - 38%, IV v - 3% ..), Aspartate aminotransferase (III St.- 44%, IV St.- 7%), sisihan daripada norma phosphatase alkali dan gamma glutamyl transferase.

Indeks bilirubin meningkat kepada maksimum dalam tempoh seminggu, satu minggu lagi cukup untuk menormalkannya. Sebahagian daripada akibat yang tidak diingini dalam bentuk jaundis, pembesaran hati dan kesakitan di kawasannya, serta sebahagian daripada si mati disebabkan oleh pelanggaran aktiviti hati pesakit, tidak melebihi 1%.

Peningkatan temporal dalam intensiti alanine aminotransferase dan aspartate aminotransferase III st. Didapati dalam 12% dan 20% kursus, dan IV dalam 1% dan 2% dalam kursus, masing-masing. Tempoh separuh mencapai indeks tertinggi ialah lima hari. Dalam kebanyakan kes, indeks aktiviti enzim ini menurun kira-kira hingga dua minggu kepada Ist. Atau sehingga norma, kurang dari 2% kitaran - proses normalisasi sedikit melebihi tiga minggu. Peningkatan jumlah infus dalam pesakit menyumbang kepada arah aliran ke arah normalisasi aktiviti enzim.

Penyimpangan dari norma fungsi sistem saraf: kemungkinan besar sakit kepala; selalunya - polyneuropathy deria, parrerexia, pening, paresthesia, insomnia.

Penyimpangan dari norma fungsi sistem kardiovaskular: kebarangkalian tinggi hipotensi, pasang darah.

Penyimpangan dari norma fungsi sistem pernafasan: kebarangkalian yang tinggi dari dyspnea (III-IV st. - 2%), batuk.

Penyimpangan dari norma fungsi kulit: kebarangkalian rambut yang tinggi (dengan monoterapi - 3%).

Penyimpangan dari norma fungsi sistem muskuloskeletal: kesakitan kerap di punggung bawah, serta sendi dan otot.

Penyimpangan dari norma fungsi metabolik: kebarangkalian yang tinggi kekurangan selera makan (III-IV st - kurang daripada 1%); selalunya dehidrasi, penurunan kandungan kalium dalam darah.

Kesan sampingan yang lain: kemungkinan kelemahan yang tinggi (III-IV st. - 9%), peningkatan keletihan (III-IV st. - 1%); selalunya - penambahan jangkitan sekunder, demam, edema periferal, tindak balas tempatan terhadap pentadbiran trabektidin.

Mengikut keputusan kajian pasca-pendaftaran, terdapat beberapa episod dadah masuk ke dalam tisu dengan nekrotik dan keperluan pembuangan tapak tisu ini.

Kadang-kadang, terdapat manifestasi disfungsi hati akut (termasuk kes maut) pada pesakit di latar belakang klinik yang mengiringi teruk dengan infus trabecadine.

Faktor risiko, mungkin menyumbang kepada peningkatan ketara dalam sifat toksik trabectidine yang dinyatakan dalam keadaan ini:

• dos ubat tidak memenuhi cadangan;
• tindak balas dengan biom yang berdaya saing isoenzyme CYP3A4 atau perencatnya mungkin;
• Tiada terapi profilaksis (dexamethasone).

Berlebihan

Maklumat mengenai kesan dos Yondelis, melebihi yang disyorkan, kurang. Gejala utama yang diharapkan dari ini adalah kesan toksik pada saluran pencernaan dan hati, serta penindasan sum-sum tulang.

Kerana Sehingga kini, penawar spesifik untuk ubat ini tidak dikesan, dalam kes melebihi dos yang disyorkan, perlu sentiasa memantau kesejahteraan pesakit dan, jika perlu, menyediakan bantuan simtomatik.

[16], [17]

Interaksi dengan ubat lain

Penugasan bersama-sama dengan ubat yang tidak mengaktifkan isoform dari cytochrome 450 CYP3A4 (pemangkin utama proses metabolisme Yondelis) boleh memperlambat penguraian bahan aktif dadah dan meningkatkan konsentrasi dalam darah. Sekiranya penggunaan serentak Yondelis dengan aprepitant, fluconazole, ritonavir, ketoconazole dan clarithromycin, dan lain-lain disebabkan oleh keperluan, maka perlu untuk memantau secara terperinci manifestasi keracunan.

Kajian farmakokinetik mencadangkan bahawa pengumpulan trabaktidin meningkat dalam kes gabungan penggunaan dengan dexamethasone (sebanyak 19%).

Pentadbiran bersama dengan rifampicin, phenobarbital, persiapan yang mengandungi St John's Wort, mendorong isoforms cytochrome 450 CYP3A4, meningkatkan kadar pemurnian trabektidine.

Pentadbiran, bersama-sama dengan ubat-ubatan yang menindas protein pelbagai rintangan dadah, misalnya siklosporin, mempengaruhi pengagihan dan / atau perkumuhan trabektidin (oleh sebab itu, kombinasi ini harus digunakan dengan berhati-hati).

 Bahan aktif Jondelis di bawah keadaan makmal menunjukkan tiada pengaktifan atau kekurangan sifat berkenaan dengan isoforms asas cytochrome P450.

Semasa kajian, parameter farmakokinetik plasma darah menggunakan Doxil (30 mg / m²) bersamaan dengan Yondelis (1.1 mg / m²) adalah sama dengan yang terdapat dalam monoterapi Doxil.

Pentadbiran bersama dengan phenytoin tidak ditunjukkan, kerana ia boleh menyebabkan peningkatan sawan.

Penggunaan bersama dengan vaksin dilemahkan secara langsung tidak ditunjukkan.

Semasa rawatan, anda tidak boleh minum alkohol, tk. Keracunan hepatik meningkat. 

[18], [19]

Syarat penyimpanan

Simpan mengikut rejim suhu 2-8 ° C. Jauhi anak-anak. 

Jangka hayat

Tidak lebih dari 3 tahun.