Rawatan skizofrenia

Neuroleptik adalah kelas utama ubat untuk rawatan skizofrenia. Mereka dibahagikan kepada dua kategori utama: neuroleptik biasa, dan antipsikotik atipikal. Berikut adalah sifat-sifat farmakologi, termasuk kesan sampingan, bagi setiap kategori ubat ini.

Rawatan skizofrenia dengan antipsikotik biasa

Rawatan skizofrenia bermula pada tahun 1952 dengan penemuan ciri-ciri antipsikotik chlorpromazine (Delay dan Deniker, 1952). Selepas keberkesanan chlorpromazine terbukti dalam percubaan klinikal multisenter, dua buta, plasebo yang terkawal, ubat baru mula muncul untuk rawatan skizofrenia. Bahan-bahan ini, yang berkaitan dengan neuroleptik biasa (tradisional), dibahagikan kepada lima kumpulan.

Terdapat neuroleptik biasa berikut:

• Phenothiazines
• Aliphatic (contohnya, chlorpromazine)
• Piperazine (contohnya, leverfenazine, trifluoroacetin, flufenazine)
• Piperidinoye (mis., Thioridazine)
• Bugropenon (contohnya, haloperidol)
• Thioxanthenes (contohnya, thiotixen)
• Dibenzoxazepines (mis., Loxapine)
• Dihydroindolones (mis., Molindone)

Mekanisme tindakan

Kesan antipsikotik daripada neuroleptics semua kecuali clozapine, berkait rapat dengan keupayaan mereka untuk menyekat dopamin D2-reseptor. Dopamine D2-reseptor setempat kepada ganglia basal, nukleus accumbens dan korteks hadapan, di mana mereka memainkan peranan utama dalam peraturan aliran maklumat antara korteks serebrum dan thalamus. Oleh itu, neuroleptik biasa dapat membantu mengembalikan homeostasis sistem ini. Ia adalah dianggap bahawa di peringkat selular, antipsikotik biasa bertindak dengan menyekat nigrostriatal yang penyahkutuban (kumpulan sel A9) dan mesolimbic (A10 kumpulan sel) neuron dopaminergic. Tetapi kesan terapeutik muncul sebelum sekatan penyahkutuban berlaku, kerana ia menunjukkan bahawa kesan fisiologi boleh menghalang pembangunan toleransi kepada antipsikotik. Keupayaan dofaminomimeticheskih cara, seperti amfetamin, methylphenidate, L-dopa, mendorong psikosis paranoid, serupa dengan gejala skizofrenia, adalah hujah tambahan memihak kepada andaian bahawa peranan utama sistem dopaminergic dalam mekanisme tindakan ubat-ubatan antipsychotic. Tetapi memandangkan kekurangan sambungan antara metabolisme dopamin dan tindak balas kepada ubat-ubatan antipsychotic, serta rintangan beberapa pesakit untuk neuroleptics biasa, dapat disimpulkan bahawa aktiviti dopaminergic - hanya salah satu daripada faktor yang terlibat dalam patogenesis skizofrenia.

The neuroleptics biasa dalam beberapa tahap dan kesan ke atas reseptor lain: serotonin (5-NT1S dan 5-HT2A), muscarinic, alpha dan beta-adrenoceptors dan dopamine D1-, D3- dan D4-reseptor. Clozapine dan antipsikotik generasi baru mempunyai afiniti yang tinggi kepada beberapa reseptor ini daripada dopamin D2-reseptor.

Kesan Sampingan Neuroleptik Biasa

Antipsikotik biasa menyebabkan pelbagai kesan sampingan. Apabila menggunakan neuroleptics berpotensi tinggi seperti fluphenazine dan haloperidol, semakin besar kemungkinan berlakunya gangguan extrapyramidal, manakala yang rendah berpotensi neuroleptics, seperti chlorpromazine dan thioridazine, sering menyebabkan rasa mengantuk dan hypotension orthostatic.

Spektrum kesan sampingan dalam setiap ubat bergantung pada ciri-ciri tindakan farmakologinya. Jadi, neuroleptics dengan tindakan antikolinergik yang kuat lebih cenderung untuk menyebabkan pelanggaran penginapan, sembelit, mulut kering, pengekalan kencing. Ubat pelali persiapan lebih pelik dengan kesan histamin dinyatakan dan hypotension orthostatic - ubat menyekat alpha1-adrenoceptors. Untuk kesan yang berkaitan dengan blokade reseptor histamin dan alpha1-adrenergik, toleransi biasanya berkembang. Sekatan oleh neuroleptics cholinergic, kimia noradrenalin dan dopaminergic boleh menyebabkan beberapa gangguan di kawasan kemaluan, termasuk amenorea atau senggugut, anorgasmia, pelinciran terjejas, galactorrhea, bengkak dan kelembutan payudara, mengurangkan potensi. Kesan-kesan sampingan di kawasan kemaluan terutamanya menjelaskan adrenoceptor holino- menyekat harta benda dan persediaan ini, serta peningkatan rembesan prolaktin yang terhutang kepada sekatan reseptor dopamin.

Kesan sampingan yang paling serius dikaitkan dengan kesan neuroleptik biasa pada fungsi motor. Mereka adalah alasan yang paling kerap untuk menolak mengambil dadah. Tiga kesan sampingan utama yang berkaitan dengan kesan pada bidang motor termasuk gangguan ekstrapyramidal awal, dyskinesia tardive dan sindrom neuroleptik malignan.

Kesan sampingan utama

Sistem saraf pusat

• Pelanggaran thermoregulation
• Gangguan extrapyramidal
• Sindrom neuroleptik malignan
• Mengantuk
• Kejang epilepsi

Sistem kardiovaskular

• Perubahan ECG
• Hipotensi ortostatik
• Tachycardia
• Tachycardia "Pirouette"

Kulit

• Reaksi alergi
• Peningkatan fotosensitif kulit

Kelenjar rembesan dalaman

• Amenore
• Galactorrhea
• Disfungsi seksual
• Berat badan

Saluran gastrousus

• Jaundis kolestatik
• Sembelit

Sistem Darah

• Agranulocytosis
• Leucopenia

Mata

• Pelanggaran terhadap tempat tinggal
• Retinitis berpigmen

Sistem kencing

• Pengekalan air kencing

Sindrom extrapyramidal awal

Sindrom extrapyramidal awal termasuk parkinsonism, dystonia, dan akathisia. Gejala Parkinsonian (muka masker, akinesia, gegaran yang tidak sihat, ketegaran) dikaitkan, diyakini, dengan blokade reseptor dopamin D2 dalam ganglia basal. Gejala-gejala ini berlaku tidak lama selepas permulaan mengambil neuroleptik dan dalam ketiadaan pembetulan boleh bertahan lama. Mereka adalah penting untuk membezakan dari gejala negatif skizofrenia yang luar biasa, seperti pengasingan emosi, menjejaskan dan tidak peduli. Untuk pembetulan gejala Parkinson menetapkan antikolinergik (mis benzotropin atau trihexyphenidyl), mengurangkan dos neuroleptic, atau menggantikannya dengan generasi baru ubat.

Tindak balas dystonik akut biasanya ditunjukkan oleh kontraksi yang mendadak pada otot-otot muka, leher atau batang, misalnya, torticollis, krisis oculogram atau opisthotonus. Seperti parkinson, reaksi dystonik akut biasanya berlaku buat kali pertama dalam masa rawatan. Sebagai peraturan, ia boleh dirawat dengan baik oleh suntikan intramuskular diphenylhydramine atau benzotropin. Dystonia lewat biasanya melibatkan otot-otot leher dan, tidak seperti reaksi dystonik akut, kurang boleh dirawat oleh antikolinergik.

Akathisia dicirikan oleh rasa kebimbangan dalaman dan keperluan untuk bergerak (misalnya, pergi ke belakang dan sebagainya) dan juga biasanya muncul pada permulaan rawatan. Walaupun akathisia boleh berkembang bersama-sama dengan gangguan extrapyramidal yang lain, ia sering memperlihatkan dirinya secara berasingan. Akathisia adalah sukar untuk bertoleransi oleh pesakit dan mungkin menjadi punca tingkah laku yang agresif atau cubaan membunuh diri.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Dyskinesia lewat

Dyskinesia akhir (PD) menunjukkan pergerakan sukarela yang boleh melibatkan sebarang kumpulan otot, tetapi selalunya otot-otot lidah dan mulut. Dalam 8 tahun pertama rawatan dengan neuroleptik PD muncul kira-kira 3-5% pesakit. Telah ditubuhkan bahawa sekurang-kurangnya 20-25% pesakit muda dan pertengahan yang dirawat dengan neuroleptik khas membangun sekurang-kurangnya manifestasi ringan PD, dan pada orang tua kelazimannya lebih tinggi. Dyskinesia lewat, sebagai peraturan, adalah komplikasi penggunaan neuroleptik yang berkekalan, dan tempoh terapi adalah faktor risiko utama untuk perkembangannya. Walau bagaimanapun, kes-kes telah dijelaskan di mana manifestasi PD telah berlaku pada pesakit yang belum dirawat untuk skizofrenia. PD sering berkembang di kalangan wanita tua dan pesakit yang mempunyai gangguan afektif. Adalah dicadangkan bahawa PD disebabkan oleh peningkatan bilangan reseptor dopamin di striatum, walaupun sistem GABA-ergik dan lain-lain neurotransmitter juga mungkin terlibat dalam patogenesisnya. Ijazah ungkapan PD adalah pembolehubah, tetapi dalam kebanyakan kes ia mudah. Dalam kes-kes yang teruk, PD dapat melumpuhkan pesakit dan sering tidak dapat dipulihkan.

Walaupun beberapa kaedah dan kaedah dicadangkan untuk rawatan PD, tidak ada terapi yang berkesan secara universal untuk PD. Adalah dicadangkan bahawa vitamin E boleh mempunyai kesan sederhana dalam keadaan ini. Langkah paling berkesan dengan PD adalah penurunan dalam dos neuroleptik, namun ini tidak selalu mungkin. Oleh itu, PD sederhana atau teruk boleh menjadi petunjuk untuk beralih kepada penggunaan clozapine atau antipsikotik atipikal yang lain.

Sindrom neuroleptik malignan

Sindrom saraf neuroleptik (CNS) adalah komplikasi teruk yang mengancam nyawa terapi neuroleptik. Ia ditunjukkan oleh kekerasan otot, hiperthermia, gangguan vegetatif, perubahan status mental. Dengan ZNS, leukositosis dan peningkatan aktiviti creatine phosphokinase (CKF) dalam serum dikesan. Keadaan ini boleh membawa kepada rhabdomyolysis dan kegagalan buah pinggang akut. Faktor risiko NSA termasuk jangkitan, dehidrasi, keletihan fizikal, usia kanak-kanak atau tua, perubahan pesat dalam dos neuroleptik. Kekerapan ZNS ialah 0.5-1.0%.

Patogenesis sindrom ini tidak jelas, tetapi ia dicadangkan bahawa ia berkembang akibat sekatan berlebihan reseptor dopamin dan pengurangan aktiviti sistem dopaminergik. ZNS perlu dibezakan dengan strok, catatonia febrile dan hyperthermia malignan.

Sindrom saraf neuroleptik adalah kecemasan yang memerlukan rawatan hospital dan terapi infusi. Mana-mana ubat antipsikotik yang diberikan kepada pesakit perlu dibatalkan. Dalam beberapa kes, kesan positif adalah dopamin agonis reseptor (seperti bromocriptine), amantadine, atau penenang otot (contohnya, dantrolene), tetapi keberkesanannya tidak sistematik disiasat. Dalam rawatan NSA, yang paling penting adalah penghidratan yang mencukupi dan terapi gejala. Selepas resolusi episod, NSA tidak boleh meneruskan mengambil neuroleptik selama sekurang-kurangnya dua minggu. Pada masa akan datang, ada kemungkinan untuk menetapkan neuroleptic berpotensi rendah atau ubat generasi baru, kurang berkemungkinan menyebabkan kesan sampingan ekstrapyramidal. Dos ubat yang baru ditetapkan perlu ditingkatkan secara beransur-ansur, memantau status fungsi penting, tahap leukosit dan CK darah.

Ketoksikan antipsikotik biasa

Neuroleptik biasa agak jarang menyebabkan komplikasi maut. Manifestasi dadah berlebihan bergantung kepada tindakan anti-adrenergik dan antikolinergik. Oleh kerana neuroleptik mempunyai kesan antiemetik yang kuat, untuk mengeluarkan ubat dari badan, disarankan untuk mencuci perut, dan bukan pelantikan emetik. Hipotensi arteri, sebagai peraturan, adalah akibat sekatan penerima reseptor alpha1-adrenergik, ia harus diperbetulkan oleh pentadbiran dopamin dan norepinefrin. Sekiranya kadar denyutan jantung terganggu, tujuan lidocaine ditunjukkan. Suatu overdosis antipsikotik dengan tindakan yang berpanjangan memerlukan cardiomonitoring selama beberapa hari.

Rawatan skizofrenia dengan clozapine

Clozapine - dibenzodiazepine, pertama disintesis pada tahun 1959. Di pasaran farmaseutikal di Eropah, ia muncul pada tahun 60-an dan hampir diakui sebagai lebih berkesan daripada antipsikotik biasa. Tetapi pada tahun 1975 di Finland, lapan pesakit mati akibat komplikasi berjangkit yang timbul daripada agranulocytosis yang disebabkan oleh clozapine.

Hasilnya, penggunaan clozapine telah terhad, dan ia bermula untuk menetapkan pesakit hanya tertentu di mana dadah lain telah tidak berkesan. Penggunaan kejayaan clozapine dalam pesakit ini pencetus untuk kajian pelbagai pusat Amerika Syarikat, yang bertujuan telah salah nyata untuk melihat jika clozapine adalah benar-benar lebih berkesan daripada antipsikotik biasa pada pesakit tahan terapi. Selepas mendapat keputusan yang positif pada tahun 1990, clozapine dimasukkan ke FDA (Jawatankuasa Kawalan ke atas Pentadbiran Makanan dan Dadah) untuk kegunaan di Amerika Syarikat dadah itu dibenarkan untuk digunakan dalam gejala positif rintangan kepada neuroleptics biasa atau dengan intoleransi mereka. Clozapine - satu-satunya ubat yang kelebihannya terhadap antipsikotik biasa dalam tahan skizofrenia adalah kukuh. Di samping itu, ia memudahkan permusuhan dan agresif, dyskinesia dyskinesia, serta mengurangkan risiko bunuh diri.

Mekanisme tindakan clozapine

Clozapine memodulasi aktiviti beberapa sistem neurotransmitter. Ia adalah antagonis dari reseptor D1- dan D2-dopamin. Tetapi, berbeza dengan neuroleptics biasa, clozapine mempunyai pertalian tertinggi bagi EM-reseptor dan amaran bagi D1-reseptor adalah lebih tinggi daripada D2-reseptor. Tambahan pula, clozapine - blocker kuat reseptor serotonin, pertalian untuk reseptor 5-HT2A adalah lebih tinggi daripada apa-apa jenis reseptor dopamin. Clozapine juga menghalang serotonin 5-NT2Sa, 5-NT6- dan reseptor 5-HT7, alpha 1 dan reseptor alpha2-adrenergic, reseptor cholinergic (kedua-dua nikotinik dan muscarinic) dan histamine reseptor (H1).

Dari neuroleptik biasa, clozapine dibezakan oleh beberapa sifat lain. Pada haiwan makmal, clozapine tidak menyebabkan katalepsia tidak menyekat disebabkan oleh Apomorfina atau amphetamine stereotaip, tidak meningkatkan tahap prolaktin dalam serum dan sensitiviti reseptor dopamin. Tambahan pula, clozapine disekat hanya depolyapizatsiyu A10 neuron dopamin, yang bersetuju dengan data yang diperolehi dalam penilaian penguatan clozapine yang disebabkan bersuara protein c-fos. Clozapine meningkatkan ungkapan c-fos (baru penanda pengaktifan sel) dalam accumbens nukleus, striatum berkenaan dgn perut, cingulate anterior dan kawasan prefrontal korteks tengah. Tidak seperti clozapine, haloperidol mengaktifkan ungkapan c-fos dalam struktur innervated neuron dopaminergic milik Kumpulan A9, sebagai contoh, dalam striatum punggung. Tetapi sehingga kini masih tidak jelas apa sebenarnya sifat farmakologi clozapine disebabkan oleh aktiviti antipsikotik yang begitu tinggi.

Kesan sampingan clozapine

Walaupun keberkesanannya yang tinggi, clozapine digunakan dengan cara yang terhad disebabkan oleh bahaya beberapa kesan sampingan, walaupun dalam banyak aspek ubat ini lebih selamat daripada antipsikotik lain. Sebagai perbandingan dengan neuroleptik biasa, clozapine sangat jarang menyebabkan komplikasi extrapyramidal awal atau lewat. Apabila clozapine digunakan, jarang Parkinsonisme atau akathisia, dan kes-kes reaksi dystonik akut tidak diterangkan sama sekali. Di samping itu, dicadangkan bahawa clozapine tidak menyebabkan dyskinesia terasa; walaupun beberapa kes yang serupa telah dijelaskan, hubungan mereka dengan clozapine tetap tidak jelas. Selain itu, terdapat hubungan antara penyebaran dadah yang luas dan pengurangan kadar dyskinesia tardive. Ia juga ternyata bahawa clozapine boleh digunakan untuk merawat dystonia dan akathisia yang teruk. Oleh kerana risiko rendah sindrom neuroleptik malignan, clozapine harus dianggap sebagai ubat pilihan pada pesakit yang telah mengalami komplikasi ini sebelum ini.

Walau bagaimanapun, dengan clozapine, beberapa kesan sampingan yang serius mungkin, yang paling berbahaya adalah agranulositosis, yang berlaku pada 0.25-1.0% pesakit. Selalunya ia berkembang dalam terapi 4-18 minggu pertama, walaupun kes-kes kejadiannya lebih daripada setahun selepas permulaan rawatan diterangkan. Agranulocytosis boleh berkembang pesat atau secara beransur-ansur. Komplikasi ini lebih biasa pada wanita tua dan orang yang mengambil ubat lain yang dapat menekan hemopoiesis. Mekanisme pembangunan agranulocytosis tidak diketahui, tetapi ia dicadangkan bahawa ia berkembang disebabkan oleh kesan toksik langsung, tindak balas imun atau gabungan mekanisme toksik-imun. Terdapat data yang belum disahkan mengenai persatuan haplotip HLA yang mungkin dan peningkatan risiko agranulositosis. Di samping itu, dicadangkan bahawa metabolit closapine, norclosapine, mempunyai kesan toksik pada sel sumsum tulang. Menurut cadangan yang dibangunkan oleh FDA, pemeriksaan mingguan jumlah leukosit darah diperlukan pada masa mengambil ubat. Risiko terbesar agranulositosis wujud dalam 6 bulan pertama rawatan, oleh itu, untuk rawatan yang lebih lama cadangan-cadangan ini boleh disemak semula. Pesakit tidak sepatutnya menetapkan ubat yang menekan fungsi sum-sum tulang, contohnya, carbamazepine. Dalam kejatuhan leukosit dalam darah kurang daripada 2000 / mm ³ (granulocyte dan ke bawah 1000 / mm ³ ), clozapine harus segera dihentikan dan pesakit perlu dimasukkan ke dalam penebat (untuk mengelakkan jangkitan). Pada masa rawatan di hospital, formula leukosit perlu diperiksa sekurang-kurangnya setiap hari. Untuk menguatkan regenerasi granulosit, anda boleh menggunakan filgastrim - faktor coloniostimulasi granulosit. Pesakit yang membangun agranulocytosis tidak sepatutnya diberikan clozapine. Tiada data yang akan menunjukkan peningkatan risiko agranulositosis di bawah pengaruh ubat lain pada pesakit dengan komplikasi rawatan klozapine ini.

Kesan sampingan yang penting yang lain yang boleh berlaku apabila mengambil clozapine harus diperhatikan mengantuk, hypersalivation, dan berat badan, yang biasanya telah dibangkitkan pada masa pelantikan clozapine bawah pengaruh rawatan antipsikotik sebelumnya. Kesan sampingan seperti takikardia, hipotensi ortostatik dan sawan epilepsi juga harus disebutkan. Risiko membangunkan sawan konvulusi yang umum dengan clozapine agak tinggi (sehingga 10%); Di samping itu, ia boleh mencetuskan paroxysm myoclonic dan atonic. Myoclonic twitching sering mendahului pembangunan fit convulsive. Kebarangkalian perubahan dalam elektroensefalografi (EEG) dan berlakunya kejang bergantung kepada dos. Risiko mereka meningkat dengan ketara jika dos clozapine melebihi 600 mg / hari. Perkembangan sawan bukanlah kontraindikasi untuk penggunaan lanjut clozapine, tetapi memerlukan pengurangan dos ubat kepada separuh dos terakhir yang tidak menyebabkan kejang. Di samping itu, penggunaan ubat antiepileptik, seperti asid valproic, harus dipertimbangkan. Carbamazepine tidak boleh ditetapkan kerana risiko agranulositosis.

Ketoksikan clozapine

Dalam berlebihan kemurungan mungkin clozapine kesedaran sehingga pembangunan koma, dan gejala-gejala yang berkaitan dengan tindakan antikolinergik (tachycardia, kecelaruan), sawan, kemurungan pernafasan, gangguan extrapyramidal. Apabila mengambil dos melebihi 2500 mg, hasil yang teruk boleh berlaku.

Keberkesanan clozapine yang tinggi dengan risiko gangguan extrapyramidal yang rendah adalah dorongan untuk membangunkan antipsikotik generasi baru. Ubat-ubatan ini dikurniakan dengan satu atau lebih sifat farmakologi - ciri-ciri clozapine untuk mendapatkan sama berkesan bermakna aplikasi yang mana risiko agranulocytosis dan extrapyramidal gangguan akan dikurangkan. Walaupun antipsikotik clozapine baru melepasi dalam keselamatan, sehingga kini tidak berjaya mencipta sejenis ubat yang tidak akan menghasilkan mengenai keberkesanan clozapine (Conley, 1997). Clozapine dan ubat generasi baru dipanggil tidak tipikal, dengan mengambil kira keunikan tindakan farmakologi mereka dan jarang komplikasi extrapyramidal.

Pembesaran overdosis clozapine

• Gangguan extrapyramidal yang teruk (termasuk distonnya dan ketegaran otot yang teruk), mengantuk
• Mydriasis, kemurungan refleks tendon dalam
• Tachycardia (neuroleptik berpotensi rendah); hipotensi arteri (sekatan penerima reseptor alpha-adrenergik jika tidak ada tindakan pada reseptor beta-adrenergik)
• Penyebaran EEP memperlambat gelombang amplitud rendah; epilepsi sawan (neuroleptik berpotensi rendah)
• Pemanjangan selang QT; takikardis atropik ("pirouet") takikardia dengan blok konduksi sekunder atau fibrilasi ventrikel

Rawatan skizofrenia dengan risperidopom

Risperidone digunakan dengan 1994 g risperidone -. Benzisoxazole derivatif mempunyai pertalian yang tinggi selama 5-HT2A dan D2-dopamine reseptor, dan ia adalah lebih blok serotonin daripada reseptor dopamin. Di samping itu, risperidone berkesan blok alpha1-adrenergic reseptor, dan histamine H1-reseptor tetapi kurang aktif terhadap adrenoceptors alpha2. Ubat ini tidak mempunyai kesan yang signifikan terhadap reseptor dopamine D1 dan reseptor cholinergic. Sebagai antipsikotik biasa blok risperidone penyahkutuban neuron dopamin, yang berkaitan dengan kedua-dua A9 dan A10 kepada kumpulan, dan dos yang tinggi menyebabkan katalepsia dalam haiwan kajian dan dystonia otot.

Ciri-ciri farmakologi risperidone ini ditunjukkan dalam spektrum kesan sampingan. Risiko membangunkan Parkinsonisme bergantung kepada dos - biasanya gejala parkinsonian menjadi jelas dengan dos sekurang-kurangnya 10 mg / hari. Kes-kes yang dilaporkan PD dan ZNS yang berlaku semasa rawatan dengan risperidone, tetapi risiko relatif PD semasa mengambil ubat ini (berbanding dengan neuroleptik biasa) tidak ditubuhkan dengan jelas. Kesan sampingan yang lain termasuk rasa mual, muntah, pergolakan, kebimbangan, insomnia, mengantuk, meningkatkan tahap prolaktin dalam serum, peningkatan berat badan. Tetapi, pada umumnya, risperidone agak disokong dengan baik.

Dalam kes overdosis, kekejangan epilepsi, pemanjangan selang QT dan pengembangan kompleks QRS, hipotensi arteri, gangguan extrapyramidal adalah mungkin. Kematian yang disebabkan oleh overdosis risperidone dijelaskan.

Rawatan dengan olanzapine

Olanzapine telah digunakan untuk merawat skizofrenia sejak tahun 1996. Oleh spektrum tindakan farmakologi ia adalah sangat dekat dengan clozapine - olanzapine berkesan dalam menyekat dopamine (seperti D1 dan D2), dan serotonin (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) reseptor, alpha reseptor 1-adrenergic, histamine (H1) dan reseptor muscarinic (M1). Tetapi, tidak seperti clozapine, ia adalah kesan yang agak lemah pada reseptor serotonin, serta reseptor alpha2-adrenergic dan seluruh reseptor cholinergic. Sebagai clozapine, risperidone dan neuroleptics atipikal lain, olanzapine mempunyai pertalian yang lebih tinggi untuk reseptor 5-HT2A daripada untuk dopamin D2-reseptor. Seperti clozapine, ia menghalang depolarisasi neuron dopaminergik kumpulan A10, tetapi bukan kumpulan A9. Catalepsy dan dystonia dalam haiwan eksperimen hanya menyebabkan dos yang tinggi dadah.

Disebabkan sifat farmakologinya, olanzapine, walaupun digunakan dalam dos yang tinggi, berkemungkinan besar menyebabkan kesan sampingan ekstrapyramidal daripada neuroleptik biasa. Di samping itu, olanzapine tidak mempunyai sebarang kesan pada tahap prolaktin dalam darah dan, nampaknya, tidak menyebabkan sebarang kesan sampingan dari sistem kardiovaskular, termasuk takikardia. Walau bagaimanapun, olanzapine boleh menyebabkan rasa mengantuk, pening, mulut kering, sembelit, berat badan sederhana.

Jika boleh ubat pelali berlebihan holinoliticheskoe kesan toksik (termasuk tachycardia dan kecelaruan), sawan, tekanan darah rendah, gangguan extrapyramidal. Sehingga kini, data tidak mencukupi untuk menilai risiko kematian dalam dos berlebihan.

Rawatan dengan coutnapine 

Quetiapine lemah blok dopamine D1- dan D2-reseptor, dan serotonin 5-HT2A dan 5-NT1s reseptor, tetapi pertalian untuk reseptor 5-HT2A lebih tinggi daripada itu untuk dopamin D2-reseptor. Di samping itu, ia mampu untuk menyekat alpha 1 reseptor adrenergic dan alfa2-, tetapi tidak mempamerkan sifat anticholinergic. Quetiapine tidak membawa kepada pengaktifan c-fos dalam striatum dorsal dan dalam dos terapeutik tidak menyebabkan katalepsia dan dystonia dalam haiwan kajian. Terhadap latar belakang mengambil quetiapine, tidak ada gangguan extrapyramidal yang signifikan, termasuk akathisia. Walau bagaimanapun, ia boleh menyebabkan rasa mengantuk, sakit kepala, peningkatan sementara dalam tahap transaminase hepatik, peningkatan berat badan. Quetiapine tidak menyebabkan peningkatan tahap prolaktin dalam plasma.

Rawatan dengan ziprasidone

Ziprasidone mempunyai profil yang unik mengenai tindakan farmakologi. Sebagai antagonis mujarab 5 NT2a- dan reseptor D2-dopamin, ziprasidone juga perencat kuat daripada reuptake serotonin dan norepinephrine. Walaupun blok ziprasidone penyahkutuban bukan sahaja A9- tetapi A10-dopaminergic neuron dalam haiwan kajian dalam dos yang besar, ia boleh menyebabkan hanya katalepsia. Terhadap latar belakang ziprasidone, tidak ada kesan sampingan ekstrapyramidal.

Pada masa ini, pada peringkat awal perkembangan masih terdapat beberapa antipsikotik baru. Generasi seterusnya dadah mungkin akan mempunyai mekanisme yang berbeza tindakan (contohnya, adalah agonis separa di tapak glycine kompleks NMDA-reseptor) dan akan dapat mempengaruhi pelbagai manifestasi skizofrenia, termasuk gejala negatif.

Rawatan episod psikotik yang pertama

Pada episod psikotik yang pertama, dan juga dalam kes apabila rawatan tidak dibelanjakan lebih daripada 1 tahun terapi adalah mustahak untuk bermula dengan neuroleptik generasi baru. Sehingga kini, ubat-ubatan pilihan termasuk risperidone, olanzapine, quetiapine dan sertindole. Risperidon disyorkan untuk melantik dos 1-4 mg sekali sehari (sebelum tidur), dos maksimum ialah 6 mg / hari. Rawatan dengan olanzapine harus bermula dengan dos 10 mg sekali sehari (sebelum waktu tidur), maka jika perlu, ia meningkat kepada 20-25 mg / hari selama seminggu. Sertindole pada mulanya ditetapkan dalam dos 12 mg sekali sehari, maka ia meningkat kepada 20-24 mg (keseluruhan dos diambil hanya sekali sebelum tidur). Rawatan dengan quetiapine bermula dengan dos 75 mg, maka ia meningkat kepada 150-300 mg 2 kali sehari (dos harian adalah 300-600 mg / hari).

Tahap permulaan rawatan berlangsung selama tiga minggu. Dengan tindak balas yang baik terhadap rawatan dan jika tidak terdapat komplikasi, mengambil ubat pada dos yang berkesan berterusan selama 6-12 bulan. Pada ketika ini, keperluan untuk terapi antipsikotik selanjutnya perlu dinilai. Pada masa ini dalam kes yang baru muncul adalah mungkin untuk menjelaskan diagnosis. Dalam skizofrenia kronik, kemungkinan terapi penyelenggaraan jangka panjang diperlukan.

Sekiranya sebelum ini neuroleptik yang biasa diberikan kepada pesakit, yang berkesan dan diterima dengan baik, maka ubat itu perlu disambung semula. Antipsikotik biasa haloperidol paling biasa digunakan (5-15 mg / hari) dan fluphenazine (4-15 mg / hari), yang pada dos yang dinyatakan, biasanya tidak menyebabkan kesan sampingan yang serius. Pesakit yang sebelum ini dibantu dengan ubat yang lemah kesan antipsychotic (mis perphenazine dan chlorpromazine), ia adalah mungkin untuk semula menetapkan-cara yang sama. Oleh kerana risiko tinggi kesan sampingan ekstrapyramidal, neuroleptik biasa tidak dianggap sebagai ubat pilihan pertama pada pesakit dengan skizofrenia yang baru didiagnosis.

Rawatan agitasi dan insomnia

Selalunya selepas dimasukkan ke hospital, pesakit diperhatikan kerana keseronokan dan permusuhan. Biasanya pengujaan boleh dilonggarkan dengan meletakkan pesakit dalam suasana yang tenang dan terkawal. Selain menenangkan pesakit, lorazepam (0.5-2 mg) dengan tindakan anxiolytic dan hypnotic boleh ditetapkan. Lorazepam biasanya digunakan untuk masa yang singkat, yang diperlukan untuk menormalkan tingkah laku pesakit. Kebanyakan pesakit bertindak balas dengan baik untuk situasi yang tenang dan diukur, keperluan untuk lorazepam dikekalkan hanya selama 1-2 hari. Jika seorang benzodiazepin bertindak pendek contraindicated, yang neuroleptics digunakan dalam dos yang agak tinggi untuk menindas pengujaan - cth, haloperidol (5.1 mg secara lisan atau 1-2 mg intraotot) atau droperidol (2.1 mg i.m.). Ubat-ubatan ini harus dirujuk sebagai ubat rizab kerana kemungkinan mengembangkan gangguan ekstrapyramidal, termasuk dystonia. Droperidol perlu diberikan hanya di bawah syarat-syarat untuk pembetulan segera yang mungkin disfungsi kardiovaskular, kerana ubat ini, walaupun jarang berlaku, tetapi boleh menyebabkan keruntuhan mengancam nyawa. Sama seperti lorazepam, ubat ini ditetapkan untuk tempoh yang terhad (1-2 hari pertama kemasukan ke hospital).

Komplikasi kedua episod psikotik akut, yang sering memerlukan pembetulan, adalah gangguan tidur. Ubat pilihan dalam kes ini adalah benzodiazepin (contohnya, lorazepam). Jika mereka dikontraindikasikan, diphenylhydramine atau hydrate chloral boleh digunakan sebagai hipnosis. Penggunaan pil tidur juga harus terhad pada masa, seperti dalam 1-2 minggu selepas permulaan episod psikotik akut, tidur biasanya normal.

Rawatan gangguan extrapyramidal

Gangguan extrapyramidal adalah salah satu daripada komplikasi terapi neuroleptik yang paling serius. Mereka boleh diwakili oleh gejala Parkinsonisme, akathisia dan dystonia, muncul dengan cepat atau secara beransur-ansur. Dengan penggunaan neuroleptik generasi baru, kemungkinan mengembangkan Parkinsonisme ubat diminimumkan. Walau bagaimanapun, hanya clozapine, yang menjadi antipsikotik berkesan, hampir tidak pernah menyebabkan parkinsonisme. Walau bagaimanapun, kerana bahaya agranulositosis, tidak disyorkan untuk menggunakannya sebagai ubat pilihan pertama. Antipsikotik atipikal lain (risperidone, olanzapine, quetiapine, dan sertindole), walaupun kurang mungkin menyebabkan gangguan extrapyramidal daripada neuroleptics biasa, tetapi boleh menyebabkan penyakit Parkinson, terutamanya dalam dos yang tinggi. Oleh itu, apabila menggunakan ubat-ubatan ini, adalah penting untuk tidak melebihi dos biasanya yang disyorkan dan sentiasa memantau keadaan pesakit.

Salah satu kelebihan paling penting neuroleptik atipikal adalah bahawa gejala parkinsonisme ubat dapat dihapuskan dengan menurunkan dos ubat tanpa mengorbankan efek antipsikotik. Sekiranya gejala Parkinsonisme yang semakin meningkat mengehadkan aktiviti penting pesakit, maka pembetulannya harus dilantik sebagai dadah antiparkinoni berkelajuan tinggi, misalnya, diphenhydramine atau benzotropin. Penggunaan mereka juga mengurangkan kemungkinan tindak balas dystonik akut. Walau bagaimanapun, kaedah utama untuk membetulkan gejala parkinsonisme dalam pesakit yang mengambil neuroleptik atipikal adalah untuk mengurangkan dos ubat, dan ubat antiparkinsonian ditetapkan hanya untuk masa yang terhad.

Parkinsonisme, yang berkembang dengan latar belakang mengambil neuroleptik biasa, biasanya lebih ketara dan berterusan. Dalam kes ini, kaedah utama pembetulannya juga penurunan dalam dos neuroleptik, yang dalam kebanyakan kes membawa kesan yang diperlukan. Ubat antiparkinoni mungkin berguna, tetapi, jika boleh, ia harus digunakan hanya dalam keadaan akut. Jika Parkinson atau lain-lain kesan sampingan extrapyramidal dibangunkan pada latar belakang penerimaan panjang neuroleptic biasa dan tidak berkurangan dengan penurunan dalam dos, ia adalah perlu untuk pergi ke majlis neuroleptic atipikal. Jika parkinsonisme yang berterusan telah dibangunkan dalam rawatan neuroleptik atipikal, maka anda harus beralih untuk mengambil ubat lain dari kumpulan yang sama. Jika langkah-langkah ini terbukti tidak berkesan, maka anda boleh melantik clozapine.

Rawatan akathisia

Akathisia boleh digabungkan dengan sindrom extrapyramidal lain. Akathisia disebabkan oleh kedua-dua neuroleptik atipikal dan tipikal. Pembetulan komplikasi ini dilakukan dengan menurunkan dos pelarasan beta neuroleptik dan tambahan. Dalam sesetengah kes, perlu mengubah ubat ke neuroleptik kelas lain. Clozapine boleh mengurangkan akathisia, tahan kaedah rawatan yang lain.

Rawatan skizofrenia yang menyokong

Setelah regresi simptom dan kestabilan keadaan pesakit, terapi penyelenggaraan jangka panjang dilakukan untuk mencegah gejala-gejala atau perkembangan tanda-tanda baru. Rawatan pada peringkat ini biasanya dilakukan pada pesakit luar, jadi penting untuk meminimumkan kesan sampingan dan mencapai susulan yang tepat terhadap cadangan rawatan pesakit. Dalam fasa rawatan ini, aspek-aspek seperti kualiti hidup dan keberkesanan rawatan ekonomi memperolehi kepentingan khusus. Mencapai matlamat ini hanya mungkin jika pemulihan psikososial yang berkesan, digabungkan dengan farmakoterapi.

Terapi antipsikotik jangka panjang telah lama dikenali sebagai pendekatan paling optimum untuk rawatan kebanyakan pesakit dengan skizofrenia. Kajian yang terkawal menunjukkan bahawa dengan penggunaan neuroleptics, masalah pembesaran berkembang tiga kali lebih kerap daripada dengan plasebo. Selama bertahun-tahun, dosis tinggi antipsikotik (bersamaan dengan 600-1200 mg chlorpromazine) digunakan untuk terapi penyelenggaraan. Terhadap latar belakang pendekatan ini, kadar kambuh dan kemasukan semula hospital pada 60-80-an abad yang lalu menurun, tetapi kekal sangat ketara. Keberkesanan rawatan telah diuji dengan memperbaiki dos yang sangat tinggi. Walau bagaimanapun, kajian terkawal telah menunjukkan kekurangan kelebihan taktik ini. Di samping itu, pelantikan dosis tinggi meningkatkan kekerapan dyskinesia tardive, dan kesediaan pesakit untuk bekerjasama (pematuhan) dikurangkan.

Untuk meningkatkan kepatuhan, persediaan depot jangka panjang fluphenazine dan haloperidol dihasilkan di mana bahan aktif dikaitkan dengan decanoate lipid. Narkoba diberikan intramuscularly. Satu suntikan menyediakan tahap stabil dadah dalam darah selama 4 minggu. Dalam ujian klinikal, persediaan depot menyediakan tahap pencegahan berulang berbanding dengan agen mulut (Davis et al., 1993). Dalam hal ini, ramai pakar percaya bahawa persediaan depot tidak banyak digunakan di AS.

Telah didapati bahawa jika dos neuroleptik melebihi nilai yang setara dengan 375 mg chlorpromazine, maka keberkesanan terapi penyelenggaraan tidak meningkat. Dalam kira-kira separuh pesakit, dos efektif minimum adalah bersamaan dengan kira-kira 50-150 mg chlorpromazine. Mengikut cadangan semasa, dos penyelenggaraan standard harus bersamaan dengan 300-600 mg chlorpromazine.

Dalam dekad yang lalu, pelbagai kaedah telah cuba mengubah nisbah risiko-ke-manfaat terapi penyelenggaraan dengan cara yang lebih baik. Ternyata dengan pengurangan yang ketara dalam dos penyelenggaraan, anda boleh mengurangkan risiko kesan sampingan, meningkatkan pematuhan dan pada masa yang sama mengekalkan kesan terapeutik pada kebanyakan parameter. Hasil kajian ini menimbulkan minat yang meluas dan menyebabkan perubahan amalan rawatan. Dengan pemberian ubat antipsikotik yang berpanjangan pada dos 10% standard, kekerapan exacerbations meningkat, tetapi tahap penyesuaian sosial pesakit lebih tinggi, dan risiko kesan sampingan lebih rendah. Apabila dos 20% daripada piawai, kekerapan pemburukan juga lebih tinggi, tetapi mereka kurang jelas. Dan ketakutan ini boleh dirawat dengan pesakit, dan juga melantik ubat di dalamnya. Pada masa yang sama, manifestasi penyakit lain, termasuk gejala negatif, juga menurun.

Hasil yang sama diperolehi dalam kes apabila pesakit tidak menjalani rawatan penyelenggaraan dan hanya dengan gejala pertama kambuh mula terapi antipsikotik intensif. Walau bagaimanapun, skim ini terbukti menjadi lebih memberangsangkan bagi pesakit dan pakar psikiatri, dan hasilnya tidak semestinya meyakinkan seperti terapi penyelenggaraan dengan dos kecil. Dalam satu kajian, di mana secara langsung berbanding keberkesanan rawatan penyelenggaraan dos dan rawatan dijalankan hanya pada permulaan gejala standard dan rendah, ia menunjukkan bahawa pada jumlah dos berterusan dos rendah (setiap tempoh pengajian) adalah lebih kecil, dan gejala psikotik kadar berulang di bawah , daripada hanya merawat masalah. Walau bagaimanapun, kedua-dua rejimen ini mengurangkan kesan antipsikotik pada pesakit dan keparahan gejala negatif berbanding dengan terapi penyelenggaraan dengan dos standard. Walau bagaimanapun, pada akhir tempoh kajian dua tahun, kekerapan exacerbations dalam kumpulan dengan pendekatan alternatif adalah lebih tinggi berbanding pesakit yang menjalani terapi penyelenggaraan dengan dos yang standard, tetapi tidak ada perbezaan yang signifikan dalam keterukan gejala-gejala psikotik.

Data di atas membenarkan kami merumuskan cadangan berikut.

1. Bagi majoriti pesakit, terapi penyelenggaraan jangka panjang dengan dos tetap antipsikotik adalah optimum.
2. Dos neuroleptik biasa harus jauh lebih rendah daripada yang diambil sebelum ini (600-1000 mg chlorpromazine). Pada masa ini, dos 200-400 mg diterima, dan dalam banyak pesakit dos 150-300 mg (dalam setara chlorpromazine) adalah berkesan.
3. Persediaan Depot meningkatkan pematuhan pesakit yang bersetuju dengan jenis rawatan ini. Pengalaman terapi penyelenggaraan yang paling tinggi dengan dos yang rendah diperoleh dengan menggunakan persediaan depot. Jika boleh, pemantauan pesakit decanoate fluphenazine 12.5 mg ditadbir sekali setiap 2-3 minggu dan 25-50 mg haloperidol decanoate - sekali setiap 4 minggu, resperidon (Consta) 25-75 mg - sekali dalam 2 minggu . Dos ini memberikan kesan yang diperlukan pada kebanyakan pesakit. Dengan peningkatan psikosis berkala, preskripsi tambahan antipsikotik selama beberapa minggu adalah mungkin.
4. Pada pesakit yang menolak pentadbiran antipsikotik jangka panjang, dan dengan pengampunan yang berpanjangan selepas satu episod psikotik, terapi hanya dilakukan dengan keterpurukan.
5. Kesan sampingan yang berterusan adalah petunjuk pengurangan dos.
6. Kemunculan gejala pertama dyskinesia dyskinesia - petunjuk pembatalan kepada terapi penyelenggaraan (semula menerima neuroleptic hanya semasa kepahitan psikosis), pengurangan ketara dalam dos clozapine neuroleptic atau penggantiannya.

Cadangan ini boleh disemak semula selepas keputusan kajian terapi sokongan dengan neuroleptik generasi baru muncul. Sudah ada bukti keberkesanan clozapine yang lebih tinggi dalam mencegah gangguan pada pesakit kronik yang tahan terhadap neuroleptik biasa. Risiko relatif kesan sampingan extrapyramidal menjadikan harapan pesakit lebih baik mengikuti cadangan doktor, dan ini akan meningkatkan keberkesanan rawatan. Walau bagaimanapun, berkaitan dengan neuroleptik generasi baru, tidak jelas sama ada pengurangan dos mereka membolehkan mereka mengoptimumkan nisbah keberkesanan risiko. Sebaliknya, adalah penting untuk membandingkan hasil terapi penyelenggaraan dengan antipsikotik atipikal dan dosis rendah neuroleptik biasa. Rawatan risperidone pada dos 4 mg / hari akan mempunyai kelebihan yang tidak diragui lebih haloperidol pada dos 15-20 mg / hari. Tetapi ia masih tidak jelas - akan kekal sama ada manfaat ini, jika perbandingan itu akan dilakukan dengan haloperidol pada dos 4-6 mg / hari, atau decanoate fluphenazine pada dos 12.5 mg sekali setiap tiga minggu. Pilihan ubat, tentu saja, muncul dan nisbah kos dan keberkesanannya.

Rintangan kepada rawatan skizofrenia

Kesan rawatan separa atau tidak mencukupi adalah salah satu masalah yang paling sukar dalam farmakoterapi skizofrenia. Pada masa lalu, untuk mengatasi rintangan terhadap rawatan, dos yang diubah atau agen tambahan seperti garam lithium, anticonvulsants atau benzodiazepines telah ditetapkan. Dengan kemunculan clozapine, generasi baru antipsikotik mula digunakan secara meluas dalam rawatan pesakit tersebut. Ini disebabkan oleh fakta bahawa antipsikotik atipikal lebih berkesan atau kurang berkemungkinan menyebabkan kesan sampingan daripada ubat tradisional.

Dengan penentangan terhadap terapi difahami pemeliharaan gejala psikotik (persepsi yang menyimpang dari realiti dan penyusunan tingkah laku) dan gangguan berkaitan, walaupun terdapat farmakoterapi yang mencukupi.

Antipsikotik biasa

Neuroleptik biasa untuk masa yang lama kekal sebagai ubat pilihan untuk rawatan skizofrenia. Dengan keberkesanannya, mereka dianggap bersamaan. Hanya satu daripada lebih daripada 100 kajian perbandingan mendapati perbezaan keberkesanan. Dalam ujian yang terkawal, kurang daripada 5% pesakit yang tahan terhadap antipsikotik biasa telah berjaya menggantikannya dengan ubat tradisional yang lain. Pemilihan dadah itu terutamanya dipandu oleh keinginan untuk mengurangkan risiko kesan sampingan dan boleh mengubah dosnya. Alat tinggi gred fluphenazine kakgaloperidoli itu, lebih cenderung untuk menyebabkan kesan sampingan extrapyramidal, tetapi kurang mungkin menyebabkan rasa mengantuk dan hypotension orthostatic daripada ejen rendah berpotensi seperti chlorpromazine dan thioridazine. Haloperidol dan fluphenazine adalah satu-satunya neuroleptik yang ada dalam bentuk persediaan depot untuk pentadbiran parenteral. Mereka membenarkan untuk meningkatkan pematuhan dan kadang-kadang - untuk mendapatkan kesan yang lebih ketara.

Pilihan antipsychotic untuk pesakit tertentu bergantung kepada keberkesanan dan toleransi ubat-ubatan yang telah ditetapkan kepadanya sebelumnya. Sekiranya tiada peningkatan klinikal selepas tiga minggu rawatan, adalah perlu untuk memeriksa sama ada pesakit harus mengikuti rejimen rawatan yang ditetapkan dengan mengukur tahap ubat dalam darah. Jika pesakit dengan teliti mengambil dadah, maka jika tiada peningkatan yang ketara selepas 4-8 minggu harus berfikir tentang mengubah ubat.

atipikal neroli tics

Dengan tidak berkesan neuroleptik biasa, ubat pilihan adalah antipsikotik atipikal. Daripada kumpulan ini, empat ubat yang paling biasa digunakan: clozapine, risperidone, olanzapine dan quetiapine.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Clozapine

Ia disyorkan untuk digunakan apabila, dengan bantuan neuroleptik biasa, tidak mungkin untuk mencapai kesan yang dikehendaki, sama ada kerana keberkesanan rendah ubat, atau kerana kesan sampingan yang teruk. Clozapine kekal sebagai satu-satunya ubat yang keupayaan untuk mengatasi rintangan terhadap rawatan skizofrenia, yang ditubuhkan mengikut kriteria yang ketat, dianggap terbukti.

Walaupun keberkesanan klinikal yang signifikan dari clozapine, tidak semua pesakit menggunakannya untuk meningkatkan penyesuaian sosial dan mengurangkan kos untuk mengekalkan pesakit, terutama pada tahun pertama terapi. Sebahagian daripada ini boleh dijelaskan oleh fakta bahawa clozapine biasanya diresepkan kepada pesakit yang sukar untuk dirawat dan menghabiskan masa yang lama di hospital psikiatri. Di samping itu, ia digunakan oleh kalangan psikiatri yang terhad yang digunakan untuk bekerja dengannya. Kajian-kajian lain menunjukkan bahawa rawatan berpanjangan dengan clozapine adalah kos efektif dari segi keberkesanan kos.

Strategi optimum untuk aplikasi clozapine adalah peningkatan secara beransur-ansur dalam dos. Kesannya boleh dijangkakan apabila mengambil dadah pada dos 200-600 mg / hari. Hanya dengan toleransi yang baik dos ubat dapat ditingkatkan di atas 600 mg / hari. Ia tidak disyorkan untuk meningkatkan dos clozapine dengan penampilan twitchings myoclonic, yang boleh menjadi prekursor sawan epileptik. Pada pesakit yang merespon clozapine, peningkatan biasanya berlaku dalam masa 8 minggu selepas mencapai dos optimum.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Risperidone

Risperidone berkesan menindas gejala positif skizofrenia. Di samping itu, apabila menetapkan dadah pada dos sehingga 6 mg / hari, risiko mengalami gangguan ekstrapyramidal tidak lebih tinggi daripada plasebo. Walau bagaimanapun, pada dos 10 mg / hari atau lebih, ubat menyebabkan gangguan extrapyramidal, dan kesan sampingan ini bergantung kepada dos. Oleh itu, dos rendah risperidone boleh mempunyai kesan klinikal yang berbeza. Tiada bukti bahawa dos tinggi risperidone (8 mg / hari atau lebih) lebih berkesan, oleh itu bagi kebanyakan pesakit, dos 2 hingga 6 mg / hari dianggap optimum.

Walaupun terdapat bukti bahawa risperidone lebih efektif daripada haloperidol, persoalannya tetap sama ada ia mempunyai kelebihan terhadap neuroleptik khas dalam rintangan skizofrenia untuk rawatan yang ditetapkan berdasarkan kriteria yang jelas. Walaupun terdapat laporan kes-kes di mana risperidone meningkatkan keadaan pesakit yang sebelum ini tidak bertindak balas dengan baik untuk rawatan, kajian-kajian ini terbuka atau retrospektif dan tidak terkawal.

Dalam salah satu kajian sedemikian, menunjukkan bahawa dalam rawatan pesakit kronik risperidone tidak lebih rendah dalam keberkesanan untuk clozapine. Walau bagaimanapun, dalam kerja ini, pesakit tidak dibahagikan berdasarkan ketahanan terhadap terapi, apalagi kajian itu tidak cukup luas untuk membandingkan keberkesanan kedua-dua ubat dengan betul.

Ia tegas bahawa risperidone tidak berkesan dalam pesakit yang tahan terhadap clozapine. Tetapi terdapat laporan keupayaannya untuk meningkatkan kualiti hidup dan mengurangkan tempoh kemasukan ke hospital di pesakit yang tahan terapi. Kerana risperidone jauh lebih selamat daripada clozapine dan lebih baik diterima daripada antipsikotik biasa, pesakit tahan disyorkan untuk menetapkan risperidone sebelum beralih ke clozapine.

Olanzapine

Berhampiran dengan clozapine untuk tindakan farmakologi dan berkesan dalam skizofrenia, dapat diterima dengan rawatan dengan neuroleptik. Ia jarang menyebabkan gangguan extrapyramidal daripada neuroleptik biasa, dan akathisia apabila dirawat dengan dadah berlaku pada frekuensi yang sama dengan plasebo. Dalam percubaan klinikal terbuka, olanzapine berkesan dalam sebahagian pesakit yang terpercaya tahan terapi antipsikotik. Walau bagaimanapun, dalam kajian dua buta, keputusan ini tidak dapat disahkan; terdapat penurunan dalam tahap kebimbangan dan kemurungan. Dalam dos yang paling berkesan (15-25 mg / hari), olanzapine lebih baik diterima daripada chlorpromazine. Olanzapine boleh diberikan kepada pesakit yang tahan terhadap neuroleptik biasa, tetapi tidak mungkin ia akan meningkatkan status pesakit yang tahan terhadap risperidon.

Keryanin

Mempunyai pertalian yang lebih tinggi untuk serotonin (5-HT1A) berbanding dengan penerima dopamin. Ia adalah antipsikotik dengan aktiviti yang agak rendah. Kesan terbesar adalah dalam dos 300-450 mg / hari, seperti clozapine. Ubat ini lebih selamat daripada neuroleptik biasa, dan kemungkinan untuk mengembangkan gangguan ekstrapyramidal (termasuk akathisia) apabila ia digunakan tidak lebih tinggi daripada plasebo.

Dalam kes Vvedepin, pesakit yang tahan terapi, perkara berikut harus diingat.

1. Rintangan terhadap terapi ditentukan oleh kehadiran gangguan psikotik yang berterusan atau manifestasi psikopatologi yang sukar untuk mengawalnya.
2. Rintangan terhadap terapi adalah spektrum keadaan, dan pesakit yang benar-benar tahan (refraktori) untuk rawatan merupakan bahagian paling berat dari spektrum ini.
3. Clozapine adalah ubat antipsikotik yang paling berkesan dalam pesakit yang tahan terhadap terapi.
4. Walaupun neuroleptik generasi baru lebih selamat daripada clozapine dan antipsikotik biasa, keberkesanannya pada pesakit yang tahan terhadap rawatan tidak ditentukan secara pasti.

Rawatan skizofrenia dengan kaedah alternatif

Jika rawatan tradisional skizofrenia tidak berjaya, ia harus dirawat dengan terapi alternatif. Ini termasuk ubat tambahan, reserpine dan terapi elektrokonvulsif (ECT). Oleh kerana keberkesanan kaedah ini tidak boleh dibuktikan, mereka hanya boleh digunakan dalam keadaan tertentu.

Persediaan litium

Penambahan penyediaan litium membolehkan sesetengah pesakit dengan skizofrenia mengatasi rintangan terhadap rawatan. Untuk menilai keberkesanan litium, kursus percubaan 4 minggu adalah mencukupi. Walaupun litium lebih berkesan pada pesakit yang mempunyai gangguan afektif, tujuannya juga memberikan hasil yang positif dalam kategori pesakit lain. Menurut beberapa sumber, litium mengurangkan permusuhan pada pesakit tahan dan boleh sangat berguna dalam rangsangan.

Walaupun kajian ke atas keberkesanan litium (sebagai ubat tambahan) pada pesakit dengan skizofrenia yang tahan telah menghasilkan hasil yang positif, mereka dijalankan dalam kumpulan kecil pesakit. Oleh itu, keberkesanan litium tidak boleh dianggap terbukti. Berhati-hati menggunakan gabungan litium dengan neuroleptik khas atau clozapine kerana risiko kecelaruan dan ensefalopati.

Anticonvulsants

Carbamazepine dan asid valproic berkesan dalam gangguan afektif bipolar dengan manifestasi psikotik. Walau bagaimanapun, mereka sering digunakan sebagai bantuan dalam skizofrenia. Beberapa kajian terkawal menunjukkan keberkesanan carbamazepine yang tidak diragui sebagai pesakit pada pesakit dengan skizofrenia, tetapi sebilangan kecil pesakit telah dimasukkan ke dalam kajian ini. Perubahan positif, secara umum, adalah kawasan yang sederhana dan lebih prihatin seperti tingkah laku dan kesesuaian sosial. Carbamazepine tidak boleh berfungsi sebagai alternatif kepada neuroleptics, kerana ia tidak dapat mencegah pengulangan skizofrenia.

Carbamazepine harus digunakan dengan berhati-hati, kerana ia boleh menyebabkan ketidakseimbangan, ataxia dan agranulositosis. Di samping itu, karbamazepine dapat mengurangkan kepekatan haloperidol dalam darah dengan kira-kira 50%. Memandangkan bahaya hepatitis toksik, penjagaan perlu diambil semasa mentadbir asid valproic.

[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49]

Benzodiazepines

Terdapat beberapa laporan mengenai penggunaan benzodiazepin sebagai pembantu dalam skizofrenia yang tahan rawatan. Hasil yang tidak sekata diperolehi: dalam beberapa kajian dengan kawalan dua buta, kesan positif benzodiazepine ditunjukkan, di lain-lain penggunaannya tidak berkesan. Oleh kerana pesakit dengan skizofrenia sering mengalami kerengsaan dan kebimbangan, tidak menghairankan bahawa mereka sering diberi benzodnazepin. Tetapi berhati-hati harus dilaksanakan dalam menetapkan ubat-ubatan ini, memandangkan penggunaannya boleh menyebabkan rasa mengantuk, keletihan, ataxia, ketergantungan dadah, penghilangan perilaku. Di samping itu, benzodnazepin dapat memancarkan kesan toksik daripada clozapine. Anxiolytics dalam skizofrenia digunakan terutamanya untuk menghentikan pengujaan atau rawatan simptom prodromal (gejala kambuh awal) pada pesakit yang enggan mengambil antipsikotik.

[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Antidepresan

Dalam banyak pesakit dengan skizofrenia semasa episod akut, terdapat manifestasi kemurungan, dan dalam fasa kronik mereka sering demoralisasi. Neuroleptik boleh memburukkan gejala kemurungan. Pada masa lalu, antidepresan jarang digunakan dalam skizofrenia, kerana takut bahawa mereka boleh mencetuskan psikosis. Kebarangkalian ini, nampaknya, tidak penting. Secara umum, keberkesanan antidepresan pada kebanyakan pesakit dengan skizofrenia sangat sederhana, mereka tidak menghilangkan keadaan demoralisasi. Walau bagaimanapun, pesakit yang mengalami kemurungan berterusan atau episod kemurungan yang timbul secara berasingan daripada gangguan psikotik harus ditetapkan antidepresan dalam dos yang paling rendah. Terdapat bukti keupayaan clozapine untuk mempengaruhi positif suasana hati yang depresi dan mengurangkan risiko bunuh diri.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67]

Rawatan lain untuk skizofrenia

Walaupun beberapa kajian yang dilakukan pada tahun-tahun sebelumnya telah menunjukkan kesan positif beta-blockers dan reserpine dalam skizofrenia tahan rawatan, ujian yang dikendalikan ubat-ubatan ini menggunakan kriteria diagnostik moden belum dijalankan. Oleh itu, tidak ada bukti keberkesanan terapi jangka panjang dengan sekurang-kurangnya satu ubat ini.

Percubaan terkawal ECT dalam skizofrenia tahan rawatan juga tidak dijalankan. Sebelum pengenalan clozapine, beberapa kajian mengenai ECT telah dijalankan, yang menunjukkan bahawa ia boleh berkesan dalam pesakit yang tahan terapi dadah, walaupun kesan ini lebih jelas pada pesakit yang mempunyai resep kecil penyakit ini. Dua kajian terbuka menunjukkan bahawa ECT boleh memberi kesan positif kepada pesakit yang tahan terhadap cllozapine. Walau bagaimanapun, kestabilan hasil yang diperoleh dan keberkesanan jangka panjang ECT tidak dilaporkan.

Untuk meningkatkan keberkesanan farmakoterapi antipsychotic, prinsip-prinsip berikut harus diikuti.

1. Takrif tepat sasaran terapeutik - gejala, pembetulan yang akan diarahkan kepada rawatan. Neuroleptik lebih berkesan dalam merawat gejala positif skizofrenia, yang termasuk halusinasi, khayalan, gangguan pemikiran dan kelakuan tidak mencukupi. Dadah generasi baru juga boleh menjejaskan gejala-gejala negatif, seperti pengasingan sosial, pengasingan dan pembengkakan mempengaruhi, terutamanya jika ia disebabkan oleh neuroleptik biasa. Clozapine amat berkesan dalam rawatan pesakit yang agresif dengan psikosis. Pemilihan sasaran terapeutik memungkinkan untuk lebih jelas menilai keberkesanan dadah.
2. Evaluasi keberkesanan antipsikotik mungkin hanya selepas pelantikannya dalam dos optimum untuk masa yang cukup lama. Peraturan ini sangat penting untuk mematuhi kemasukan dalam rejimen rawatan ubat-ubatan sampingan. Jika tidak, pada masa akan datang, mungkin terdapat kesukaran yang tidak dapat diatasi dalam pemilihan terapi optimum. Antipsikotik biasa sering ditetapkan pada dos yang terlalu tinggi, yang memberi kesan buruk kepada keberkesanan rawatan (walaupun dengan psikosis akut) akibat kesan sampingan dan pematuhan yang rendah terhadap pesakit.
3. Perlu diingat bahawa sebab rintangan yang jelas terhadap rawatan mungkin adalah toleransi dadah yang lemah, tidak mematuhi skim rawatan (ketidakpatuhan). Sokongan sosial yang tidak mencukupi atau kekurangan penjagaan psikososial dapat mewujudkan kemunculan rintangan terhadap rawatan. Oleh itu, sebelum mengenali ubat tertentu tidak berkesan, anda harus mengecualikan faktor-faktor ini. Walaupun bagi kebanyakan antipsikotik pelbagai dos terapeutik tidak betul-betul ditubuhkan, mengukur kepekatan dadah dalam darah boleh membantu, kerana ia membantu untuk memastikan sama ada pesakit mengambil dadah secara berkala.
4. Ia perlu menilai dengan tepat keberkesanan monoterapi dengan satu atau lain-lain ubat sebelum meneruskan gabungan ubat-ubatan. Doktor sering cuba (kadang-kadang di bawah tekanan luaran) untuk mengambil rawatan sedemikian, yang dengan cepat dapat menyelamatkan pesakit dari semua manifestasi psikopatologinya. Tetapi harus diingat bahawa keupayaan untuk meningkatkan keberkesanan terapi neuroleptik belum terbukti untuk mana-mana bantuan. Huru-hara, mudah marah, insomnia, pengasingan boleh menjadi akibat psikosis dan boleh merosakkan hanya terhadap latar belakang terapi antipsikotik yang berjaya.
5. Pilihan dadah dilakukan dengan mengambil kira risiko kesan sampingan extrapyramidal. Neuroleptik generasi baru berkesan dalam dos yang tidak menyebabkan komplikasi extrapyramidal pada kebanyakan pesakit. Ini mengelakkan kesan sampingan berterusan, yang merupakan sebab keberkesanan rawatan yang rendah.
6. Adalah penting untuk mengekalkan sikap terapeutik positif. Setiap tahun, pilihan antipsikotik semakin meluas. Ia adalah perlu untuk menyokong pesakit dalam kepercayaan bahawa walaupun dengan penyakit mental yang paling teruk, rawatan yang berkesan akan dijumpai.
7. Ia harus memberi perhatian maksimum kepada faktor-faktor sosio-psikologi, melindungi pesakit daripada tekanan, menyumbang kepada pemahaman yang mencukupi tentang penyakit dan sifat keluarganya dari penyakit ini - ini meningkatkan peningkatan keberkesanan rawatan.

Antipsikotik atipikal mempunyai mekanisme tindakan yang berbeza daripada ubat-ubatan yang tipikal, jadi doktor harus membuat sebahagian besar kesan khas kumpulan ubat yang berbeza, cuba membantu pesakit yang tahan terapi. Sehingga kini, clozapine - satu-satunya ubat yang boleh mengatasi rintangan terapeutik. Tentukan keberkesanan ubat-ubatan generasi baru yang lain dalam rawatan skizofrenia, tahan terapi, harus dalam kajian yang terancang dengan kawalan ganda dan pemakaian kriteria yang jelas untuk memilih pesakit.

Penghapusan gejala negatif skizofrenia

Walaupun dalam kebanyakan kes rintangan terapeutik, penekanan adalah pada kegigihan gejala positif, pentingnya masalah yang berkaitan dengan gejala negatif berterusan semakin diakui. Dalam kajian dengan kawalan dua buta, clozapine dan antipsikotik generasi baru (risperidone, olanzapine, quetiapine) telah ditunjukkan untuk bekerja lebih berkesan pada gejala negatif daripada neuroleptik biasa. Tetapi masih tidak jelas sama ada dadah ini secara langsung memberi kesan kepada gejala negatif utama skizofrenia, atau sama ada kesan ini disebabkan oleh kelemahan gejala lain.

[68], [69], [70], [71], [72], [73]

Rawatan Keadaan Comorbid

Kemurungan

Ramai pesakit dengan skizofrenia, yang dirawat dengan neuroleptik yang tipikal, membangunkan gejala kemurungan yang berterusan selepas keluar dari keterpurukan. Dalam kes ini, anda perlu cuba mengenal pasti kesan sampingan ekstrapyramidal pesakit, menilai keparahan gejala negatif dan keberkesanan rawatan. Sekiranya punca-punca mood depresi dikecualikan, kemudian mendiagnosis "depresi postpsychotic" dan menetapkan antidepresan. Dadah pilihan dalam kes-kes ini terpilih serotonin reuptake inhibitor (SSRI), kerana, tidak seperti antidepresan tricyclic, mereka kekurangan holinoliticheskogo yang boleh merumitkan pemulihan pesakit dan penjagaan. Di samping itu, dengan SSRI yang berlebihan, risiko kematian adalah lebih rendah daripada antidepresan tradisional.

[74], [75], [76], [77], [78], [79], [80]

Ketagihan

Ramai orang dengan skizofrenia jangka panjang atau psikosis seperti skizofrenik yang membangun ketagihan. Pesakit ini perlu diiktiraf dan dirawat tepat pada masanya. Kebanyakan mereka mempunyai program "12 langkah" yang berkesan. Adalah penting untuk menggabungkannya dengan penggunaan antipsikotik, yang membantu untuk mengekalkan pengampunan pada pesakit. Oleh kerana penyalahgunaan bahan meningkatkan risiko mengembangkan dyskinesia terasa, pesakit ini perlu menetapkan antipsikotik atipikal bila mungkin.

[81], [82]

Psikogenik nolidypsy

Pesakit dengan psikosis kronik sering mengalami polidipsia psikogenik. Gangguan ini nampaknya timbul buat kali kedua, disebabkan oleh kerosakan pada otak mekanisme yang menghalang perasaan dahaga, dan sering tidak meminjamkan dirinya kepada terapi tingkah laku. Psikogenik polidipsia adalah komplikasi yang berpotensi berbahaya, kerana ia boleh menyebabkan fungsi buah pinggang dan jantung terjejas. Dalam kes ini, ubat pilihan adalah neuroleptik dengan tindakan cholinolytic minimum, sebagai contoh, risperidone atau sertindole. Dalam ketiadaan kesan, pentadbiran clozapine, yang boleh berguna dalam polydipsia psikogenik kronik, mungkin, mengurangkan, dalam satu tangan, gejala psikotik, dan sebaliknya, penggunaan air.

Ketidakpatuhan preskripsi pesakit doktor (ketidakcekapan pesakit)

Pesakit dengan skizofrenia jangka panjang dan psikosis seperti skizofrenia sukar untuk mengikuti arahan doktor. Oleh kerana ramai di antara mereka tidak dapat menilai dengan sempurna keadaan mereka, dari masa ke masa mereka sering berhenti membuat temujanji doktor. Penyebab ketidakpatuhan preskripsi mungkin kesan sampingan dan ketiadaan kesan rawatan yang jelas bagi pesakit. Jika disyaki bahawa pesakit telah berhenti mematuhi rejimen rawatan, adalah perlu untuk menjalani pemeriksaan yang terperinci untuk mendedahkan walaupun manifestasi minimum gangguan extrapyramidal dan akathisia. Selalunya, gejala-gejala ini, yang tidak dapat dilihat semasa peperiksaan, boleh mengganggu pesakit. Terapi aktif mereka dengan ketara meningkatkan pematuhan. Untuk mengelakkan pembangunan gangguan extrapyramidal, mungkin perlu pelarasan dos teliti neuroleptic yang membolehkan anda menyimpan kesan antipsikotik, tetapi untuk mengurangkan kesan-kesan sampingan. Daripada ubat-ubatan generasi baru, risiko komplikasi extrapyramidal paling sedikit, sebagai tambahan kepada clozapine, adalah ciri sertindole dan quetiapine. Olanzapine dan risperidone boleh menyebabkan gangguan extrapyramidal (walaupun pada tahap yang lebih rendah daripada neuroleptik biasa), yang memerlukan pemantauan teratur keadaan pesakit. Khususnya, kemungkinan untuk mengembangkan komplikasi ekstrapyramida apabila menggunakan risperidone menjadi penting jika dosnya melebihi 8 mg / hari.

Jika pesakit tidak mengikuti cadangan, walaupun tiada kesan sampingan, disyorkan untuk menetapkan ubat-ubatan. Pada masa ini, dua ubat tersebut digunakan: haloperidol decanoate dan fluphenazine decanoate. Haloperidol decanoate diberikan pada dos 25-100 mg intramuskular sekali setiap 4 minggu. Walaupun rawatan kadang-kadang bermula dengan dos yang lebih tinggi, toleransi dadah lebih tinggi jika dosnya tidak melebihi 100 mg. Fluphenazine decanoate ditetapkan dalam dos 25-50 mg intramuskular sekali setiap 3-4 minggu. Apabila menggunakan persediaan depot, perlu memeriksa dengan teliti pesakit untuk gangguan extrapyramidal dan cuba mencari dos berkesan minimum (Schooler, 1996).

Kesan sampingan berterusan

Jika pesakit mengembangkan bradykinesia atau kekukuhan otot yang berterusan, dos neuroleptik nampaknya terlalu tinggi dan perlu dikurangkan. Sekiranya simptom-simptom ini berterusan selepas pengurangan dos, ubat yang diambil oleh pesakit perlu digantikan dengan neuroleptik kelas lain. Sekiranya pesakit dirawat dengan neuroleptik biasa, mereka mengesyorkan bertukar kepada salah satu ubat atipikal. Bradykinesia dan ketegangan otot boleh berkurang dalam masa beberapa bulan selepas penarikan neuroleptik biasa, kerana ubat itu terus perlahan melepaskan dari "depot". Oleh itu, adalah penting untuk menjelaskan kepada pesakit bahawa selepas beralih kepada ubat baru, penambahbaikan hanya boleh dijangkakan selepas beberapa minggu.

Begitu juga, dengan akathisia berterusan, anda harus cuba mengurangkan dos neuroleptik yang diambil, tetapi sebelum - untuk mengetahui sama ada ia tidak melebihi dos efektif minimum. Sekiranya akathisia berterusan, penambahan propranolol atau beta-blocker lain boleh membantu. Kadang-kadang masuk akal untuk beralih ke ubat antipsikotik kelas lain, termasuk dari satu neuroleptik atipikal yang lain. Sekiranya dan tidak mungkin untuk memperbaiki akathisia, maka disarankan untuk mentadbir clozapine.

Pesakit yang mengambil antipsikotik sering mengalami masalah dalam bidang seksual, contohnya, mereka tidak mempunyai pelinciran atau mati pucuk. Wanita mungkin mengalami amenore atau dysmenorrhea; pada lelaki, serta wanita, galaktorrhea, kelembutan dan pembengkakan kelenjar susu adalah mungkin. Dikurangkan ereksi dan melanggar pelinciran, persetubuhan yang menyakitkan mungkin disebabkan dan mengambil ubat-ubatan dengan aktiviti holinoliticheskoy teruk - dengan komplikasi ini tidak dapat menampung dengan mengurangkan dos atau untuk menetapkan aktiviti holinoliticheskoy minimum. Dadah dengan sifat adrenoblocking yang teruk juga boleh menyebabkan gangguan di kawasan kelamin. Jadi, dilaporkan mengenai pelanggaran ejakulasi pada latar belakang rawatan dengan thioridazine; mungkin yang sama boleh disebabkan oleh neuroleptik lain. Dalam kes sedemikian, pengurangan dos ubat juga ditunjukkan, dan jika langkah ini tidak berkesan, ubat itu diubah. Bengkak dan ketegangan payudara, gangguan haid boleh dikaitkan dengan peningkatan paras prolaktin, yang disebabkan dengan menerima neuroleptic, berkesan menyekat reseptor dopamin. Komplikasi yang sama diperhatikan apabila menggunakan antipsikotik biasa, terutamanya dadah berpotensi tinggi, dan ketika mengambil risperidone. Walaupun dalam hal ini, pengurangan dos ubat dapat membantu, seringkali ternyata perlu untuk beralih ke kelas yang berbeda dari ubat.