Sindrom hiper-IgM berkait X jenis 1 (HIGM1)

Sindrom hiper-IgM jenis 1 yang dikaitkan dengan X (NIGM1) adalah bentuk yang paling biasa dari penyakit ini: varian ini menyumbang kira-kira 70% daripada kes-kes sindrom hyper-IgM.

Lebih dari 10 tahun yang lalu, gen telah dijumpai yang mutasi menyebabkan perkembangan bentuk HIGM1 penyakit ini. Pada tahun 1993, lima kumpulan kajian bebas menerbitkan hasil yang menunjukkan bahawa mutasi dalam CD40 ligan gen (CD40L) adalah kecacatan molekul yang mendasari bentuk berkaitan X dari sindrom hyper-IgM. Pengekod gen gp39 (CD154) - Protein CD40L terletak pada lengan panjang kromosom X (Xq26-27). Lensa CD40 dinyatakan pada permukaan limfosit T diaktifkan.

Sehingga kini, lebih daripada 100 mutasi unik CD40L gen telah ditemui. Mutasi berlaku sepanjang keseluruhan gen. Dengan beberapa mutasi, sejumlah kecil CD40L boleh dinyatakan, yang menyebabkan fenotip klinikal yang lebih ringan penyakit ini. Pelbagai manifestasi berjangkit pada pesakit dengan XHIGM adalah disebabkan oleh imunodefisiensi gabungan. Kecacatan itu adalah kesan langsung daripada interaksi antibodi pasangan pelanggaran reseptor CD40-CD40L, yang membawa kepada gangguan isyarat melalui CD40 B-limfosit dan sintesis IgG. Kecacatan sel, kerana yang patah rintangan anti-jangkitan terhadap patogen intrasel dan jangkitan oportunis membangunkan dan terganggu kematangan T limfosit yang disebabkan oleh melanggar interaksi T limfosit dengan sel-sel antigen menyampaikan (APC). Tahap kemungkinan IgM pada pesakit meningkat dengan usia, terutama dalam kes-kes lewat permulaan terapi penggantian, yang mencerminkan tahap yang lebih rangsangan antigen kronik daripada kesan langsung daripada kecacatan molekul.

Gejala hiper-IgM sindrom jenis 1 yang berkaitan dengan X (NIGM1)

Manifestasi klinikal pertama HIGM1 boleh dikaitkan dengan jangkitan lokasi yang berlainan.

Seperti kecacatan produk antibodi lain, gambaran klinikal HIGMI dikuasai oleh jangkitan bakteria berulang. Penglibatan pelbagai jabatan sistem broncho-pulmonari, organ ENT diperhatikan dengan kekerapan terbesar. Pneumonia berulang dicirikan oleh kecenderungan untuk aliran yang berpanjangan, tindak balas yang tidak mencukupi untuk terapi antibiotik standard.

Di samping itu, spektrum berjangkit mengandungi Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, i.e. Jangkitan oportunistik yang khas untuk kecacatan selular. Jangkitan virus dan kulat juga diperhatikan. Kira-kira satu pertiga daripada pesakit dengan hiper IgM didiagnosis dengan keadaan imunodefisiensi diletakkan apabila pesakit mengembangkan pneumonia pneumocystis pada usia 1 tahun.

Ciri-ciri untuk sindrom XHIGM adalah penglibatan saluran pencernaan dalam proses berjangkit, dengan lesi ulseratif pelbagai jabatannya. Cirit-birit yang berkembang dalam 50% pesakit boleh menjadi akut dan kronik, dan selalunya ia disebabkan oleh cryptosporidiosis. Jangkitan ini juga dikaitkan dengan kejadian sclerosing cholangitis yang tinggi - komplikasi yang teruk dan sering membawa maut terhadap sindrom gynep-IgM X. Insiden tinggi tumor hati dan saluran empedu juga menjadi ciri pesakit dengan XHIGM. Biasanya, CD40 tidak dinyatakan oleh epitelium tulang belakang, dan ungkapannya berlaku apabila keradangan, jangkitan berlaku. Kekurangan pengikat CD40 sel epitelium biliari dengan ligan CD40 membawa kepada percambahan yang tidak terkawal. Kerosakan hati dalam kumpulan pesakit ini boleh dikenal pasti sebagai salah satu komplikasi yang paling serius yang menentukan kursus dan prognosis penyakit.

Antara jangkitan sistem saraf pusat pada pesakit dengan sindrom hyper-IgM, meningoencephalitis disebabkan oleh enterovirus dan toksoplasma.

Penyebaran penyakit yang paling tidak biasa adalah neutropenia. Neytoropeniya, dengan berulang Vesicular berlaku dalam 50% daripada kes sindrom X berkaitan hyper-IgM, sesetengah pesakit semasa neutropenia, teruk, dengan berulang kerap, manakala yang lain - adalah terputus-putus dalam alam semula jadi, neutropenia genesis di XH1GM tidak jelas, autoantibodies untuk neutrofil tidak ditakrifkan , tidak ada korelasi yang jelas antara varian mutasi dalam gen ligand CD40 dan perkembangan neutropenia. Neutropenia juga dijumpai pada pesakit yang dijangkiti dengan jangkitan parvovirus B19. B-limfosit, sel-sel epitelium thymic, dan mungkin orang lain (mikro sel-sel sum-sum tulang) merembeskan koloni granulocyte merangsang faktor tindak balas kepada reseptor rangsangan CD40, namun ini tidak dijelaskan oleh neutropenia ketiadaan di seluruh pesakit yang kekurangan CD40 ligan.

Gangguan autoimun adalah manifestasi ciri sindrom hyper-IgM. Antara komplikasi autoimun, kekerapan kolitis ulseratif, sklerosis cholangitis tidak tinggi. Dikembangkan juga sitopenia imun, arthritis seronegatif, nefritis,

Untuk bentuk yang berkaitan dengan X dari sindrom giper-IgM, limfadenopati adalah ciri, dalam beberapa kes penting, hepatosplenomegali. Pesakit limfa nod CD40L-kekurangan dicirikan oleh gangguan struktur, hypoplasia atau ketiadaan pusat yg mula-mula, kerana interaksi yang tidak cekap CD40-CD40L di zon eksgrafollikulyarnyh, dan akibatnya, gangguan pengambilan sel pusat terminal leluhur.

Diagnosis sindrom hyper-IgM berkaitan jenis 1 (NIGM1)

Secara imunologi, pesakit dengan mutasi CD40L dicirikan oleh penurunan mendadak dalam IgG serum, IgA, IgE pada tahap IgM normal atau tinggi.

Bilangan beredar B-limfosit dan sub-populasi utama limfosit seperti biasa, walaupun penduduk IgDSD27 + limfosit memori B dalam pesakit-pesakit ini dikurangkan. Dalam kebanyakan kes, sambutan proliferatif untuk antibodi anti-CD3 dan PHA tidak rosak, ujian kulit positif dengan antigen bakteria dan kulat. Fungsi CD40 reseptor B-limfosit dalam bentuk X berkaitan hyper-IgM dipelihara seperti yang ditunjukkan oleh keupayaan in vitro IgG dan IgE pengeluaran limfosit darah periferal apabila pengeraman mereka dengan antibodi anti-CD40 atau larut CD40L, di hadapan cytokines. Pada pesakit dengan bentuk X berkaitan tidak hadir atau secara drastik dikurangkan (jarang) ungkapan CD40L diaktifkan CD4 + limfosit, yang merupakan kriteria diagnostik untuk bentuk X berkaitan hyper-IgM,

Rawatan hiper-IgM sindrom jenis 1 yang berkaitan dengan X (NIGM1)

Sekiranya umur pesakit kurang dari 8 tahun, dengan ketiadaan manifestasi berjangkit yang serius, dan juga dengan adanya penderma yang optimum, pemindahan sel stem sumsum tulang adalah terapi pilihan. Terapi konservatif XHIGM terdiri daripada penggantian profilaktik dengan persediaan immunoglobulin intravena (DIGI) dalam dos 400-600 mg / kg sebulan.

Tahap pra-pemindahan IgG pada pesakit perlu dikekalkan pada kepekatan 500 mg / dL. Kawalan jangkitan dicapai dengan mengekalkan tahap serum IgG yang normal, terapi antibiotik. Anak-anak muda sangat terdedah kepada jangkitan pneumocyst dan radang paru-paru, dan oleh itu harus menerima profilaksis dengan trimethoprim / sulfamethoxazole (biseptol). Pesakit dengan neutropenia ditetapkan persediaan granul untuk faktor merangsang koloni sitotoksik (granitosit, neurogen). Dengan perkembangan komplikasi autoimun yang teruk, glucocorticosteroids, ubat imunosupresif, imunoglobulin intravena dalam dos yang tinggi (1-5 g / kg) dimasukkan ke dalam terapi. Untuk mencegah perkembangan luka hati dan saluran empedu, pemantauan berhati-hati terhadap keadaan mereka adalah perlu, termasuk ultrasound tetap, jika perlu, biopsi hati. Oleh kerana perkembangan cholangitis kronik dalam pesakit ini dikaitkan dengan cryptosporidiosis, adalah perlu untuk mengecualikan kemungkinan jangkitan, i.e. Gunakan air masak atau ditapis.

Prognosis hiper-IgM sindrom jenis 1 yang berkaitan dengan X (NIGM1)

Ramalan jangka panjang XHIGM kekal tidak menentu. Kajian multicentre Eropah menunjukkan bahawa hanya 20% pesakit yang masih hidup hingga 25 tahun. Punca-punca kematian adalah jangkitan pada usia yang muda, penyakit proses hati dan tumor, Dalam hal ini, rawatan yang optimum pesakit-pesakit ini adalah tulang sumsum pemindahan dari HLA adik-beradik yang sama, penderma darah tali pusat yang serupa atau yang tidak berkaitan sebahagiannya serasi. Walaupun laporan pertama sumsum tulang pemindahan pesakit-pesakit ini sangat menggalakkan, hasil kajian baru-baru ini di kalangan pesakit yang XHIM, dipindahkan di pusat-pusat Eropah, menunjukkan hanya kadar survival 68%.