Limfosit: pertahanan imun dan punca perubahan

Limfosit ialah sejenis sel darah putih, juga dikenali sebagai leukosit, yang memainkan peranan dalam pertahanan imun. Ia bukan sahaja "melawan jangkitan"; ia juga melakukan pelbagai fungsi: ia mengenali agen asing, membantu menghasilkan antibodi, memusnahkan sel yang dijangkiti virus dan mengambil bahagian dalam ingatan imun. Inilah sebabnya mengapa perubahan dalam bilangannya sering mencerminkan bukan sahaja satu penyakit, tetapi pelbagai keadaan—daripada jangkitan virus biasa kepada kekurangan imun atau gangguan limfoproliferatif. [1]

Sumber moden membezakan tiga kumpulan utama limfosit. Limfosit B matang dalam sumsum tulang dan menghasilkan antibodi. Limfosit T berkembang dalam timus dan menyelaras tindak balas imun selular, memusnahkan sel yang dijangkiti. Sel pembunuh semula jadi (NK) adalah sebahagian daripada sistem imun semula jadi dan membantu memusnahkan sel yang dijangkiti virus dan beberapa sel tumor. [2]

Dalam darah periferi, limfosit hanya membentuk sebahagian daripada jumlah keseluruhan sel imun badan. Sebilangan besar limfosit tidak terdapat dalam darah, tetapi dalam nodus limfa, limpa, hati, paru-paru dan tisu lain. Oleh kerana itu, keputusan ujian darah adalah penting, tetapi ia tidak selalunya mencerminkan sepenuhnya apa yang berlaku di seluruh sistem imun. Ini amat penting dalam gangguan subpopulasi, di mana jumlah kiraan sel mungkin tidak kelihatan terlalu dramatik. [3]

Pada orang dewasa, limfosit biasanya membentuk kira-kira 20%-40% daripada semua leukosit. Walau bagaimanapun, hanya melihat peratusannya sahaja tidak mencukupi. Secara klinikal, kiraan limfosit mutlak, iaitu berapa banyak sel ini yang terkandung dalam 1 µL darah, selalunya lebih ketara. Kiraan mutlak ini paling kerap digunakan untuk menentukan limfositosis dan limfopenia. [4]

Kiraan darah lengkap standard dengan pembezaan menunjukkan jumlah kiraan limfosit tetapi tidak membezakan antara sel T, B, dan pembunuh semula jadi. Apabila doktor perlu menentukan subset khusus yang diubah, sitometri aliran ditetapkan. Ujian ini tidak digunakan untuk semua orang, tetapi hanya apabila ujian darah rutin dan gambaran klinikal benar-benar memerlukan diagnosis yang lebih mendalam. [5]

Jenis limfosit	Fungsi utama	Di manakah mereka amat penting?
Limfosit B	Pengeluaran antibodi	Perlindungan terhadap jangkitan semula, tindak balas terhadap vaksinasi
Limfosit-T	Imuniti selular, penyelarasan tindak balas imun	Melawan virus, mengawal tindak balas imun
Sel pembunuh semula jadi	Pemusnahan pantas beberapa sel yang dijangkiti dan tumor	Tindak balas imun semula jadi awal

Jadual berdasarkan Manual NHLBI dan MSD. [6]

Bagaimanakah ia diukur dan apakah nilai yang dianggap normal?

Limfosit dinilai sebagai sebahagian daripada kiraan darah lengkap dengan pembezaan. Ujian ini mengukur jumlah kiraan sel darah putih, serta perkadaran sel darah putih yang berbeza, termasuk limfosit. Ini biasanya mencukupi untuk penilaian awal. Jika terdapat keabnormalan, doktor akan memutuskan sama ada untuk menyiasat lebih lanjut subpopulasi sel atau mencari punca sekunder. [7]

Dalam ujian darah, limfosit boleh diwakili dalam dua cara: sebagai peratusan dan sebagai kiraan mutlak. Peratusan menunjukkan perkadaran semua sel darah putih yang merupakan limfosit. Kiraan mutlak dikira berdasarkan jumlah kiraan sel darah putih dan perkadaran limfosit. Inilah sebabnya mengapa peratusan limfosit yang tinggi kadangkala hanyalah akibat daripada penurunan neutrofil, dan bukannya lebihan limfosit yang sebenar. [8]

Pada orang dewasa, kiraan limfosit mutlak normal biasanya 1,000-4,800 sel setiap 1 μL darah. Pada kanak-kanak, julat normal adalah lebih tinggi, dan pada kanak-kanak di bawah umur 2 tahun, had bawah normal adalah jauh lebih tinggi daripada orang dewasa. Manual MSD menyatakan bahawa untuk kanak-kanak di bawah umur 2 tahun, julat normal adalah kira-kira 3,000-9,500 sel setiap 1 μL, dan menjelang umur 6 tahun, had bawah secara beransur-ansur berkurangan kepada kira-kira 1,500 setiap 1 μL. [9]

Limfositosis pada orang dewasa biasanya ditakrifkan sebagai kiraan limfosit mutlak lebih besar daripada 4,000 setiap 1 μL darah. Limfositosis relatif ialah situasi di mana peratusan limfosit melebihi 40%, tetapi kiraan sel darah putih mutlak kekal normal. Ini merupakan perbezaan penting bagi doktor, kerana punca kedua-dua keadaan ini mungkin berbeza. [10]

Pada orang dewasa, limfopenia biasanya ditakrifkan sebagai kiraan limfosit mutlak kurang daripada 1,000 setiap 1 μL. Pada kanak-kanak di bawah umur 2 tahun, ambang yang lebih rendah tidak boleh dipertimbangkan kerana mereka mempunyai tahap sel-sel ini yang lebih tinggi secara fisiologi; untuk kumpulan umur ini, limfopenia ditakrifkan sebagai kiraan kurang daripada 3,000 setiap 1 μL. Oleh itu, tafsiran pada kanak-kanak dan orang dewasa tidak boleh berdasarkan ambang yang sama. [11]

Petunjuk	Apakah yang biasanya dianggap normal pada orang dewasa?	Apa yang amat penting untuk diingati
Perkadaran limfosit	20%-40% daripada semua leukosit	Ini adalah penunjuk relatif.
Kiraan limfosit mutlak	1000-4800 dalam 1 µl	Ini adalah penunjuk utama untuk menilai limfositosis dan limfopenia.
Limfositosis pada orang dewasa	Lebih daripada 4000 dalam 1 µl	Lebih baik menilai mengikut nombor mutlak
Limfopenia pada orang dewasa	Kurang daripada 1000 dalam 1 µl	Meningkatkan risiko jangkitan, terutamanya dengan pengurangan berterusan
Kanak-kanak di bawah umur 2 tahun	Norma adalah lebih tinggi daripada orang dewasa	Mereka mempunyai ambang tafsiran yang berbeza.

Jadual berdasarkan: Manual MSD, StatPearls, MedlinePlus. [12]

Mengapa limfosit meningkat?

Peningkatan limfosit, atau limfositosis, paling kerap dikaitkan dengan tindak balas sistem imun terhadap jangkitan. Punca virus adalah perkara biasa. Contoh klasik ialah mononukleosis berjangkit, yang disebabkan oleh virus Epstein-Barr, di mana limfositosis sangat biasa dan sering disertai dengan nodus limfa yang bengkak, sakit tekak, dan limpa yang membesar. Perubahan serupa juga mungkin berlaku dengan jangkitan sitomegalovirus. [13]

Selain virus, limfositosis boleh disebabkan oleh jangkitan bakteria dan parasit tertentu. Batuk kokol, tuberkulosis, toksoplasmosis, penyakit cakaran kucing, dan beberapa jangkitan kronik sering disebut dalam literatur dan ulasan klinikal. Dalam kes sedemikian, tahap limfosit yang tinggi biasanya reaktif, iaitu sekunder kepada jangkitan, dan bukan tanda tumor darah. [14]

Terdapat juga punca limfositosis reaktif yang tidak berjangkit. Ini termasuk tekanan akut, merokok, pembedahan selepas limpa, dan reaksi ubat, termasuk sindrom hipersensitiviti ubat dengan eosinofilia dan gejala sistemik. Kadangkala limfositosis ditemui secara tidak sengaja dan hilang secara spontan sebaik sahaja punca yang mendasarinya hilang. Inilah sebabnya mengapa keputusan ujian yang tinggi sahaja tidak semestinya menunjukkan tumor hematologi. [15]

Walau bagaimanapun, limfositosis berterusan memerlukan perhatian terhadap proses klonal, iaitu proses neoplastik atau prakanser. Punca paling biasa varian ini pada orang dewasa ialah leukemia limfositik kronik. Penyakit limfoproliferatif lain juga mungkin berlaku, termasuk limfositosis sel B monoklonal, beberapa limfoma bukan Hodgkin, leukemia limfositik granular T-besar, dan leukemia sel berbulu. Keadaan sedemikian lebih biasa berlaku pada orang tua dan jarang berlaku sebagai penemuan sampingan jangka pendek. [16]

Satu perkara praktikal yang penting ialah punca limfositosis ditentukan bukan sahaja oleh bilangan tetapi juga oleh konteksnya. Jika orang itu masih muda, baru-baru ini mengalami jangkitan virus, dan tidak mempunyai simptom luar biasa lain selain limfositosis, kemungkinan punca reaktif adalah lebih tinggi. Jika limfositosis berterusan selama lebih daripada satu bulan dan disertai dengan anemia, trombositopenia, nodus limfa atau limpa yang membesar, penurunan berat badan, atau berpeluh malam, kemungkinan proses klonal menjadi jauh lebih tinggi. [17]

Punca biasa limfositosis	Jenis yang manakah lebih biasa?
Jangkitan virus, termasuk mononukleosis berjangkit dan jangkitan sitomegalovirus	Reaktif
Batuk kokol, tuberkulosis, toksoplasmosis dan jangkitan lain	Reaktif
Tekanan akut, merokok, selepas penyingkiran limpa	Reaktif
Reaksi ubat	Reaktif
Leukemia limfositik kronik dan penyakit limfoproliferatif lain	Klonal

Jadual berdasarkan: StatPearls, MedlinePlus, Klinik Cleveland. [18]

Mengapa limfosit berkurangan?

Tahap limfosit yang rendah, yang dikenali sebagai limfopenia, boleh bersifat sementara dan boleh dipulihkan, atau ia boleh berterusan dan signifikan secara klinikal. Penurunan sementara sering berlaku semasa penyakit akut, tekanan teruk, jangkitan teruk, influenza, jangkitan koronavirus dan beberapa proses virus lain. Dalam situasi sedemikian, penurunan limfosit kadangkala mencerminkan pengagihan semula sel dan tindak balas imun akut, dan bukannya semestinya gangguan imun kronik. [19]

Salah satu punca limfopenia berterusan yang paling terkenal ialah virus imunodefisiensi manusia. Limfosit T CD4-positif amat terjejas, oleh itu, apabila mengesyaki imunodefisiensi, doktor sering menilai bukan sahaja jumlah kiraan limfosit tetapi juga subsetnya. NHLBI dengan jelas menyatakan bahawa kiraan limfosit yang rendah dikaitkan dengan peningkatan risiko jangkitan, dan dalam beberapa bentuk imunodefisiensi yang teruk, jangkitan boleh mengancam nyawa. [20]

Limfopenia juga boleh disebabkan oleh kemoterapi, terapi radiasi, glukokortikosteroid, imunosupresan lain, dan sepsis yang teruk. Ini adalah salah satu sebab mengapa ujian darah harus sentiasa ditafsirkan bersama dengan sejarah ubat pesakit. Penurunan limfosit dalam situasi ini tidak semestinya menunjukkan gangguan darah baharu yang berasingan, tetapi ia boleh menentukan risiko komplikasi berjangkit dan mempengaruhi pengurusan selanjutnya. [21]

Satu lagi kumpulan punca penting termasuk kekurangan zat makanan, kekurangan tenaga protein, penyakit autoimun tertentu, penyakit kronik dan kekurangan imun kongenital. Manual MSD menekankan bahawa akibat limfopenia termasuk jangkitan oportunistik dan peningkatan risiko penyakit malignan dan autoimun. Ini bermakna limfopenia berterusan tidak boleh dibiarkan tanpa penjelasan, terutamanya jika orang itu kerap sakit. [22]

Semasa menilai limfopenia, pemeriksaan klinikal amat penting. Sesetengah orang hampir tidak menunjukkan sebarang gejala, dan keabnormalan itu ditemui secara tidak sengaja. Ada pula yang mengalami jangkitan berulang dengan tahap keterukan, tempoh atau lokasi yang luar biasa. Jika penurunan limfosit dikesan semasa penyakit akut, adalah munasabah untuk menangguhkan sebahagian daripada pemeriksaan sehingga selepas pemulihan, kerana inilah yang disyorkan oleh garis panduan moden. [23]

Punca biasa limfopenia	Apa yang biasanya berlaku
Jangkitan virus akut, termasuk jangkitan influenza dan koronavirus	Selalunya pengurangan sementara
Virus imunodefisiensi manusia	Mungkin terdapat penurunan berterusan, terutamanya dalam limfosit-T
Kemoterapi, radioterapi, glukokortikosteroid	Pengurangan yang disebabkan oleh ubat atau terapeutik
Sepsis teruk	Berkurang dengan latar belakang keradangan sistemik yang teruk
Kekurangan zat makanan dan beberapa penyakit kronik	Limfopenia berterusan atau berulang
Kekurangan imun kongenital	Selalunya limfopenia awal yang signifikan secara klinikal

Jadual berdasarkan: Manual MSD, NHLBI, MedlinePlus. [24]

Bagaimanakah doktor memeriksa keabnormalan limfosit?

Langkah pertama hampir selalu sama: kiraan darah lengkap berulang atau diperluas dengan pembezaan, semakan aduan pesakit, dan pemeriksaan fizikal penuh. Untuk limfositosis, adalah penting untuk menentukan sama ada terdapat tanda-tanda jangkitan, nodus limfa yang membesar, hati, atau limpa. Untuk limfopenia, adalah penting untuk menentukan berapa kerap seseorang itu jatuh sakit, sama ada terdapat sebarang jangkitan yang luar biasa, penurunan berat badan, penggunaan imunosupresan, penyakit keradangan kronik, atau tanda-tanda kekurangan imun. [25]

Saringan darah periferal kekal sebagai salah satu ujian asas yang paling berguna untuk limfositosis. Ia membantu mengenal pasti limfosit atipikal dalam jangkitan virus, sel smudge dalam leukemia limfositik kronik, blast dalam leukemia akut dan petunjuk morfologi lain. Oleh itu, ulasan moden menekankan bahawa penilaian limfositosis harus bermula bukan dengan ujian yang mahal, tetapi dengan sejarah klinikal, pemeriksaan fizikal, kiraan darah lengkap dan saringan. [26]

Sitometri aliran tidak diperlukan untuk semua orang. Untuk limfositosis, ia biasanya ditetapkan apabila terdapat peningkatan berterusan yang tidak dapat dijelaskan selama lebih daripada 1 bulan, kiraan limfosit mutlak lebih daripada 30,000 setiap 1 μL, bentuk sel yang tidak normal dalam smear, anemia, trombositopenia, nodus limfa, limpa yang membesar, atau disyaki terdapat proses klonal. Melakukannya secara rutin pada setiap pesakit dengan sebarang peningkatan limfosit tunggal tidak digalakkan. [27]

Dengan limfopenia, logiknya sedikit berbeza. NHLBI dan Manual MSD mengesyorkan menilai subset limfosit dan tahap imunoglobulin menggunakan sitometri aliran selepas mengesan penurunan berterusan, terutamanya jika kekurangan imun disyaki. Walau bagaimanapun, Manual MSD secara khusus menjelaskan bahawa adalah lebih munasabah untuk melakukan ujian sedemikian selepas seseorang pulih daripada peristiwa akut yang boleh mengubah kiraan darah buat sementara waktu. [28]

Ujian lanjut bergantung kepada keadaan. Ini mungkin termasuk ujian serologi dan molekul untuk jangkitan virus, ujian untuk virus imunodefisiensi manusia, biokimia darah, ujian fungsi hati, penanda keradangan, pengimejan nodus limfa dan limpa, dan kadangkala aspirasi sumsum tulang. Matlamat pemeriksaan bukanlah untuk "merawat limfosit," tetapi untuk mencari keadaan yang mendasari. [29]

Kajian	Bilakah ia amat berguna?	Apa yang membantu untuk memahami
Kiraan darah lengkap dengan formula	Hampir selalu	Penyimpangan mutlak dan relatif, perubahan berkaitan
Calitan darah periferal	Sekiranya limfositosis dan kecurigaan bentuk patologi	Morfologi limfosit
Sitometri aliran	Sekiranya terdapat penyimpangan berterusan yang tidak dapat dijelaskan atau kecurigaan proses klonal dan kekurangan imun	Subpopulasi dan klonaliti
Imunoglobulin	Sekiranya limfopenia dan jangkitan berulang	Fungsi sel B
Ujian untuk jangkitan	Mengikut indikasi klinikal	Punca penyimpangan reaktif
Pengimejan dan kadangkala sumsum tulang	Di bendera merah	Kelaziman dan sifat proses

Jadual berdasarkan: NHLBI, Manual MSD, StatPearls. [30]

Apabila penyimpangan memerlukan kewaspadaan segera

Tidak semua perubahan limfosit berbahaya. Ramai orang mengalami limfositosis ringan selepas jangkitan virus, dan limfopenia sementara yang sederhana berlaku semasa penyakit akut dan kemudian hilang. Walau bagaimanapun, terdapat tanda-tanda yang memerlukan pemeriksaan menyeluruh. Untuk limfositosis, ini terutamanya termasuk peningkatan yang ketara atau progresif yang berterusan tanpa sebab yang jelas. [31]

Amat membimbangkan ialah apa yang dipanggil simptom-B: penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan, berpeluh malam yang teruk, anoreksia, demam yang berpanjangan, serta pembesaran nodus limfa, hati atau limpa. StatPearls secara khusus mengesyorkan merujuk pesakit sedemikian untuk penilaian hematologi, kerana tanda-tanda ini meningkatkan kemungkinan penyakit limfoproliferatif. [32]

Bagi limfopenia, tanda-tanda amaran adalah berbeza. Ini termasuk jangkitan berulang, terutamanya yang teruk, berlarutan, luar biasa atau oportunistik. Manual MSD menyatakan bahawa limfopenia berterusan dikaitkan dengan risiko jangkitan oportunistik, dan NHLBI menekankan bahawa kekurangan limfosit yang teruk boleh menjadikan jangkitan berpotensi mengancam nyawa. Keabnormalan ini amat penting untuk dipantau pada kanak-kanak, warga emas dan pesakit yang menjalani terapi imunosupresif. [33]

Satu lagi tanda serius ialah gabungan keabnormalan limfositik dengan anemia, trombositopenia, dan kemunculan blast atau jenis sel abnormal lain dalam smear. Ini bukan lagi "masalah limfosit terpencil," tetapi kemungkinan tanda gangguan hematopoietik yang lebih umum. Dalam kes sedemikian, pendekatan biasanya harus lebih pantas dan disasarkan. [34]

Kesimpulan praktikalnya mudah: limfosit itu sendiri tidak sembuh. Apa yang dirawat ialah jangkitan, kekurangan imun, penyakit autoimun, komplikasi yang disebabkan oleh ubat, atau penyakit hematologi yang mendasari perubahan tersebut. Oleh itu, tindak balas yang betul terhadap penyimpangan bukanlah ubat sendiri "untuk meningkatkan imuniti," tetapi sebaliknya menentukan puncanya dan, jika perlu, berjumpa pakar. [35]

Bendera merah	Mengapa ia penting?
Limfositosis selama lebih daripada 1 bulan tanpa sebab yang jelas	Meningkatkan kemungkinan proses klonal
Kiraan limfosit mutlak yang sangat tinggi	Memerlukan penilaian hematologi yang mendalam
Nodus limfa, hati, atau limpa yang membesar	Menyokong kebarangkalian proses sistem
Penurunan berat badan, berpeluh malam, anoreksia	Penyakit limfoproliferatif adalah mungkin
Limfopenia dengan jangkitan teruk yang berulang	Kekurangan imun yang signifikan secara klinikal adalah mungkin
Berkaitan dengan anemia atau trombositopenia	Kerosakan hematopoiesis yang lebih meluas adalah mungkin

Jadual berdasarkan: StatPearls, Manual MSD, NHLBI. [36]

Soalan Lazim

1. Adakah limfosit dan leukosit adalah perkara yang sama?
Tidak. Limfosit adalah salah satu jenis leukosit. Sel darah putih juga termasuk neutrofil, monosit, eosinofil dan basofil. Oleh itu, frasa "leukosit normal" tidak secara automatik bermaksud bahawa limfosit juga normal. [37]

2. Apakah yang lebih penting: peratusan limfosit atau kiraan mutlak?
Untuk tafsiran klinikal, kiraan mutlak selalunya lebih penting. Peratusan boleh berubah sekunder akibat penurunan neutrofil, contohnya, manakala kiraan mutlak lebih mencerminkan lebihan atau kekurangan limfosit yang sebenar. [38]

3. Apakah tahap limfosit normal pada orang dewasa?
Pada orang dewasa, tahap mutlak normal biasanya 1000-4800 sel setiap 1 µL darah, dan perkadaran limfosit di antara semua leukosit biasanya 20%-40%. Nilai rujukan makmal mungkin sedikit berbeza. [39]

4. Mengapakah tahap limfosit mungkin meningkat selepas jangkitan virus?
Kerana limfosit secara aktif mengambil bahagian dalam tindak balas imun terhadap virus. Inilah sebabnya mengapa limfositosis reaktif sering mengiringi mononukleosis berjangkit, jangkitan sitomegalovirus dan jangkitan virus lain. [40]

5. Adakah kiraan limfosit yang tinggi sentiasa menunjukkan leukemia?
Tidak. Limfositosis lebih kerap reaktif, terutamanya selepas jangkitan. Tetapi jika ia berterusan, teruk, dan disertai dengan pembesaran nodus limfa, limpa, anemia, trombositopenia, atau gejala sistemik, gangguan limfoproliferatif harus diketepikan. [41]

6. Apakah bahaya limfopenia?
Limfopenia yang berterusan boleh meningkatkan risiko jangkitan, termasuk yang teruk dan oportunistik. Ini amat penting jika penurunan itu teruk atau disertai dengan jangkitan luar biasa yang berulang. [42]

7. Bilakah sitometri aliran diperlukan untuk keabnormalan limfosit?
Dalam kes limfositosis, ia biasanya tidak ditetapkan dengan segera, tetapi sebaliknya dalam kes keabnormalan yang berterusan dan tidak dapat dijelaskan, kiraan mutlak yang sangat tinggi, sel-sel abnormal dalam smear, sitopenia, atau limfadenopati. Dalam kes limfopenia, ia digunakan untuk menilai subpopulasi limfosit dan mencari punca kekurangan imun. [43]

8. Bolehkah ubat mengurangkan limfosit?
Ya. Punca klasik termasuk kemoterapi, radioterapi, glukokortikosteroid dan imunosupresan lain. Oleh itu, sejarah ubat sentiasa penting semasa mentafsir keputusan. [44]

9. Adakah tahap limfosit kanak-kanak sama seperti orang dewasa?
Tidak. Kanak-kanak, terutamanya kanak-kanak kecil, biasanya mempunyai kiraan limfosit yang lebih tinggi. Oleh itu, mentafsirkan kiraan limfosit kanak-kanak menggunakan ambang dewasa adalah mustahil. [45]

10. Apakah yang perlu anda lakukan jika kiraan limfosit anda tidak normal dalam ujian pertama?
Nilaikan keputusan bersama-sama dengan aduan anda, sel darah lain, jangkitan lalu dan ubat-ubatan. Penyimpangan kecil yang terpencil tidak semestinya bersamaan dengan diagnosis, tetapi perubahan yang berterusan atau ketara memerlukan penilaian berulang dan kadangkala pemeriksaan yang lebih mendalam. [46]