Aspek genetik dan metabolik patogenesis osteoarthritis

Peranan faktor mekanikal dalam patogenesis osteoarthritis tidak dapat dipertanyakan, tetapi terdapat data meyakinkan bahawa beberapa bentuk osteoartritis diwariskan mengikut undang-undang Mendel. Osteoarthropathy keturunan boleh dibahagikan kepada:

• osteoarthrosis umum utama (PGOA),
• kristal yang berkaitan dengan arthropathies,
• osteoarthritis pramatang kerana osteochondrodysplasia keturunan.

Pada 1803 W. Heberden menggambarkan "simpul yang agak padat, saiz kacang kecil" di permukaan belakang sendi interphalangeal distal tangan. Ciri ini, menurut penulis, membezakan osteoarthritis daripada penyakit sendi lain, termasuk gout. J. Hayagarth (1805) memperluaskan penerangan klinikal mengenai kelenjar Geberden, dengan memperhatikan perselisihan mereka dengan arthrosis penyesuaian yang lain. Bouchard selanjutnya menggambarkan nod yang sama pada permukaan dorsal pada sendi interphalangeal proksimal tangan. Menggunakan istilah "Heberden and Bushard nodes", W. Osier berkongsi "arthritis hipertropi" dan "ubah bentuk arthritis" (1909). Pada tahun 1953, RM Stecher dan H. Hersh menemui pengedaran nodus Heberden di kalangan ahli keluarga dan menyimpulkan bahawa mereka diwarisi dengan cara yang autosomal. Berikutan penemuan RM Stecher dan H. Hersh, kajian menunjukkan persatuan Geberden dan Bushard nod dengan lesi degeneratif sendi lain. Berdasarkan pemeriksaan klinikal semasa dan menaip HLA, JS Lawrence (1977), JS Lawrence dan coauthors (1983) mencadangkan kehadiran warisan polygenic, bukan cacat gen tunggal.

Spektrum fenotip osteoartritis diwarisi berbeza-beza dari bentuk yang sederhana, yang nyata klinikal hanya selepas mencapai akhir dewasa, hingga sangat teruk, manifesting dalam zaman kanak-kanak. Secara tradisional, semua bentuk ini dikelaskan sebagai osteoartritis sekunder. Ia kini dikenali bahawa untuk beberapa fenotip ini adalah mutasi gen pengekodan rawan artikular makromolekul ECM yang mengganggu integriti matriks rawan dan kondrosit percambahan dan peraturan gen. Penyakit keturunan ini mewakili subkumpulan tertentu osteoarthritis, yang berbeza daripada osteoartritis sekunder.

Perbezaan antara osteoarthritis keturunan dan sekunder (mengikut Williams CJ dan Jimenez SA, 1999)

	Osteoarthritis keturunan	Osteoartritis sekunder
Etiologi	Mutasi gen yang dinyatakan dalam rawan artikular	Pelbagai penyakit keturunan dan diperolehi
Patogenesis	Kerosakan kepada komponen struktur atau fungsi rawan artikular	Manifestasi sekunder penyakit ini, tidak hanya menjejaskan rawan artikular sahaja
Rawatan	Terapi gen mungkin untuk membetulkan kecacatan gen	Rawatan penyakit mendasar

Chondrodysplasia / osteochondrodysplasia - sekumpulan penyakit heterogen klinikal yang dicirikan oleh pertumbuhan dan perkembangan anomali rawan artikular dan plat pertumbuhan. Sesetengah HD / OXD membawa kepada perkembangan awal osteoarthritis, secara klinikal dicirikan oleh kursus yang teruk. Antaranya, penyakit berikut boleh dibezakan:

• dysplasia spondyloepiphysial (SED),
• sindrom Stickler,
• displasia,
• pelbagai dysplasias epifisis (MED),
• chondrodysplasia metafizik (MHD),
• beberapa dysplasias oto-spondylo-metaepiphysial (OSMED).

Displasia keturunan yang dicirikan oleh permulaan osteoarthritis (menurut Williams CJ dan Jimenez SA, 1999)

Penyakit	Locus	Jenis pusaka	Gen mutasi	Jenis mutasi
OA awal dengan permulaan lewat SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	DARIPADA	COL 2 A,	Penggantian asas, penyisipan, pemadaman
Sindrom Stickler (STL1)	12q13.1-q13.2	DARIPADA	COL2A1	Penggantian asas, penyisipan
Sindrom Stickler (STL2)	6r21.3	DARIPADA	COLA	Memasukkan, Pemadaman
Sindrom Stickler	1r21	DARIPADA	COLA	Gantikan pangkalannya
Sindrom Wagner	12q13.1-q13.2	DARIPADA	COUA,	Gantikan pangkalannya
OSMED	6r21.3	AR	COLA	Gantikan pangkalannya
Sindrom Marshall	1r21	DARIPADA	COLA	Masukkan
Cirit-birit Dysplasia	12q13.1-q13.2	DARIPADA	COLA	Memasukkan, Pemadaman
M3fl (EDM1)	1913.1	DARIPADA	COMP	Gantikan pangkalannya
BIP (EDM 2)	1р32.2 -Rujukan	DARIPADA	COLA	Masukkan
Shmda MXX (MCDS)	6q21-q22.3	DARIPADA	COLA	Penggantian pangkalan, penghapusan
MXD Yansena (MCDJ)	X21.221.3	DARIPADA	PTHR,	Gantikan pangkalannya

* Dalam kurungan adalah simbol locus; AD - autosomal dominan; AR adalah autosomal resesif.

Displasia spondyloepiphysial

Spondiloepifizialnye displasia (DMS) termasuk kumpulan heterogen penyakit dengan warisan dominan autosomal dicirikan oleh pembangunan yang tidak normal tulang paksi dan perubahan berat daripada epiphyses tulang panjang, sering menyebabkan kerdil. Selalunya, SED secara klinikal sukar diteruskan, disertai dengan pemendekan badan dan kurang anggota badan.

Dalam bentuk SED yang nyata pada zaman kemudian, fenotip sering kali tidak berubah dan mungkin tidak muncul secara klinikal sehingga remaja, apabila osteoartritis teruk berkembang. Deformasi tulang belakang lumbar dapat dilihat oleh penyempitan cakera intervertebral, platipondylia dan kyphoscoliosis yang tidak ketara. Juga, terdapat anomali epifisis pada sendi periferal dan perubahan degeneratif awal di dalamnya. Ciri yang paling berterusan sendi periferal adalah perataan permukaan artikular buku lali dan lutut sendi, serta perataan alur intercondylar tulang paha. Selalunya terdapat anomali kepala dan leher tulang paha dengan perkembangan osteoartritis sendi pinggul, yang menunjukkan pada masa remaja.

Kerana kenyataan bahawa kolagen jenis II - komponen utama ECM daripada hening rawan telah dicadangkan bahawa punca EDS adalah pengekodan gen COL1A. Penerangan pertama pautan genetik antara fenotip awal osteoartritis berkaitan dengan menjelma lewat SED, dan jenis procollagen II gen COL ₂ A, boleh digunakan untuk 1989 dan 1990 pertama kali dilaporkan mutasi COL ₂ A, dengan saudara-mara dengan awal osteoartritis berkaitan dengan menjelma lewat SED , mengambil berat penggantian asas Arg519> Cys. Setakat ini, empat keluarga yang mempunyai mutasi yang serupa telah dikenalpasti. Ahli-ahli keluarga yang lain dengan OA awal dan mudah mengalir EDS dikesan asas penggantian Arg75> Cys, walaupun SED-phenotype dalam ahli-ahli keluarga ini tidak sama dengan phenotype keluarga dengan penggantian arginine untuk cysteine pada kedudukan 519. Wakil-wakil keluarga dengan EDS juga mendapati mutasi lain COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger et al (1994) menggunakan istilah "jenis 11 kollagenopatii" untuk menggambarkan penyakit keturunan rawan utama mutasi jenis II procollagen gen COL1A.

Bentuk klasik sindrom Stickler

Ini pertama kali diterangkan pada tahun 1965 oleh GB Stickler dan pengarang bersama, yang menyebutnya arthro-ophthalmopathy keturunan. Penyebab GB yang dijelaskan oleh sindrom ini dicirikan oleh kerosakan pada organ penglihatan dan penyakit sendi degeneratif teruk, yang biasanya berkembang dalam dekad ketiga atau keempat kehidupan. Ini adalah penyakit dominan autosomal, kelazimannya adalah kira-kira 1 setiap 10 ribu bayi baru lahir. Gambar klinikal penyakit ini melibatkan myopia, pekak progresif, lelangit rekah, hypoplasia rahang (anomali Pierre-Robin) dan epiphyses hypoplasia. Dalam tempoh neonatal pada radiografi pesakit dengan sindrom Stickler, terdapat epifisis yang diperbesar, terutamanya tibia femoral dan distal proksimal. Dalam proses pertumbuhan, displasia epifisis berkembang, yang memperlihatkan dirinya dalam ketidakteraturan pengikisan epifisis dan perubahan degeneratif berikutnya.

Oleh kerana COL ₂ A dinyatakan dalam rawan artikular dan badan vitreous bola mata, penampilan sindrom Stickler dikaitkan dengan patologi gen ini. Walau bagaimanapun, tinjauan beberapa keluarga dengan sindrom Stickler menunjukkan bahawa tidak semua keluarga mempunyai penyakit yang dikaitkan dengan COL ₂ A. Bentuk penyakit ini dipanggil sindrom jenis I dari Stickler (simbol locus STL1).

Spektrum manifestasi klinikal sindrom Stickler berbeza-beza, pada masa ini beberapa fenotip telah dikenalpasti. Antara mereka - sindrom Wagner, yang dicirikan oleh kelaziman kekalahan bola mata; OA dalam sindrom Wagner sebenarnya tidak berkembang, walaupun mutasi gen COL ₂ A, (penggantian asas Gly67> Asp) diturunkan pada pesakit . Ia masih tidak jelas mengapa mutasi mutasi COL hanya berkompromi hanya fungsi badan vitreous dan tidak menjejaskan tulang rawan hyaline.

Satu lagi bentuk sindrom Stickler adalah apa yang dipanggil varian Belanda; ia dicirikan oleh semua manifestasi klasik sindrom kecuali untuk kerosakan kepada organ penglihatan. HG Brunner et al (1994) menunjukkan bahawa Belanda Stickler sindrom phenotype yang berkaitan dengan mutasi gen COL, A ₂ : mutasi dominan ialah penghapusan 54 pasangan bes diikuti dengan penghapusan exon M.Sirko-Osadsa et al (1998) melaporkan keluarga yang lain diterangkan yang tidak berkaitan dengan pengarang sebelumnya, dengan phenotype sama dan gen mutasi COL dan ₂ (penghapusan 27 pasangan bes), yang menyokong data HG Brunner et al (1994). Varian ini dipanggil jenis sindrom II Stickler (simbol locus STL1).

Baru-baru ini, locus ketiga sindrom Stickler ditemui dalam ahli keluarga dengan patologi vitreous dan retina, yang fenotipically berbeza dengan ketara daripada perubahan yang dilihat dalam versi "klasik" sindrom. Wakil keluarga ini mendapati mutasi gen COL2A | (penggantian pangkalan Gly97> Val). Sudah tentu, untuk mengesahkan penemuan AJ Richards dan penulis bersama, penerangan baru kes-kes fenotip dan genotip sindrom Stickler diperlukan.

Untuk masa yang lama isu mengenai hubungan nosologi sindrom Marshall dan versi klasik dari sindrom Stickler telah dibincangkan. Sindrom Marshall sekarang diklasifikasikan sebagai fenotip berasingan terutamanya disebabkan oleh kecacatan rangka yang lebih jelas, walaupun kerosakan sendi periferi serupa dengan sindrom Jenis I. Dalam sindrom Marshall, osteoartritis sendi lutut dan tulang belakang lumbosacral bermula selepas 30 tahun. Penyebab sindrom adalah mutasi gen kolagen IX jenis COL _n A1.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

OSMED

Phenotype ini telah diterangkan dalam keluarga Belanda, ahli-ahli yang perubahan degeneratif pada sendi, menyerupai osteoarthritis muncul di zaman remaja dan terutamanya memberi kesan, pinggul, lutut, siku dan bahu sendi; juga mendapati ciri-ciri wajah tersendiri, meningkat lordosis lumbar, meningkat sendi interphalangeal, kehilangan pendengaran, bagaimanapun, tidak mendedahkan apa-apa anomali organ penglihatan (Vikkula M. Et al., 1995). Penyelidik menemui mutasi pengekod gen rantaian _2- kolagen II jenis COL ,, A ₂.

Cirit-birit Dysplasia

Ia dicirikan oleh pemendekan batang dan kaki, meratakan wajah dan belakang hidung, exophthalmos dan anomali teruk sendi. Pada pesakit dengan sindrom Knin, sendi, biasanya besar dari kelahiran, terus meningkat pada zaman kanak-kanak dan awal remaja. Mereka juga sering dapat mengesan miopia, kehilangan pendengaran, kelopak mata, kelopak mata; majoriti pesakit mengalami perubahan degeneratif yang teruk, terutamanya yang dinyatakan dalam sendi lutut dan pinggul. Pada roentgenograms tulang belakang, pengegasan dan pemanjangan yang besar pada badan vertebra, platipondylia, dikesan. Tulang tubular panjang cacat sebagai dumbbell, pengikatan epifisis semakin perlahan. Dalam sendi tangan, epifisis dipulas dan sendi sendi disempitkan. Rawan artikular adalah lembut, keanjalannya berkurangan; kista besar (satu gejala "keju Swiss") terdapat di dalamnya. Penyebab Sindrom Knyst adalah mutasi gen procollagen II jenis COb2A1.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Dysplasias epifisis (MED)

Sekumpulan heterogen penyakit yang dicirikan oleh pembangunan yang tidak normal plat pertumbuhan tulang panjang, serta awal (manifes dalam zaman kanak-kanak) osteoartritis yang teruk yang memberi kesan kepada kedua-dua paksi dan sendi periferal (biasanya lutut, pinggul, bahu dan sendi tangan). DER klinikal ditunjukkan oleh kesakitan dan kekakuan pada sendi, perubahan dalam gaya berjalan. Pesakit dengan DER juga menunjukkan perubahan yang minimum dalam tulang belakang (yang berbeza-beza darjah mendatar daripada badan-badan vertebra), kadang-kadang tulang belakang utuh. Ia juga mempunyai ciri-ciri pesakit kedudukan pendek, walaupun kerdil jarang berlaku. Organ visi tidak terjejas. DER termasuk beberapa pilihan, seperti Fairbanks dan ejekan phenotype.

Meds diwarisi dalam jenis dominan autosomal dengan pelbagai peringkat penetrasi. Sejak satu keunikan DER plat pertumbuhan anomali epiphyseal, ia telah dicadangkan bahawa punca gen ini rosak displasia pengekodan makromolekul plat pertumbuhan tulang rawan. Ternyata sekurang-kurangnya tiga loci dikaitkan dengan fenotip DER. Penyelidikan E.J. Weaver et al (1993), JT Hecht dan rakan-rakan (1992) dikecualikan daripada "pesalah" gen DER kolagen jenis II dan VI, protein teras proteoglikan dan gandingan rawan protein. JT Hecht dan rakan-rakan (1993), R. Oehelmann et al (1994) mendapati perkaitan antara DER dan klinikal yang berdekatan dengannya psevdoahondroplazii sindrom dan rantau pericentromeric kromosom 19. Kajian seterusnya telah mengenal pasti mutasi dalam gen pengekodan protein rawan matriks oligomerik (OMPH) dalam tiga pesakit dengan EDR (simbol EDM1 locus). Kerana ketiga-tiga mutasi telah berlaku di rantau ini daripada gen pengekodan domain OMPH kalsium mengikat mungkin adalah fungsi kalsium mengikat protein ini adalah penting untuk perkembangan normal plat pertumbuhan tulang rawan.

MD Briggs et al (1994) melaporkan keluarga Belanda, DER-phenotype yang dikaitkan dengan sebahagian kromosom 1, yang terdiri daripada salah satu gen jenis IX kolagen COL1A1 (EDM locus simbol ₂ ). Perlu diperhatikan bahawa mutasi yang diperhatikan adalah bukti pertama peranan jenis kolagen IX adalah setempat di permukaan gentian halus kolagen II, dalam mengekalkan integriti hening rawan. Deere M. Et al (1995) menunjukkan bahawa phenotype Fairbanks secara genetik tidak dikaitkan dengan sebarang locus EDM ,, tiada locus EDM ₂, yang mengesahkan kepelbagaian DER itu.

Chondrodysplasia methaphysical (MHD)

Heterogen (diterangkan lebih daripada 150 jenis) sekumpulan penyakit diwarisi hening rawan, yang secara klinikal ditunjukkan osteoarthritis awal. MCH dicirikan oleh perubahan dalam tulang metaphyseal. Klinikal yang mereka nyatakan kedudukan pendek, kaki yang pendek, lengkungan kaki yang lebih rendah, "itik" gaya berjalan. Juga di kalangan pesakit yang menunjukkan tanda-tanda MHD penglibatan sistem lain (contohnya, imun dan pencernaan). Tidak teratur diperhatikan plat pertumbuhan rawan yang kelompok histologi terbukti berkembang biak dan kondrosit hypertrophic, dikelilingi oleh septa menebal dan matriks tidak teratur, dan penembusan nekaltsifitsirovannogo rawan pada tulang subchondral.

Sindrom Jansen, Schmid dan McCusick adalah MHD yang paling banyak dipelajari. Mereka serupa dengan ciri-ciri anomali rangka, tetapi berbeza dengan keparahan (sindrom Jansen-sindrom McKusick-Schmid). Yang paling biasa ialah sindrom Schmid (simbol lokus MCDS), yang diwarisi oleh jenis dominan autosomal. Sindrom Radiographically dimanifestasikan Coxa vara, lelemak dan kelengkungan tulang tiub, ubah bentuk Metafisis cawan (dinyatakan lebih proximally daripada tulang paha distal). Perubahan yang paling ketara diperhatikan dalam plat pertumbuhan tulang tubular panjang.

Sekurang-kurangnya 17 jenis mutasi gen kolagen jenis X dijelaskan pada pesakit dengan sindrom Schmid. Jenis kolagen X dinyatakan dalam plat pertumbuhan plat hiperaktif dan, mungkin, mengambil bahagian dalam proses ossifikasi. Oleh itu, mutasi pengekodan kolagen X jenis gen COb2A1 adalah penyebab utama sindrom Schmid.

Kanak-kanak dengan sindrom Jansen mempunyai hiperkalsemia, serta tahap fosfat yang tinggi dalam air kencing, penurunan tahap hormon paratiroid (PG) dan peptida berkaitan PG. Dengan anomali yang terakhir, mungkin, kemunculan sindrom Jansen. Pada tahun 1994, AS Karaplis dan penulis bersama menerbitkan hasil kajian semula. Selepas gen yang mengkodkan PG-linked peptide di sel stem embrio tikus dimusnahkan, tikus kekurangan alel ini mati sejurus selepas melahirkan. Mereka mempunyai anomali dalam perkembangan tulang subkondral, pelanggaran pertumbuhan tulang rawan, dan penurunan dalam perkembangan kondroit. Pada tahun 1995, E. Schipani dan co-authors melaporkan mutasi heterozygous dari PG reseptor peptida berkaitan PG dalam pesakit dengan sindrom Jansen. Mutasi ini terdiri daripada menggantikan asas Gys223> Arg, yang membawa kepada pengumpulan cAMP; ini bermakna bahawa asid amino histidin pada kedudukan 223 memainkan peranan penting dalam penghantaran isyarat. Kemudian E. Schipani dan co-authors (1996) melaporkan tiga pesakit lain dengan sindrom Jansen, dua daripadanya mempunyai mutasi yang sama, dan yang ketiga mempunyai penggantian TruA10> Pro .

Osteoartritis umum umum 

Bentuk yang paling kerap keturunan osteoarthritis umum utama adalah osteoarthritis (Afrika Mining Partnership), yang pertama kali digambarkan sebagai nosology yang berasingan JH Kellgren R. Moore dan pada tahun 1952 yang klinikal penampilan ciri osteoarthritis umum utama nod Bouchard dan Heberden, luka polyarticular. Osteoarthritis umum utama dicirikan oleh permulaan awal osteoartritis dan manifestasi pesat perkembangan beliau. Radiographically osteoarthritis umum utama tidak berbeza daripada osteoarthritis bukan keturunan. Walaupun fakta bahawa persoalan etiopathogenesis osteoartritis umum utama masih dalam perbincangan, kajian telah menunjukkan peranan yang penting dalam kecenderungan genetik dalam kejadian dan perkembangan osteoarthritis umum utama.

Jadi, JH Kellgren et al (1963) mendapati nod Busharai Heberden di 36% daripada saudara-mara lelaki, dan 49% daripada saudara-saudara perempuan, manakala angka masing-masing 17 dan 26% dalam populasi umum. Pada pesakit dengan osteoartritis umum utama semakin mencari A1V8 HLA haplotaip dan MZ-isoform a1-antitrypsin. Dalam satu kajian klasik kembar TD Spector dan rakan-rakan (1996) telah menjalankan X-ray lutut dan sendi tangan di 130 tunggal dan 120 perempuan kembar dizygotic kehadiran perubahan ciri osteoarthritis. Ia telah mendapati bahawa konkordans bukti radiografik osteoartritis semua laman adalah 2 kali ganda lebih tinggi dalam kembar monozygotic berbanding dengan faktor dizygotic dan genetik menyumbang antara 40 hingga 70%. Kajian osteoarthritis nodular dijalankan GD Wright et al (1997) menunjukkan permulaan awal penyakit, tahap dan korelasi negatif yang tinggi antara umur permulaan penyakit ini pada usia pesakit dan ibu bapa mereka untuk hamil.

Antara arthropathies berkaitan kristal, pemendapan kristal asid urik dan kristal yang mengandungi kalsium dalam rongga sendi mempunyai kecenderungan keluarga.

Arthropathy berkaitan dengan kristal keturunan (menurut Williams, C.J. Dan Jimenez SA, 1999)

Penyakit	Locus	Jenis pusaka	Gen mutasi	Jenis mutasi
Gout (HPRT) *	Xq27	Berkaitan dengan kromosom X	HPRT1	Penggantian pangkalan, penghapusan
Gout (PRPS)	Xq22-q24	Berkaitan dengan kromosom X	PRPS1	Gantikan pangkalannya
Artritis piroposfat primer (CCAL1)	5r15.1-r15.2	DARIPADA	?	?
Pyrophosphate arthropathy yang dikaitkan dengan permulaan awal 0A (CCAL2)	8q	DARIPADA	?	?

* Dalam kurungan adalah simbol locus; AD adalah dominan autosomal.

Pada tahun 1958, D. Zintann S. Sitaj memberikan gambaran klinikal patologi, yang mereka panggil "chondrocalcinosis" dalam 27 pesakit. Kebanyakan pesakit adalah milik lima keluarga, yang menunjukkan komponen keturunan dalam etiopathogenesis penyakit ini. Kemudian, D. McCarty dan JL Hollander (1961) melaporkan dua pesakit yang mengesyaki gout dengan pemendapan kristal bukan kekal dalam rongga sendi. Pemeriksaan sinar-X mendedahkan kalsifikasi abnormal tulang rawan hyaline banyak sendi.

Radiographically penyakit pirofosfat dihidrat kristal pemendapan kalsium pirofosfat arthropathy atau menyerupai OA sekali-sekala, bagaimanapun, ia sering memberi kesan kepada sendi, tidak biasa untuk bentuk konvensional osteoartrozaa (mis metacarpophalangeal, rasuk navicular, patela-femoral Division lutut). Apabila pirofosfat arthropathy sering terbentuk sista tulang subchondral. Walaupun dalam kebanyakan kes chondrocalcinosis berlaku sebelum manifestasi osteoarthrosis menengah, penyakit di sesetengah individu mungkin bermula sebagai osteoartritis idiopathic, yang disertai oleh gangguan metabolisme (hemochromatosis, hyperparathyroidism, gipomagnezemiya et al.).

Kemungkinan besar, perubahan struktur rawan ECM artikular mendorong pemendapan kristal kalsium pirofosfat dihidrat. A.O. Bjelle (1972, 1981) yang terdapat di zon tengah matriks keluarga artikular rawan dari Sweden dengan penurunan arthropathy pirofosfat dalam kandungan kolagen dan pemecahan gentian kolagen. Sejak dari laman-laman tidak mengandungi kristal, penulis mencadangkan bahawa matriks anomali yang diterangkan boleh mempengaruhi kepada pembangunan pemendapan mereka dan perubahan degeneratif dalam sendi. Berdasarkan kajian kes sporadis arthropathy pirofosfat K. Ishikawa et al (1989), I. Masuda et al (1991) membuat kesimpulan bahawa punca chondrocalcinosis adalah mutasi gen pengekodan protein ECM. CJWilliams et al (1993), AJ Reginato et al (1994) mendapati mutasi COL heterozigot ₂ A, (menggantikan pangkalan Argl5> Cys) ahli-ahli keluarga yang besar dengan phenotype klinikal osteoarthritis awal teruk dengan ankilozirovaniya, lewat permulaan spondiloepifizialnoy displasia dan chondrocalcinosis hening dan berserabut rawan. Walau bagaimanapun, ternyata bahawa ahli-ahli chondrocalcinosis keluarga ini memakai yang bersifat sekunder berhubung dengan OA.

Ia juga dicadangkan bahawa pembentukan kristal dipromosikan oleh komponen bukan organik ECM. Sebagai contoh, chondrocalcinosis gipomagnezemiya menyebabkan pembangunan dengan menghalang pyrophosphatase enzim, yang seterusnya mengurangkan pembubaran kristal. Dalam cecair synovial pesakit dengan arthropathy pyrophosphate, peningkatan kandungan fosfat anorganik telah dikesan. Ini dan pemerhatian lain memungkinkan untuk mencadangkan bahawa pada pesakit dengan arthropathy pirofosfat berlaku dalam negara pelanggaran metabolisme pirofosfat. Digambarkan enzim nucleoside adenosina-pirofosfogidrolaza yang boleh menyertai pembentukan kristal pirofosfat di zon deposit mereka dalam VCR. Dalam kes-kes sporadis, arthropathy pirofosfat diperhatikan kandungan peningkatan enzim, tetapi bentuk kekeluargaan penyakit kelainan itu telah tidak dipatuhi (Ryan LM et al., 1986). Walau bagaimanapun, apabila fibroblas berbudaya dan lymphoblasts pesakit dengan kekeluargaan pirofosfat arthropathy dikesan peningkatan tahap fosfat bukan organik, yang juga menyokong hipotesis tentang peranan gangguan metabolisme tempatan pirofosfat dalam patogenesis penyakit.

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, percubaan telah dibuat untuk menentukan gen, "bersalah" dalam menyebabkan kes-kes kekeluargaan arthropathy pirofosfat. Jadi, analisis bahan genetik yang diperolehi daripada ahli-ahli keluarga yang besar dengan arthropathy pirofosfat (Maine, Amerika Syarikat), di mana chondrocalcinosis dibangunkan menengah untuk osteoarthritis nedisplasticheskomu pesat progresif teruk, menolak sambungan dengan penyakit locus COL ₂. Walau bagaimanapun, penulis kajian mendapati kaitan antara arthropathy phenotype pirofosfat yang dikaji dan locus, bertempat pada lengan panjang kromosom 8 (locus simbol SSAL). AG Hughes et al (1995) mendapati perkaitan antara phenotype daripada chondrocalcinosis utama dalam keluarga dari UK dan locus CCAL1 ,, yang setempat pada lengan pendek kromosom 5 dalam 5r15 rantau ini. Difailkan oleh CJ Williams et al (1996), CCAL1 locus dalam ahli keluarga dari Argentina dengan arthropathy pirofosfat beberapa proksimal setempat daripada dalam kes sebelum ini - dalam 5r15.1 wilayah. Genotip yang sama ditemui dalam keluarga dari Perancis.

Oleh itu, data kajian yang dijelaskan menunjukkan bahawa bentuk keluarga pyrophosphate arthropathy adalah penyakit klinikal dan genetik yang disebabkan oleh mutasi sekurang-kurangnya tiga gen yang berlainan.