Pertukaran bilirubin

Bilirubin adalah produk akhir dari pereputan heme. Bahagian utama (80-85%) bilirubin terbentuk dari hemoglobin dan hanya sebahagian kecil dari protein lain yang mengandung heme, contohnya cytochrome P450. Pembentukan bilirubin berlaku dalam sel-sel sistem reticuloendothelial. Kira-kira 300 mg bilirubin dibentuk setiap hari.

Penukaran heme kepada bilirubin berlaku dengan penyertaan enzim hemokygenase mikrosom, yang mana oksigen dan NADPH diperlukan. Pembahagian cincin porphyrin berlaku secara terpilih dalam kumpulan metana di kedudukan a. Atom karbon yang membentuk sebahagian daripada jambatan a-methane dioksidakan kepada karbon monoksida, dan bukannya jambatan, dua ikatan berganda terbentuk dengan molekul oksigen yang datang dari luar. Tetrapyrrole linear yang dihasilkan ialah IX-alpha-biliverdin dalam struktur. Tambahan pula, ia ditukarkan oleh biliverdin reductase, sebuah enzim sitosolik, ke dalam IX-alpha-bilirubin. Tetrapyrrole linear struktur ini harus larut dalam air, manakala bilirubin adalah bahan terlarut lemak. Kelarutan dalam lipid ditentukan oleh struktur IX-alpha-bilirubin - dengan kehadiran 6 ikatan hidrogen intramolekul stabil. Ikatan ini boleh dimusnahkan oleh alkohol dalam diazoreaction (Van den Berg), di mana bilirubin yang tidak konvensional (tidak langsung) ditukar menjadi bilirubin konjugasi (langsung). Dalam vivo, ikatan hidrogen yang stabil dimusnahkan oleh esterifikasi dengan asid glucuronic.

Sekitar 20% bilirubin yang beredar dibentuk bukan dari heme erythrocytes yang matang, tetapi dari sumber lain. Sejumlah kecil berasal dari sel-sel yang tidak matang dari limpa dan sumsum tulang. Dengan hemolisis, jumlah ini meningkat. Selebihnya bilirubin terbentuk di hati dari protein yang mengandung heme, contohnya myoglobin, cytochromes, dan dari sumber lain yang tidak dikenali. Pecahan ini meningkat dengan anemia yang merosakkan, uroporphyrin erythropoietic dan dalam sindrom Kriegler-Nayyar.

Pengangkutan dan konjugasi bilirubin dalam hati

Bilirubin tak disepakati dalam plasma terikat dengan albumin. Hanya sebahagian kecil daripada bilirubin mampu menjalani dialisis, tetapi di bawah pengaruh bahan bersaing untuk mengikat bilirubin kepada albumin (contohnya, asid lemak atau anion organik), ia boleh meningkat. Ini penting untuk bayi baru lahir, di mana beberapa ubat (misalnya, sulfonamides dan salicylates) dapat memfasilitasi penyebaran bilirubin ke dalam otak dan dengan itu menyumbang kepada perkembangan penyakit kuning nuklear.

Hati merembeskan banyak anion organik, termasuk asid lemak, asid hempedu dan komponen hempedu lain, tidak berkaitan dengan zholchnym asid seperti bilirubin (walaupun ikatan yang kukuh dengan albumin). Kajian telah menunjukkan bahawa bilirubin dipisahkan dari albumin dalam sinusoid, meresap melalui lapisan air pada permukaan hepatosit. Andaian yang dinyatakan sebelum ini tentang kehadiran penerima resin albumin belum disahkan. Pemindahan bilirubin melalui membran plasma ke dalam hepatosit dengan menggunakan protein pengangkutan, seperti pengangkutan protein anion organik dan / atau mekanisme "flip-flop". Menangkap bilirubin adalah sangat berkesan kerana metabolisme pesat dalam reaksi glyukuronidizatsii hati dan pengasingan dalam hempedu, dan juga kerana kehadiran dalam cytosol protein yang terikat seperti ligandiny (8 glutathione transferase).

Bilirubin yang tidak disokong adalah bahan bukan polar (lemak larut). Dalam tindak balas conjugasi, ia menjadi polar (bahan larut air) dan oleh itu boleh diekskresikan ke dalam hempedu. Ini tindakbalas melalui uridindifosfatglyukuroniltransferazy microsomal enzim (UDFGT) menukarkan unconjugated mono- conjugated bilirubin dan bilirubin diglucuronide. UDFGT adalah salah satu daripada beberapa isoforms enzim yang memastikan konjugasi metabolit endogen, hormon dan neurotransmitter.

UDFGT bilirubin gen adalah pada pasangan kromosom ke-2. Struktur gen adalah rumit. Untuk semua isoforms UDPGT, komponen tetap adalah exon 2-5 pada akhir 3 'DNA DNA gen. Untuk menyatakan gen itu, salah satu daripada beberapa exon pertama mesti terlibat. Oleh itu, untuk pembentukan bilirubin-UDPGT isoenzim 1 * 1 dan 1 * 2, masing-masing exon 1A dan ID mestilah terlibat. Isozyme 1 * 1 menyertai konjugasi hampir semua bilirubin, dan isoenzyme 1 * 2 hampir atau tidak sepenuhnya terlibat dalam ini. Ekson lain (IF dan 1G) menyandarkan fenol-UDPGT isoforms. Oleh itu, pilihan salah satu jujukan exon 1 menentukan kekhususan substrat dan sifat-sifat enzim.

Ekspresi lanjut UDPGT 1 * 1 juga bergantung kepada rantau promoter pada akhir 5 '' yang berkaitan dengan setiap exon pertama. Kawasan promoter mengandungi urutan TATAA.

Butir-butir struktur gen adalah penting untuk memahami patogenesis hiperbilirubinemia unconjugated (sindrom Gilbert dan Crigler-Najjar) apabila kandungan dalam enzim hati bertanggungjawab conjugation, mereka dikurangkan atau tidak hadir.

Aktiviti UDFGT dalam jaundis sel hepatik dikekalkan pada paras yang mencukupi, dan juga meningkat dengan kolestasis. Pada bayi baru lahir, aktiviti UDFGT adalah rendah.

Dalam hempedu manusia, bilirubin terutamanya diwakili oleh diglucuronide. Penukaran bilirubin kepada monoglycuronide serta diglucuronide berlaku dalam sistem pemindahan glucuronyl microsomal yang sama. Apabila muatan yang berlebihan bilirubin, seperti hemolisis, sebaik-baiknya dibentuk monoglyukuronida dan kandungan bertambah dengan pengurangan diglucuronide bilirubin masuk atau enzim induksi.

Yang paling penting adalah conjugation dengan asid glucuronic, tetapi sejumlah kecil bilirubin dikaitkan dengan sulfat, xylose dan glukosa; dengan kolestasis, proses ini dipergiatkan.

Di peringkat akhir kolesterol atau penyakit hepatik-sel, walaupun kandungan plasma tinggi, bilirubin dalam air kencing tidak dapat dikesan. Jelasnya, sebab ini adalah pembentukan bilirubin jenis III, monoconjugated, yang kovalen terikat kepada albumin. Ia tidak ditapis dalam glomeruli dan, oleh itu, tidak muncul di dalam air kencing. Ini mengurangkan maksud praktikal sampel yang digunakan untuk menentukan kandungan bilirubin dalam air kencing.

Pengekstrakan bilirubin ke dalam tubula berlaku dengan bantuan keluarga protein multispesifik yang bergantung kepada ATP untuk anion organik. Kadar pengangkutan bilirubin dari plasma ke hempedu ditentukan oleh peringkat ekskresi bilirubin glukuronida.

Asid empedu diangkut ke hempedu dengan bantuan protein pengangkutan lain. Kehadiran mekanisme yang berbeza pengangkutan bilirubin dan hempedu asid boleh dijadikan contoh oleh sindrom Dubin-Johnson, yang mengganggu perkumuhan bilirubin conjugated, tetapi mengekalkan perkumuhan normal asid hempedu. Kebanyakan bilirubin konjugasi dalam empedu adalah dalam campuran micelles yang mengandungi kolesterol, fosfolipid dan asid hempedu. Nilai radas Golgi dan microfilaments daripada Sitoskeleton daripada hepatosit untuk pengangkutan intraselular bilirubin conjugated tidak ditubuhkan lagi.

Diglukuronid bilirubin, terletak di hempedu, larut air (molekul polar), jadi usus kecil tidak diserap. Dalam usus besar, bilirubin konjugasi menjalani hidrolisis bakteria b-glucuronidase dengan pembentukan urobilinogens. Dengan cholangitis bakteria, sebahagian bilirubin diglucuronide dihidrolisiskan dalam saluran empedu, diikuti dengan bilirubin. Proses ini boleh menjadi penting untuk pembentukan batu empedu bilirubin.

Urolilinogen, yang mempunyai molekul nonpolar, diserap dengan baik dalam usus kecil dan dalam jumlah minimum - dalam tebal. Sebilangan kecil urobilinogen, yang biasanya diserap, sekali lagi dikumuhkan oleh hati dan buah pinggang (peredaran enterohepatic). Apabila fungsi hepatosit diganggu, reeksecretion hepatic urobilinogen terganggu dan perkumuhan buah pinggang bertambah. Mekanisme ini menerangkan urobilinogenuria dalam penyakit hati alkohol, dengan demam, kegagalan jantung, dan juga pada peringkat awal hepatitis virus.