Adrenostimulan dan agonis adrenergik

Semua adrenostimulator mempunyai persamaan struktur dengan adrenalin semula jadi. Sebahagian daripada mereka mungkin mempunyai disebut sifat inotropic positif (cardiotonic), lain - atau kebanyakannya kesan vasoconstrictor vasoconstrictor (phenylephrine, norepinephrine, methoxamine dan ephedrine) dan gabungan dipanggil vasopressors.

[1]

Adrenostimulators dan adrenomimetics: tempat dalam terapi

Dalam praktik anestesiologi dan penjagaan intensif, kaedah dominan pemasukan kardiotonik dan vasopressor adalah IV. Selain itu, adrenomimetics boleh diberikan bolus dan infusi yang digunakan. Dalam anestesiologi klinikal, adrenomimetika dengan kesan inotropik dan kronotropik yang kebanyakannya positif digunakan terutamanya dalam sindrom berikut:

• sindrom SV yang rendah disebabkan oleh kegagalan ventrikel kiri atau kanan (LV atau RV) (epinephrine, dopamin, dobutamine, isoproterenol);
• sindrom hipotensi (phenylephrine, norepinephrine, methoxamine);
• bradikardia, dengan gangguan pengaliran (isoproterenol, epinephrine, dobutamine);
• sindrom bronkospastik (epinephrine, ephedrine, isoproterenol);
• tindak balas anaphylactoid disertai dengan gangguan hemodinamik (epinefrin);
• Keadaan yang disertai oleh pengurangan diuretik (dopamin, dopexamine, fenol dopa).

Keadaan klinikal di mana vasopressors harus digunakan adalah seperti berikut:

• menurunkan OPS disebabkan oleh overdosis vasodilators atau endotoxemia (kejutan endotoksik);
• penggunaan phosphodiesterase inhibitors untuk mengekalkan tekanan perfusi yang diperlukan;
• rawatan kegagalan jantung di hati pada latar belakang hipotensi arteri;
• kejutan anaphylactic;
• shunt intrakardial dari kanan ke kiri;
• pembetulan kecemasan hemodinamik terhadap hipovolemia;
• penyelenggaraan tekanan perfusi yang diperlukan dalam rawatan pesakit dengan disfungsi miokardium, yang refraktori dengan terapi inotropik dan volumetrik.

Terdapat banyak protokol yang mengawal penggunaan kardiotonik atau vasopressor dalam keadaan klinikal tertentu.

Di atas adalah petunjuk yang paling biasa untuk menggunakan ubat kelas ini, tetapi harus ditekankan bahawa setiap ubat juga mempunyai indikasi masing-masing. Sebagai contoh, adrenalina ialah ubat pilihan bagi kegagalan jantung akut - dadah dalam kes ini, sebagai tambahan kepada infusi I / intracardiac ditadbir. Adrenalina yang sangat diperlukan dalam kejutan anaphylactic, alahan laryngeal edema, serangan akut asma, reaksi alahan, apabila menggunakan ubat membangun. Tetapi masih penunjuk utama untuk kegunaannya adalah kegagalan jantung akut. Adrenomimetics dalam satu darjah atau tindakan lain pada semua reseptor adrenergik. Adrenalina sering digunakan selepas pembedahan jantung dengan IR untuk membetulkan disfungsi miokardium kerana reperfusion postischemic dan sindrom. Adalah dianjurkan untuk menggunakan adrenomimetika dalam kes-kes sindrom kecil-CB di latar belakang OPS rendah. Epinephrine adalah ubat pilihan dalam rawatan kekurangan LV yang teruk. Perlu ditekankan bahawa dalam kes ini, perlu menggunakan dos, kadang-kadang beberapa kali melebihi 100 ng / kg / min. Dalam keadaan klinikal seperti untuk mengurangkan kesan pressor yang adrenalina yang berlebihan ia mesti digabungkan dengan vasodilators (mis GTN 25-100 ng / kg / min). Pada dos 10 hingga 40 ng / kg / min adrenalina memberikan kesan hemodinamik yang sama seperti dopamine pada dos 2,5-5 mg / kg / min, tetapi menyebabkan kurang tachycardia. Untuk mengelakkan aritmia, tachycardia dan iskemia miokardium - Kesan membangunkan pada dos yang tinggi, adrenalina boleh digabungkan dengan beta-blockers (contohnya, esmolol dalam dos 20-50 mg).

Dopamine adalah ubat pilihan apabila kombinasi tindakan inotropik dan vasoconstrictor diperlukan. Salah satu kesan sampingan yang negatif terhadap dopamin apabila menggunakan ubat dadah yang besar adalah takikardia, tachyarrhythmia dan peningkatan permintaan oksigen miokardium. Sering kali dopamin digunakan dalam kombinasi dengan vasodilators (natrium nitroprusside atau nitroglycerin), terutamanya apabila menggunakan dadah dalam dos yang besar. Dopamine adalah ubat pilihan dalam kombinasi dengan kekurangan LV dan mengurangkan diuresis.

Dobutamine digunakan sebagai monoterapi atau gabungan dengan nitrogliserin untuk hipertensi paru, kerana pada dos sehingga 5 μg / kg / min, dobutamine mengurangkan rintangan vaskular paru-paru. Properti dobutamine ini digunakan untuk mengurangkan beban selepas prostat dalam rawatan kegagalan ventrikel kanan.

Isoproterenol adalah ubat pilihan dalam rawatan disfungsi miokardia dengan bradikardia dan rintangan vaskular yang tinggi. Tambahan pula, ubat ini boleh digunakan dalam rawatan sindrom MW rendah pada pesakit yang mempunyai penyakit paru-paru obstruktif, terutamanya pada pesakit asma. Kualiti negatif isoproterenol adalah keupayaannya untuk mengurangkan aliran darah koronari, jadi penggunaan ubat harus dihadkan pada pesakit dengan IHD. Isoproterenol digunakan untuk hipertensi paru-paru, kerana ia adalah salah satu daripada beberapa ejen yang menyebabkan vasodilasi kecil peredaran darah. Dalam konteks yang sama, ia digunakan secara meluas dalam rawatan kekurangan RV akibat hipertensi paru-paru. Isoproterenol meningkatkan automaticity dan pengaliran otot jantung, jadi ia digunakan dalam bradyarrhythmias, sinus, blok AV. Mempunyai chronotropic positif dan isoproterenol bathmotropic digabungkan dengan keupayaan untuk mengembangkan salur darah pulmonari telah menjadikan ia pilihan ubat-ubatan untuk memulihkan irama dan mewujudkan keadaan yang paling sesuai untuk fungsi pankreas selepas pemindahan jantung.

Dopexamine, berbanding dengan dopamin dan dobutamine, mempunyai sifat inotropik yang kurang jelas. Sebaliknya, sifat diuretik dopex-min lebih ketara, oleh itu ia sering digunakan untuk merangsang diuresis dalam kejutan septik. Di samping itu, dalam keadaan ini, dopexamine juga digunakan untuk mengurangkan endotoxemia.

Phenylephrine adalah vasopressor yang paling biasa digunakan. Memohon jika berlaku keruntuhan dan hipotensi, yang berkaitan dengan penurunan nada vaskular. Di samping itu, dalam kombinasi dengan kardiotonik, ia digunakan dalam rawatan sindrom rendah CB untuk memberikan tekanan perfusi yang diperlukan. Untuk tujuan yang sama ia digunakan dalam kes-kes kejutan anaphylactic dalam kombinasi dengan epinefrin dan beban pukal. Dicirikan oleh permulaan pantas tindakan (1-2 min), tempoh tindakan selepas bolus - 5 min, terapi biasanya bermula dengan dos 50-100 mikrogram, dan kemudian dipindahkan ke penyerapan ubat pada dos 0,1-0,5 mg / kg / min . Dengan kejutan anaphilactic dan septik, dos phenylephrine untuk pembetulan kekurangan vaskular boleh mencapai 1.5-3 μg / kg / min.

Norepinephrine dalam situasi selain melibatkan hypotension sebenar, diberikan kepada pesakit dengan disfungsi miokardium yang tahan api untuk terapi inotropic dan kelantangan, untuk mengekalkan tekanan perfusi yang dikehendaki. Norepinephrine digunakan secara meluas untuk mengekalkan tekanan darah apabila menggunakan inhibitor phosphodiesterase untuk membetulkan disfungsi miokardium akibat kegagalan PZ. Di samping itu, adrenomimetics digunakan dalam tindak balas anaphylactoid, apabila terdapat penurunan mendadak dalam rintangan sistem. Semua vasopressors norepinephrine mula bertindak dengan lebih cepat - kesan yang diperhatikan selepas 30 saat, tempoh tindakan selepas bolus - 2 min, terapi biasanya bermula dengan PM infusi pada dos 0,05-0,15 mg / kg / min.

Ephedrine boleh digunakan dalam keadaan klinikal, apabila terdapat penurunan rintangan sistemik pada pesakit dengan penyakit paru-paru yang obstruktif, oleh kerana merangsang reseptor beta2, efedrin menyebabkan bronkodilasi. Di samping itu, dalam amalan anestetik, ephedrine digunakan untuk meningkatkan tekanan darah, terutamanya dengan anestesia tulang belakang. Penggunaan ephedrine yang luas yang terdapat dalam myasthenia gravis, narcolepsy, keracunan dadah dan pil tidur. Kesan ubat diperhatikan selepas 1 minit dan berlangsung selepas suntikan bolus 5 hingga 10 minit. Terapi biasanya bermula dengan dos 2.5-5 mg.

Methoxamine digunakan dalam keadaan di mana ia perlu untuk segera menghapuskan hipotensi, kerana ia adalah vasoconstrictor yang sangat kuat. Ia dicirikan oleh permulaan tindakan yang cepat (1 hingga 2 minit), tempoh tindakan selepas pentadbiran bolus adalah 5-8 minit, terapi biasanya bermula dengan dos 0.2-0.5 mg.

Hyperstimulation reseptor alfa dalam saluran darah boleh menyebabkan hipertensi yang teruk, yang mana strok pendarahan boleh berkembang. Terutama berbahaya adalah kombinasi takikardia dan hipertensi, yang boleh menimbulkan serangan angina pada pesakit dengan IHD, dan pada pesakit yang mempunyai rizab fungsi dikurangkan mycardium dyspnoea dan edema pulmonari.

Reseptor alfa yang menarik, adrenomimetics meningkatkan tekanan intraokular, jadi mereka tidak boleh digunakan untuk glaukoma.

Penggunaan dosis tinggi ubat dengan tindakan merangsang alfa untuk masa yang lama, serta dos kecil ubat-ubatan ini pada pesakit dengan penyakit vaskular periferi boleh menyebabkan vasoconstriction and peripheral circulation. Manifestasi pertama dari vasoconstriction yang berlebihan boleh menjadi piloerection ("goosebumps").

Apabila menggunakan adrenomimetics, rangsangan reseptor beta2 menghalang pembebasan insulin dari sel pankreas, yang boleh membawa kepada hiperglikemia. Rangsangan reseptor alfa mungkin disertai dengan peningkatan nada spinkter pundi kencing dan penundaan dalam air kencing.

Pentadbiran adrenomimetics extravascular boleh menyebabkan nekrosis dan peluncuran kulit.

[2], [3]

Mekanisme tindakan dan kesan farmakologi

Asas mekanisme tindakan majoriti kesan farmakologi kumpulan ini ubat-ubatan adalah, seperti namanya, pelbagai rangsangan reseptor adrenergic. Kesan inotropic positif dadah disebabkan oleh tindakan reseptor beta-adrenergic jantung, vasoconstriction adalah hasil daripada rangsangan alpha vaskular 1-adrenergic dan vasodilation disebabkan oleh pengaktifan kedua-dua reseptor alfa2- dan Beta2-adrenergic. Beberapa adrenostimulyatorov kumpulan ini (dopamine dan dopexamine) di samping merangsang adrenergic dan dopamine reseptor, yang membawa kepada lebih vasodilation dan peningkatan yang kecil dalam contractility jantung. Fenol dopam ubat baru adalah stimulator terpilih dari reseptor DA1. Ia mempunyai kesan terpilih yang kuat ke atas buah pinggang buah pinggang, menyebabkan peningkatan PC. Fenolopa mempunyai kesan inotropik positif yang lemah dalam kombinasi dengan vasodilasi.

Adrenomimetics mempunyai kesan ketara pada otot-otot lancar organ-organ dalaman. Merangsang reseptor beta2-adrenergik bronkus, mereka melegakan otot licin bronkus dan menghilangkan bronkospasme. Nada dan motilitas saluran gastrousus, rahim di bawah pengaruh agonis dikurangkan (kerana pengujaan alfa dan beta-adrenoceptors) sedang tona sphincters (rangsangan alpha-adrenergic). Agonis mempunyai kesan yang baik terhadap NRM, terutamanya terhadap keletihan otot, yang dikaitkan dengan peningkatan dalam pelepasan dari terminal presynaptic Seni, serta kesan langsung agonis pada otot.

Kesan yang agak ketara diterapkan oleh adrenomimetika pada metabolisme. Adrenomimetics merangsang glikogenolisis (hiperglikemia berlaku, kandungan asid laktik dan ion kalium bertambah dalam darah) dan lipolysis (peningkatan dalam kandungan plasma darah asid lemak bebas). Kesan glycogenolytic adrenomimetics nampaknya dikaitkan dengan kesan merangsang pada reseptor beta2 sel-sel otot, hati, dan pengaktifan enzim membran adenylate cyclase. Yang terakhir membawa kepada pengumpulan cAMP, yang memangkinkan peralihan glikogen ke glukosa-1-fosfat. Properti adrenomimetics, khususnya epinephrine, digunakan dalam rawatan koma hipoglikemik atau dengan insulin yang berlebihan.

Apabila terdedah kepada agonis untuk CNS pengujaan menguasai kesan - mungkin mengalami kebimbangan, gegaran, rangsangan pusat muntah, dll Secara umum, agonis merangsang metabolisme, meningkatkan penggunaan oksigen ..

Keterukan kesan adrenostimulan ditentukan oleh faktor-faktor berikut:

• kepekatan dadah dalam plasma;
• sensitiviti reseptor dan keupayaannya untuk mengikat agonis;
• syarat untuk pengangkutan ion kalsium ke dalam sel.

Terutama penting ialah pertalian satu atau satu lagi ubat untuk jenis reseptor tertentu. Yang terakhir, akhirnya, disebabkan kesan ubat.

Keterukan dan sifat kesan banyak adrenostimulants sebahagian besarnya bergantung kepada dos yang digunakan, sensitiviti reseptor adrenergik kepada ubat yang berbeza tidak sama.

Contohnya, dalam dos kecil (30-60 ng / kg / min) epinefrin bertindak terutamanya pada reseptor beta, dalam dos besar (90 ng / kg / min dan ke atas) rangsangan alfa berlaku. Pada dos 10-40 ng / kg / min, epinefrin memberikan kesan hemodinamik yang sama seperti dopamin pada dos 2.5-5 μg / kg / min, sementara menyebabkan takikardia yang lebih kecil. Pada dos yang tinggi (60-240 ng / kg / min) agonis boleh menyebabkan aritmia, tachycardia, peningkatan permintaan oksigen miokardial, dan akibat iskemia miokardium.

Dopamin, serta epinefrin, adalah kardiotonik. Perlu diingatkan bahawa dari segi kesan pada reseptor alfa, dopamine kira-kira separuh dan epinefrin, tetapi kesan tindakan inotropik adalah setanding. Pada dos yang rendah (2.5 ug / kg / min) dopamin advantageously merangsang reseptor dopaminergic, dan dalam dos 5 mcg / kg / min mengaktifkan beta1 dan alpha reseptor menguasai manakala kesan positifnya inotropic. Pada dos 7.5 μg / kg / min dan lebih tinggi, rangsangan alfa, disertai dengan vasoconstriction, mendominasi. Dosis besar (lebih daripada 10-5 μg / kg / min) dopamine menyebabkan takikardia yang agak ketara, yang mengehadkan penggunaannya, terutama pada pesakit dengan IHD. Telah didapati bahawa dopamin menyebabkan takikardia lebih ketara berbanding dengan epinephrine dalam dos yang membawa kepada kesan inotropik yang sama.

Dobutamine, bertentangan dengan epinephrine idopamin, merujuk kepada pemodulatan. Pada dos 5 mcg / kg / min mempunyai terutamanya inotropic dan vasodilating kesan, merangsang beta1 dan reseptor Beta2-adrenergic dan hampir tidak ada kesan ke atas reseptor a-adrenergic. Dalam dos lebih daripada 5-7 mcg / kg / min, ubat itu mula memberi kesan pada reseptor dan, oleh kerana itu, meningkatkan beban selepasnya. Oleh kerana kesan inotropik, dobutamine tidak lebih rendah daripada epinefrin dan melebihi dopamin. Kelebihan utama dobutamine berkaitan dengan dopamin dan epinefrin adalah bahawa dobutamine kurang meningkatkan penggunaan oksigen dalam miokardium dan lebih meningkatkan penghantaran oksigen ke miokardium. Ini amat penting apabila digunakan pada pesakit dengan IHD.

Oleh kerana kekuatan tindakan inotropik yang positif, isoproterenol perlu diletakkan di tempat pertama. Untuk mencapai hanya kesan inotropik, isoproterenol digunakan dalam dos 25-50 ng / kg / min. Dalam dos yang besar, ubat ini mempunyai kesan kronotropik positif yang kuat dan, terima kasih kepada kesan ini, terus meningkatkan produktiviti jantung.

Dopexamine, sebuah catecholamine sintetik, adalah struktur yang sama seperti dopamin dan dobutamine. Persamaan strukturnya dengan ubat-ubatan yang dinamakan tercermin dalam sifat farmakologinya - ia seperti gabungan kesan dopamin dan dobutamine. Berbanding dengan dopamin dan dobutamine, dopexamine mempunyai sifat inotropik yang kurang jelas. Doping optimum dopexamine, di mana kesan klinikalnya dinyatakan maksima, berkisar antara 1 hingga 4 μg / kg / min.

Adrenomimetics, yang spektrum tindakannya mempunyai kesan merangsang beta, dapat mempersingkat pengaliran atrioventricular (AB) dan seterusnya menyumbang kepada perkembangan tachyarrhythmias. Adrenomimetics dengan kesan utama pada reseptor alpha-adrenergik dapat meningkatkan nada vaskular dan boleh digunakan sebagai vasopressors.

Farmakokinetik

Ketersediaan bio adrenomimetics sebahagian besarnya bergantung kepada laluan pentadbiran. Selepas pengambilan, ubat tidak berkesan, kerana ia tidak berkesan. Mereka dengan cepat terdedah kepada konjugasi dan pengoksidaan dalam mukosa gastrousus. Dengan suntikan n / k dan / m diserap lebih lengkap, tetapi kadar penyerapan mereka ditentukan oleh kehadiran atau ketiadaan kesan vasokonstriktif, yang melambatkan proses ini. Masuk ke aliran darah sistemik, adrenomimetics lemah (10-25%) mengikat kepada glikoprotein asid a1 plasma darah. Dalam dos terapeutik, adrenomimetics praktikal tidak menembusi BBB dan tidak mempunyai kesan pusat.

Dalam peredaran sistemik, kebanyakan agonis dimetabolismakan oleh enzim MAO tertentu dan kateholortometiltransferazy (COMT) yang berada di dalam jumlah yang berbeza di dalam hati, buah pinggang, paru-paru dan darah plasma. Pengecualian adalah isoproterenol, yang bukan substratum untuk MAO. Sesetengah ubat dikaitkan dengan asid sulfurik dan glukuronik (dopamin, dopexamine, dobutamine). Aktiviti tinggi COMT dan MAO berkenaan dengan adrenomimetics menentukan jangka pendek tindakan dadah kumpulan ini dalam mana-mana laluan pentadbiran. Metabolit adrenomimetics tidak mempunyai aktiviti farmakologi kecuali untuk metabolit epinefrin. Metabolitnya mempunyai aktiviti beta-adrenolitik, yang, mungkin, menerangkan perkembangan pesat tachyphylaxis untuk epinefrin. Mekanisme kedua tachyphylaxis, yang ditubuhkan agak baru, adalah menyekat tindakan ubat-ubatan dengan protein beta-arestin. Proses ini dipicu oleh pengikatan adrenomimetika kepada reseptor yang sepadan. Adrenomimetics hanya muncul dalam jumlah kecil dalam air kencing dalam bentuk tidak berubah.

Toleransi dan kesan sampingan

Spektrum kesan sampingan adrenomimetics adalah disebabkan oleh rangsangan berlebihan mereka reseptor adrenergik yang sepadan.

Adrenomimetika tidak boleh diresepkan dengan hipertensi arteri yang teruk (contohnya, dengan pheochromocytoma), aterosklerosis teruk, tachyarrhythmia, thyrotoxicosis. Adrenomimetika dengan tindakan yang lebih besar vasoconstrictive tidak boleh digunakan apabila:

• Kekurangan LV terhadap latar belakang rintangan vaskular sistemik yang tinggi;
• Kekurangan prostat pada latar belakang peningkatan ketahanan paru-paru;
• hiperfusi buah pinggang.

Apabila merawat dengan perencat MAO, dos adrenomimetika perlu dikurangkan beberapa kali atau tidak digunakan sama sekali. Ia tidak disyorkan untuk menggabungkan ubat-ubatan ini dengan beberapa anestesi biasa (halothane, siklopropane). Anda tidak boleh menggunakan adrenomimetics sebagai terapi awal untuk kejutan hipovolemik. Jika digunakan, maka hanya dalam dos yang kecil terhadap latar belakang terapi volemik intensif. Salah satu kontra ialah kehadiran sebarang halangan untuk pengisian ventrikel atau mengosongkan: tamponade jantung, pericarditis constrictive, cardiomyopathy obstruktif hypertrophic, stenosis aorta.

Interaksi

Anestetik penyedutan terhalogen meningkatkan sensitiviti miokardium kepada katekolamin, yang boleh membawa kepada aritmia jantung yang mengancam nyawa.

Antidepresan trisiklik meningkatkan kesan hipertensi dobutamine, epinefrin, norepinephrine, mengurangkan kesan hipertensi terhadap dopamin dan ephedrine; kesan phenylephrine boleh meningkatkan dan melemahkan.

Inhibitor MAO melipatgandakan tindakan dopamin, epinephrine, norepinephrine dan ephedrine, jadi penggunaan serentak mereka harus dielakkan.

Penggunaan adrenomimetika dalam obstetrik terhadap latar belakang penggunaan oxytacin boleh menyebabkan hipertensi teruk.

Brethil dan guanethidine memotivasi tindakan dobutamine, epinephrine, norepinephrine dan boleh mencetuskan perkembangan aritmia jantung atau hipertensi.

Adalah berbahaya untuk menggabungkan adrenomimetics (khususnya, epinefrin) dengan SG kerana peningkatan risiko mabuk.

Adalah tidak sesuai menggunakan adrenomimetika dengan ejen hipoglikemik, kerana kesannya akan lemah.