Amyloidosis dan kerosakan buah pinggang - Punca dan patogenesis

Asas deposit tisu amiloid adalah fibril amiloid - struktur protein khas dengan diameter 5-10 nm dan panjang sehingga 800 nm, yang terdiri daripada 2 atau lebih filamen selari. Subunit protein fibril amiloid dicirikan oleh orientasi spatial khusus molekul - konformasi berlipat-P silang. Ini adalah yang menentukan sifat tinctorial dan optik yang wujud dalam amiloid. Yang paling spesifik daripada mereka adalah sifat pembiasan berganda rasuk semasa mikroskopi persediaan yang diwarnai dengan merah Congo dalam cahaya terpolarisasi, memberikan cahaya hijau-epal. Pengesanan harta ini adalah asas untuk diagnosis amiloidosis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogenesis amyloidosis

Walaupun terdapat perbezaan dalam jenis protein amiloid, mekanisme pembentukan amiloidosis adalah serupa. Keadaan utama untuk perkembangan penyakit ini ialah kehadiran jumlah prekursor amiloidogenik tertentu yang sering meningkat. Kemunculan atau peningkatan dalam amyloidogenicity boleh disebabkan oleh heterogeniti molekul protein prekursor (transthyretin varian, rantai ringan dengan penggantian asid amino, pelbagai isotaip protein SAA) dan, sebagai akibatnya, peredaran varian protein dengan peningkatan hidrofobisiti keseluruhan molekul dan nisbah terganggu molekul permukaan kepada kebolehcasan molekul, yang mendorong keterpaduan molekul permukaan kepada kebolehcasan molekul, yang menyebabkan pengagregatan protein permukaan kepada kebolehcasan molekul, fibril amiloid. Mekanisme ini amat jelas dilihat dalam protein yang fungsinya merangkumi keperluan untuk perubahan fisiologi dalam konformasi. Oleh itu, hampir semua apolipoprotein, struktur sekunder yang terbentuk semasa translokasi kolesterol melalui dinding kapal, mengambil bahagian dalam patogenesis pelbagai bentuk amiloidosis.

Pada peringkat terakhir amyloidogenesis, protein amiloid berinteraksi dengan protein plasma darah dan glikosaminoglikan tisu. Dalam kes ini, deposit amiloid termasuk komponen P amiloid serum, sulfat heparan dan sulfat dermatan daripada glikokaliks interstisial. Sebagai tambahan kepada ciri-ciri struktur, sifat fizikokimia matriks antara sel di mana fibril amiloid dipasang juga penting (contohnya, pH rendah interstitium buah pinggang boleh menggalakkan pengagregatan protein bercas negatif). Dalam amalan amiloidosis eksperimen, keupayaan penggantungan jisim amiloid yang diperoleh daripada tisu haiwan yang terjejas oleh amiloid untuk memprovokasinya apabila diberikan kepada haiwan yang sihat (bahan mempercepatkan amiloid) diketahui umum. Keupayaan amiloid untuk menghantar juga diketahui dalam amalan klinikal - pada pesakit dengan amiloidosis ATTR: walaupun peredaran transthyretin patologi dihentikan selepas pemindahan hati yang sihat, jisim deposit amiloid di dalam jantung terus meningkat disebabkan oleh penangkapan transthyretin yang normal dan tidak berubah. Bentuk khas amiloidosis berjangkit adalah kerosakan otak dalam penyakit prion. Banyak bentuk amiloidosis disatukan oleh fakta bahawa ia berlaku pada usia tua dan nyanyuk (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); ini menunjukkan kehadiran mekanisme evolusi berkaitan usia struktur beberapa protein ke arah peningkatan amyloidogenicity dan membolehkan kita menganggap amyloidosis sebagai salah satu model penuaan badan.

Ciri-ciri jenis utama amiloidosis

Konfigurasi fibril yang dilipat β dikaitkan dengan rintangan amiloid terhadap enzim proteolitik matriks antara sel, yang menyebabkan pengumpulan ketaranya dengan pemusnahan progresif organ yang terjejas dan kehilangan fungsinya. Walaupun kepelbagaian fibril amiloid (glikoprotein), antara faktor amiloidogenik, peranan utama diberikan kepada labiliti konformasi protein prekursor amiloid, khusus untuk setiap jenis amiloidosis, kandungannya dalam fibril mencapai 80%.

Antara protein amiloid lain, komponen P amiloid yang dipanggil adalah amat penting. Ia adalah derivatif protein fasa akut yang disintesis oleh hati dan strukturnya serupa dengan protein C-reaktif. Keupayaan untuk menghalang lekatan selular menerangkan penyertaan amiloid P-protein dalam mengehadkan tindak balas keradangan dan menyekat autoimun. Sebagai sebahagian daripada amiloid, komponen P melindungi fibril daripada pemusnahan enzimatik oleh makrofaj amyloidoklas. Bergantung pada protein utama yang termasuk dalam fibril amiloid, beberapa jenis amiloidosis dibezakan.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Amiloidosis AA

Kumpulan ini termasuk amiloidosis reaktif (sekunder); punca yang paling biasa adalah arthritis rheumatoid (30-50%), penyakit purulen-musnah kronik (osteomielitis, bronchiectasis), penyakit radang usus (kolitis ulseratif, penyakit Crohn), batuk kering, tumor (paling kerap limfogranulomatosis dan kanser buah pinggang). Amiloidosis AA juga termasuk amyloidosis dalam cryopyrinopathies (contohnya, dalam sindrom Muckle-Wells - demam berkala keluarga digabungkan dengan pekak dan urtikaria), penyakit berkala.

Penyakit berkala (demam Mediterranean keluarga) adalah penyakit dengan jenis warisan resesif autosomal yang berlaku pada penduduk Mediterranean: Yahudi, Armenia, kurang kerap Arab, Turki, serta penduduk Greece, Itali, dan pantai Afrika Utara. Ia dicirikan oleh serangan berulang serositis aseptik (peritonitis, pleurisy, sinovitis), yang ditunjukkan oleh sakit di perut, dada, sendi dalam kombinasi dengan demam dan dalam 20-40% kes membawa kepada perkembangan amiloidosis. Andaian tentang sifat keturunan penyakit berkala adalah berdasarkan watak etnik lesi, sifat keluarga penyakit dan permulaan penyakit pada zaman kanak-kanak. Konsep genetik penyakit ini telah disahkan pada tahun 1997, apabila gen MEFV (Mediterranean Fever) dikenal pasti pada lengan pendek kromosom 16. Gen MEFV, yang dinyatakan terutamanya oleh neutrofil, kod untuk sintesis protein pyrin (marenostrin). Menurut konsep moden, pyrin adalah pengawal selia utama tindak balas keradangan neutrofil. Lebih daripada 20 mutasi gen pyrin diketahui, dikaitkan dengan perkembangan penyakit berkala. Mutasi ini membawa kepada sintesis protein yang rosak dan, akhirnya, kepada pelanggaran kawalan keradangan oleh neutrofil, mengekalkan potensi proinflamasi yang berterusan.

Hubungan antara penyakit radang kronik keturunan dan amiloidosis AA yang merumitkannya membawa kepada hipotesis kecenderungan genetik kepada amiloidosis dalam penyakit berkala. Konsep sifat keturunan amiloidosis dalam penyakit ini wujud untuk masa yang lama, walaupun pada hakikatnya ia bercanggah dengan jenis ultrastruktur amiloid (protein AA) yang sama seperti amyloidosis sekunder, yang membenarkan mengklasifikasikan amiloidosis dalam penyakit berkala sebagai reaktif, berkembang akibat keradangan aseptik yang berulang. Hanya penemuan gen SAA pada kromosom 11 dan pengenalpastian mutasinya memungkinkan untuk menyangkal hipotesis sifat genetik tunggal penyakit berkala dan amiloidosis dan mengenali sifat sekunder yang terakhir.

AA-amyloid terbentuk daripada prekursor protein serum SAA - protein fasa akut yang biasanya disintesis oleh hepatosit, neutrofil dan fibroblas dalam jumlah surih. Kepekatannya meningkat dengan ketara di bawah pengaruh interleukin-1 dan -6, TNF-a sebagai tindak balas kepada keradangan, pertumbuhan tumor. Peningkatan kandungan SAA dalam darah memainkan peranan utama dalam patogenesis AA-amiloidosis.

Walau bagaimanapun, kepekatan SAA yang tinggi sahaja tidak mencukupi untuk membangunkan amiloidosis - protein prekursor juga mestilah amiloidogenik. Genotip manusia mengekod 4 protein SAA, yang mana hanya SAA1 dan SAA2 adalah protein fasa akut. Perkembangan amyloidosis pada manusia dikaitkan dengan pemendapan SAA1; 5 isotip SAA1 diketahui, yang mana amiloidogenisiti tertinggi dikaitkan dengan 1a/a- dan 18-isotaip. Peringkat akhir amyloidogenesis - pembentukan fibril amiloid daripada protein prekursor berlaku dengan pembelahan yang tidak lengkap oleh protease yang dikaitkan dengan membran permukaan monosit-makrofaj. Pengagregatan seterusnya protein AA ke dalam fibril amiloid juga berlaku pada permukaan makrofaj di bawah pengaruh mengaktifkan enzim membran. Penstabilan fibril amiloid dan penurunan mendadak dalam keterlarutan kompleks makromolekul ini sebahagian besarnya disebabkan oleh penambahan komponen P dan interaksi dengan polisakarida interstisial.

Dalam amyloidosis AA, amiloid ditemui dalam pelbagai organ: buah pinggang, hati, limpa, kelenjar adrenal, saluran gastrousus. Walau bagaimanapun, gambaran klinikal dan prognosis ditentukan oleh kerosakan buah pinggang.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Amiloidosis AL

Amyloidosis AL termasuk amiloidosis primer (idiopatik) dan amiloidosis yang dikaitkan dengan penyakit myeloma, di mana ia berkembang dalam 7-10% pesakit. Menurut konsep moden, amiloidosis AL primer dan penyakit myeloma (kedua-duanya dikaitkan dengan amyloidosis dan tidak digabungkan dengannya) dianggap dalam rangka diskrasia B-limfosit tunggal - percambahan klon abnormal sel plasma atau sel B dalam sumsum tulang dengan pengeluaran berlebihan imunoglobulin monoklonal dengan amyloidogenicity. Protein prekursor dalam amiloidosis AL dianggap sebagai rantaian cahaya monoklonal imunoglobulin, dari mana nama singkatan L berasal, dan dalam amiloidosis primer, rantai ringan jenis A didapati 3 kali lebih kerap daripada jenis K, berbeza dengan penyakit myeloma, yang dicirikan oleh dominasi rantai cahaya jenis K. Dalam pembentukan AL amiloid, pelanggaran proteolisis rantai cahaya dengan pembentukan serpihan polipeptida yang mampu pengagregatan adalah sangat penting.

AL amyloidosis adalah proses umum dengan kerosakan utama pada jantung, buah pinggang, saluran gastrousus, sistem saraf dan kulit.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

ATTR amyloidosis

Amiloidosis ATTR termasuk polineuropati amiloid keluarga, diwarisi secara dominan autosomal, dan amyloidosis nyanyuk sistemik. Protein prekursor dalam bentuk amiloidosis ini ialah transthyretin, komponen molekul prealbumin yang disintesis oleh hati dan bertindak sebagai protein pengangkutan tiroksin.

Telah ditetapkan bahawa amiloidosis ATTR keturunan terhasil daripada mutasi dalam pengekodan gen transthyretin, yang mengakibatkan penggantian asid amino dalam molekul TTR. Terdapat beberapa jenis neuropati amiloid keturunan: Portugis, Sweden, Jepun, dan lain-lain. Dalam varian keluarga yang paling biasa (Portugis), metionin digantikan oleh valine pada kedudukan 30 dari terminal N molekul transthyretin, yang meningkatkan amiloidogenisiti protein prekursor dan memudahkan pempolimerannya menjadi fibril amiloid. Beberapa varian transthyretin diketahui, yang menerangkan kepelbagaian bentuk klinikal neuropati keturunan.

Secara klinikal, penyakit ini dicirikan oleh neuropati periferal dan autonomi progresif, yang digabungkan dengan kerosakan pada jantung, buah pinggang dan organ lain yang berbeza-beza.

Amiloidosis nyanyuk sistemik berkembang selepas 70 tahun akibat perubahan konformasi berkaitan usia dalam transthyretin normal, nampaknya meningkatkan amiloidogenisitinya. Organ sasaran amyloidosis nyanyuk ialah jantung, saluran serebrum, dan aorta.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Lain-lain bentuk amiloidosis

Bentuk amiloidosis famili juga termasuk AGel, AFib, ALys yang lebih jarang, di mana bentuk mutan gelsolin, fibrinogen, dan lisozim, masing-masing, mempunyai amyloidogenicity.

Dalam bentuk amiloidosis ini, kerosakan utama pada buah pinggang diperhatikan, bagaimanapun, amiloidosis gelsolin dicirikan oleh gabungan nefropati dengan distrofi kornea retikular dan neuropati periferal (saraf kranial kebanyakannya terjejas).

Pada masa ini, lebih daripada 20 protein prekursor amyloidogenik dan, dengan itu, bentuk klinikal amiloidosis diketahui. Oleh itu, AR-amyloid adalah asas morfologi penyakit Alzheimer, AIAPP-amyloid - diabetes jenis 2, bagaimanapun, untuk bentuk amiloidosis ini, kerosakan buah pinggang biasanya tidak mempunyai kepentingan klinikal yang ketara.

AR ₂ M-amyloidosis (dikaitkan dengan hemodialisis kronik) adalah sangat penting dalam amalan nefrologi. Protein prekursor dalam bentuk amiloidosis ini, beta ₂ -microglobulin, biasanya terdapat dalam darah, air kencing, cecair serebrospinal dan sinovial. Dengan fungsi buah pinggang yang normal, kepekatannya dalam darah adalah 1-2 mg / l. Protein ini ditapis dalam glomeruli buah pinggang dan dimetabolismekan selepas penyerapan semula dalam tubul proksimal. Pada pesakit dengan kegagalan buah pinggang kronik, kepekatan beta ₂ -microglobulin dalam darah meningkat, berkorelasi dengan kandungan kreatinin, tetapi ia mencapai nilai maksimumnya (20-70 kali lebih tinggi daripada biasa) selepas beberapa tahun hemodialisis biasa. Oleh kerana beta ₂ -microglobulin tidak dikeluarkan semasa prosedur, terdapat prasyarat untuk perkembangan amiloidosis selepas 7 tahun rawatan atau lebih. Pada pesakit yang berumur lebih dari 60 tahun, dialisis amyloidosis berkembang dengan lebih cepat. Sebagai tambahan kepada kepekatan tinggi protein prekursor, faktor lain juga memainkan peranan penting dalam patogenesis amyloidosis dialisis. Amiloidogenisiti beta ₂ -mikroglobulin meningkat dengan proteolisis tidak lengkap yang dikaitkan dengan tindakan sitokin (interleukin-1 dan -6, TNF-a), yang pengeluarannya oleh monosit dirangsang oleh komponen dialisat dan membran dialisis. Didapati bahawa beta ₂ -microglobulin mempunyai aktiviti mengikat kolagen yang tinggi, yang meningkat dengan peningkatan kepekatannya dalam darah. Di samping itu, pertalian beta ₂ -microglobulin untuk glikosaminoglikan rawan telah ditunjukkan, yang boleh menjelaskan pemendapan utama fibril amiloid dalam tisu artikular. Dengan jenis amiloidosis ini, kerosakan pada tulang dan tisu periartikular diperhatikan, kurang kerap - kapal.

Klasifikasi amiloidosis

Sehingga baru-baru ini, klasifikasi amiloidosis yang diterima umum adalah berdasarkan kehadiran penyakit yang menyebabkannya. Selepas terbukti bahawa heterogeniti amiloid adalah disebabkan oleh kepelbagaian protein prekursor serum dan terdapat hubungan antara bentuk klinikal penyakit dan jenis protein ini, klasifikasi amiloidosis telah dibuat berdasarkan jenis biokimia protein prekursor.

Protein amiloid	Protein prekursor	Bentuk klinikal amyloidosis
AA	Protein SAA	Amiloidosis sekunder dalam penyakit radang kronik, termasuk penyakit berkala dan sindrom Muckle-Wells
AL	Lambda, rantaian k-cahaya imunoglobulin	Amiloidosis dalam diskrasia sel plasma - idiopatik, dalam penyakit myeloma dan makroglobulinemia Waldenstrom
ATTR	Transthyretin	Bentuk keluarga polyneuropathic, cardiopathic dan amyloidosis lain, amyloidosis nyanyuk sistemik
Abeta2M	Beta 2 -Microglobulin	Dialisis amyloidosis
AGel	Gelsolin	Polineuropati amiloid keluarga Finland
AApoAI	Apolipoprotein AI	Polineuropati amyloid (jenis III, menurut van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogen	Nefropati amiloid
Abeta	Protein Beta	Penyakit Alzheimer, sindrom Down, pendarahan serebrum keturunan dengan amyloidosis (Holland)
APrpscr	Protein Prion	Penyakit Creutzfeldt-Jakob, penyakit Gertsmann-Straussler-Scheinker
AAN	Faktor natriuretik atrium	Amyloidosis atrium terpencil
AIAPP	Amilin	Amiloidosis terpencil di pulau kecil Langerhans dalam diabetes jenis 2, insulinoma
ACal	Procalcitonin	Untuk kanser tiroid medula
ACys	Cystatin C	Pendarahan serebrum keturunan dengan amyloidosis (Iceland)

Menurut klasifikasi moden, semua jenis amiloidosis ditetapkan dengan singkatan, di mana huruf pertama A bermaksud "amiloidosis", dan huruf berikut adalah nama singkatan protein fibrillar utama amiloid: A - protein amiloid A, L - rantaian ringan imunoglobulin, TTR - transthyretin, P2M - sudut pandangan klinikal, dan lain-lain. membezakan antara bentuk amiloidosis sistemik, atau umum, dan tempatan. Di antara bentuk sistemik, yang utama dianggap sebagai AA, AL, ATTR dan Abeta ₂ M-amyloidosis.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]