Anemia Fanconi: punca, gejala, diagnosis, rawatan

Anemia Fanconi pertama kali diterangkan pada tahun 1927 oleh pakar pediatrik Switzerland Guido Fanconi, yang melaporkan tiga saudara lelaki dengan pansitopenia dan kecacatan fizikal. Istilah Fanconi anemia telah dicadangkan oleh Naegeli pada tahun 1931 untuk menggambarkan gabungan anemia Fanconi keluarga dan kecacatan fizikal kongenital. Hari ini, diagnosis anemia Fanconi tidak memerlukan kehadiran kecacatan kongenital atau anemia Fanconi per se. Anemia Fanconi ialah gangguan resesif autosomal yang jarang berlaku dengan kejadian 1 dalam 360,000 kelahiran, dengan nisbah 1.1:1 memihak kepada kanak-kanak lelaki.

Sehingga kini, lebih daripada 1,200 kes anemia Fanconi diketahui, dan jumlahnya semakin meningkat akibat pengenalan kaedah diagnostik makmal yang memungkinkan untuk menubuhkan diagnosis penyakit pada adik-beradik pesakit dengan anemia Fanconi walaupun sebelum manifestasi anemia aplastik, serta pada pesakit yang mengalami kecacatan ciri, tetapi tanpa anomali hematologi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Punca Anemia Fanconi

Anemia Fanconi adalah penyakit resesif autosomal dengan penetrasi berubah-ubah dan heterogeniti genetik. Pengangkutan heterozigot berlaku dengan kekerapan 1:300. Kariotaip limfosit dan fibroblas pesakit dengan anemia Fanconi mendedahkan keabnormalan kromosom dalam peratusan besar kes. Adalah dipercayai bahawa gen yang rosak yang bertanggungjawab untuk pengurangan sifat reparatif badan terletak pada kromosom 22 dan 20.

[ 5 ], [ 6 ]

Patogenesis anemia Fanconi

Dalam sumsum tulang, penurunan selular, penindasan semua kuman hematopoietik (erythroid, myeloid, megakaryocytic), dan percambahan tisu adipos dikesan. Kecacatan hematopoiesis dalam anemia Fanconi disetempat pada tahap sel stem. Sel hematopoietik mempunyai masa pematangan yang meningkat. Jangka hayat eritrosit pada kanak-kanak dengan anemia Fanconi berkurangan dengan ketara (sebanyak 2.5-3 kali).

Gejala Anemia Fanconi

Purata umur semasa diagnosis anemia Fanconi ialah 7.9 tahun untuk kanak-kanak lelaki dan 9 tahun untuk kanak-kanak perempuan, dengan 75% kes anemia Fanconi didiagnosis antara 3 dan 14 tahun. Kebimbangan terhadap anemia Fanconi sama sekali tidak boleh dihadkan oleh umur: umur semasa diagnosis berbeza secara meluas, dari lahir hingga 48 tahun dan dari lahir hingga 32 tahun untuk wanita dan lelaki, masing-masing.

Penampilan klasik pesakit dengan anemia Fanconi adalah bertubuh pendek, microcephaly, microphthalmia, ton kulit gelap ("sawo matang"), kawasan hiper dan hipopigmentasi pada kulit dan membran mukus, dan jari pertama yang cacat. Dalam anemia Fanconi, pelbagai organ dan sistem dipengaruhi oleh kecacatan kongenital dan anomali perkembangan pada tahap yang tidak sama rata. Kira-kira 6% pesakit tidak mempunyai sebarang anomali sama sekali. Kes sedemikian sebelum ini diterangkan dalam kesusasteraan di bawah nama Estren-Dameshek anemia - selepas pengarang yang pada tahun 1947 menggambarkan 2 keluarga dengan anemia hipoplastik perlembagaan tanpa kecacatan perkembangan. Diagnosis anemia Fanconi mesti disahkan oleh ujian untuk hipersensitiviti kromosom, terutamanya kerana anomali perkembangan boleh menjadi biasa kepada anemia Fanconi dan anemia aplastik keturunan lain, seperti dyskeratosis kongenital. Keterukan kecacatan boleh berbeza-beza walaupun dalam satu keluarga: terdapat banyak kes anemia Fanconi yang diketahui dalam kalangan adik-beradik, salah seorang daripada mereka tidak mengalami kecacatan, manakala yang lain mengalaminya.

Tanda-tanda makmal anemia Fanconi

Aplasia tiga baris adalah manifestasi paling tipikal anemia Fanconi, tetapi pemerhatian pada awalnya homozigot yang utuh secara hematologi telah menunjukkan bahawa trombosito- atau leukopenia sering mendahului perkembangan pancytopenia. Keabnormalan hematologi pertama dalam anemia Fanconi kerap dikesan selepas jangkitan virus pernafasan, vaksinasi, dan kadangkala hepatitis, seperti yang biasa untuk anemia aplastik idiopatik. Walaupun dalam fasa praanemia, anemia Fanconi dicirikan oleh makrositosis yang ketara, disertai dengan peningkatan ketara dalam tahap hemoglobin janin. Tusukan sumsum tulang biasanya kehabisan unsur selular hematopoietik, limfosit mendominasi, sel plasma, sel mast, dan unsur stromal ditemui - gambaran klinikal yang tidak dapat dibezakan daripada anemia aplastik idiopatik. Aspirasi sumsum tulang sering mendedahkan dysmyelopoiesis dan dyserythropoiesis, terutamanya megaloblastoidism, yang menyebabkan Fanconi memanggil anemia ini "perniciosiform." Biopsi sumsum tulang pada peringkat awal penyakit mendedahkan kawasan hiperselular hematopoiesis sisa aktif, yang hilang apabila penyakit itu berlanjutan.

Salah satu ciri fenomena asas sel darah pesakit dengan anemia Fanconi ialah kecenderungan mereka untuk membentuk keabnormalan kromosom tertentu - pecah, pertukaran saudara perempuan, endoreduplikasi semasa pembiakan sel secara in vitro. Inkubasi limfosit yang dirangsang PHA pesakit dengan anemia Fanconi dengan agen alkilasi dwifungsi yang menyebabkan hubungan silang DNA antara asas guanidine yang terletak pada kedua-dua satu dan dua rantai pelengkap - mustard nitrogen, persediaan platinum, mitomycin dan terutamanya diepoxybutane - meningkatkan jumlah penyimpangan secara mendadak. Fenomena ini, yang dipanggil kesan klastogenik, mendasari diagnostik moden dan diagnostik pembezaan anemia Fanconi, kerana penyimpangan spontan mungkin sama ada tiada pada pesakit dengan anemia Fanconi atau terdapat pada pesakit dengan sindrom lain, khususnya dengan sindrom Nijmegen. Di bawah pengaruh agen alkylating dwifungsi, kitaran sel menjadi perlahan: sel-sel pesakit dengan anemia Fanconi berhenti dalam fasa G2 kitaran mitosis, yang berfungsi sebagai asas untuk pembangunan ujian diagnostik lain untuk anemia Fanconi menggunakan kaedah fluorimetri aliran.

Umur kemunculan pertama anemia Fanconi dalam satu keluarga selalunya sepadan, tetapi ia juga boleh berbeza dengan ketara, termasuk dalam kembar seiras. Pada masa lalu, jika tiada rawatan khusus (androgen atau pemindahan sumsum tulang) dan hanya pemindahan darah, penyakit ini terus berkembang: 80% pesakit meninggal dunia akibat komplikasi pansitopenia dalam tempoh 2 tahun selepas diagnosis anemia aplastik dan hampir semua pesakit meninggal dunia selepas 4 tahun. Perlu disebutkan bahawa beberapa kes peningkatan spontan dan juga pemulihan lengkap parameter hematologi telah direkodkan.

Persembahan hematologi kedua yang paling biasa bagi anemia Fanconi ialah leukemia akut dan sindrom myelodysplastic. Kira-kira 10% pesakit dengan anemia Fanconi, kes klinikal yang diterangkan dalam kesusasteraan, kemudiannya mengalami leukemia akut. Dalam semua kes, kecuali 2, leukemia adalah myeloid. Malah terdapat kes diagnosis anemia Fanconi pada pesakit dengan sisa sitopenia bertahun-tahun selepas kemoterapi yang berjaya untuk AML. Kekerapan sindrom myelodysplastic agak lebih rendah - kira-kira 5%, dan hanya dalam 1/5 daripada pesakit ini evolusi lanjut MDS ke AML dikesan, dan beberapa pesakit dengan MDS bertahan selama lebih daripada 10 tahun. Menurut kajian International Fanconi Anemia Registry, risiko mengembangkan AML atau MDS pada pesakit dengan anemia Fanconi adalah 52% pada usia 40 tahun. Keabnormalan karyotip (monosomi 7, trisomi 21, penghapusan 1) sering dikesan, yang membolehkan AML dan MDS pada pesakit dengan anemia Fanconi diklasifikasikan sebagai sekunder. Menariknya, walaupun risiko mengembangkan MDS/AML pada pesakit dengan kelainan kromosom adalah kira-kira 10 kali lebih tinggi daripada tanpa mereka, kehadiran penyimpangan kromosom tidak semestinya bermakna perkembangan MDS. Klon yang membawa keabnormalan mungkin hilang secara spontan atau menggantikan satu sama lain.

Sebagai tambahan kepada keabnormalan hematologi, pesakit dengan anemia Fanconi terdedah kepada tumor. Risiko mengembangkan tumor malignan pada pesakit dengan anemia Fanconi adalah 10%, di mana 5% adalah tumor hati dan 5% adalah tumor lain. Tumor kurang biasa pada kanak-kanak - umur purata di mana tumor hati didiagnosis ialah 16 tahun, dan untuk tumor lain - 23 tahun. Tumor hati (karsinoma hepatoselular, hepatoma, adenoma, dll.), serta peliosis ("tasik darah") lebih kerap berlaku pada lelaki (nisbah 1.6:1), dan penggunaan androgen meningkatkan risiko kejadiannya. Pada masa yang sama, tumor ekstrahepatik lebih biasa pada wanita (nisbah 3: 1), walaupun selepas tidak termasuk tumor sfera ginekologi. Bentuk kanser yang paling biasa dalam anemia Fanconi ialah karsinoma sel skuamosa lidah dan kanser esofagus, yang menyumbang lebih daripada 30% daripada semua tumor ekstrahepatik dalam anemia Fanconi; tumor lain adalah 5-7 kali kurang biasa.

Rawatan anemia Fanconi

Seperti yang telah disebutkan, rawatan simptomatik anemia aplastik dalam anemia Fanconi tidak dapat mengubah prognosis penyakit secara radikal. Kumpulan pertama dan satu-satunya ubat setakat ini yang boleh meningkatkan prognosis jangka pendek dan sederhana dalam anemia Fanconi ialah androgen. Mereka pertama kali berjaya digunakan untuk merawat anemia Fanconi oleh Shahidi dan Diamond pada tahun 1959. Di Barat, androgen yang paling popular dengan kesan sampingan yang agak boleh diterima ialah oxymetholone (dos 2-5 mg/kg), di Ukraine methandrostenolone masih digunakan (dos 0.2-0.4 mg/kg). Apabila dirawat dengan androgen, tindak balas hematologi dengan kualiti yang berbeza-beza dicapai dalam kira-kira 50% pesakit. Kesan androgen ditunjukkan selepas 1-2 bulan, maka terdapat peningkatan dalam tahap leukosit, dan yang terakhir, bilangan platelet meningkat, dan selalunya mengambil masa 6-12 bulan untuk mencapai dataran tinggi dalam tindak balas platelet. Apabila androgen dihentikan, penyakit itu berulang dalam hampir semua pesakit; ketiadaan kambuhan pancytopenia selepas pemberhentian androgen telah diterangkan hanya dalam sebilangan kecil pesakit dan, sebagai peraturan, dikaitkan dengan permulaan akil baligh. Itulah sebabnya, selepas mencapai peningkatan hematologi maksimum, dos androgen harus dikurangkan dengan berhati-hati, tanpa membatalkannya sepenuhnya. Penggunaan androgen dengan ketara meningkatkan jangka hayat pesakit yang bertindak balas kepada rawatan: jangka hayat median ialah 9 tahun selepas diagnosis berbanding 2.5 tahun, masing-masing, bagi pesakit yang rawatan androgen tidak berkesan. Sebelum ini, untuk mengelakkan penutupan zon pertumbuhan yang tidak tepat pada masanya, prednisolone ditetapkan dalam dos 5-10 mg setiap hari bersama-sama dengan androgen; walau bagaimanapun, glukokortikosteroid tidak mempunyai nilai bebas dalam rawatan anemia Fanconi.

Pada masa ini, satu-satunya kaedah penawar akhir sindrom hematologi dalam anemia Fanconi ialah pemindahan sel stem hematopoietik alogenik (HSCT). Secara keseluruhan, lebih daripada 250 pemindahan sel hematopoietik telah dilakukan di seluruh dunia untuk anemia Fanconi.

Masalah merawat leukemia dan sindrom myelodysplastic pada pesakit dengan anemia Fanconi adalah amat sukar, kerana peningkatan sensitiviti tisu pesakit ini kepada banyak agen kemoterapi dan pengurangan rizab sumsum tulang terdedah kepada perkembangan ketoksikan viseral dan hematologi yang teruk. Setakat ini, majoriti lebih daripada 100 pesakit dengan anemia Fanconi dengan leukemia dan sindrom myelodysplastic telah meninggal dunia. Sebagai peraturan, kematian berlaku dalam masa 2 bulan selepas diagnosis leukemia, walaupun kes diagnosis anemia Fanconi bertahun-tahun selepas rawatan berjaya leukemia akut menunjukkan sekurang-kurangnya kemungkinan teori kemoterapi yang berjaya. Prognosis yang lebih optimistik adalah pada pesakit dengan AML dan MDS yang menjalani HSCT alogenik tanpa kemoterapi sebelumnya.

Apakah prognosis untuk anemia Fanconi?

Tanpa pemindahan sumsum tulang yang berjaya, anemia Fanconi mempunyai prognosis yang serius. Pesakit lebih menderita dan lebih kerap mati bukan akibat anemia, tetapi akibat jangkitan oportunistik akibat neutropenia dan kekurangan imun atau peningkatan pendarahan akibat trombositopenia. Kanak-kanak dengan anemia Fanconi mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk mendapat leukemia bukan limfoid (5-10%).