Anestetik tempatan

Anestetik tempatan adalah ubat terpilih yang secara khusus memberikan gangguan boleh balik terutamanya impuls sakit dalam konduktor sistem saraf periferi.

Kemungkinan mengubah sensitiviti kesakitan secara selektif dan mencapai anestesia tisu tempatan pertama kali diperhatikan oleh VK Anrep (1878), yang menggambarkan kesan anestetik tempatan kokain, diasingkan hampir 20 tahun lebih awal oleh ahli kimia Jerman Niemann (1860) daripada daun Erythroxylum coca. Dan tidak lama kemudian Karl Koller (K. Roller, 1984) berjaya menggunakan larutan kokain untuk membius manipulasi pada kornea mata. Dua dekad seterusnya menjadi demonstrasi yang mengagumkan tentang kemungkinan luas penggunaan klinikal kokain untuk anestesia tempatan di pelbagai kawasan. Prospek sedemikian sentiasa didorong oleh minat yang tidak henti-henti para doktor dalam mencari alternatif kepada bahaya anestesia topeng yang disedari awal.

Kemunculan procaine (Einhorn, 1904), dan kemudian sintesis ubat-ubatan lain yang kurang toksik dengan aktiviti anestetik tempatan (tetracaine - 1934, lidocaine - 1946, bupivacaine - 1964, ropivaquine - 1994, dll.), bersama-sama dengan pembangunan dan penambahbaikan pelbagai kawasan konduktor badan untuk memastikan kesakitan pelbagai kawasan, dan lain-lain. menjadikan pendekatan ini terhadap evolusi anestesia tempatan agak wajar pada peringkat perkembangan anestesiologi ini.

Pada masa ini, anestesia tempatan adalah bidang anestesiologi yang berasingan, meliputi kedua-dua pelbagai teknik mentadbir anestetik tempatan dan patofisiologi operasi yang mana kesan farmakologi ubat-ubatan ini bertanggungjawab, dan digunakan sebagai komponen utama atau khas anestesia. Dari sudut pandangan menggunakan kesan anestetik tempatan, adalah kebiasaan untuk membezakan:

• penggunaan anestesia;
• anestesia penyusupan;
• suntikan serantau intravena di bawah tourniquet mengikut A. Bir;
• blok pengaliran saraf periferi;
• blok pengaliran plexus saraf;
• anestesia epidural;
• anestesia subarachnoid.

Ketersediaan dan kebolehcapaian anestetik tempatan yang sangat berkesan, tetapi berbeza dalam spektrum tindakan utama, menjadikan pilihan ubat untuk anestesia tempatan masalah yang benar-benar bebas. Kepelbagaian manifestasi klinikal tindakan farmakologi utama ini betul-betul dikaitkan dengan kedua-dua ciri histomorfologi dan fisiologi struktur saraf dan sifat fizikokimia ubat itu sendiri, yang menentukan keunikan farmakodinamik dan farmakokinetik setiap ubat dan pelbagai pilihan untuk anestesia tempatan. Oleh itu, pilihan anestetik tempatan harus dipertimbangkan sebagai langkah pertama untuk mencapai anestesia tempatan yang rasional dan selamat.

Sebatian kimia dengan aktiviti anestetik tempatan mempunyai ciri struktur biasa tertentu. Lufgren adalah orang pertama yang menyedari bahawa hampir semua anestetik tempatan terdiri daripada komponen hidrofilik dan hidrofobik (lipofilik) yang dipisahkan oleh rantai perantaraan. Kumpulan hidrofilik biasanya merupakan amina sekunder atau tertier, dan kumpulan hidrofobik biasanya merupakan sisa aromatik. Klasifikasi anestetik tempatan adalah berdasarkan perbezaan struktur sebatian dengan kumpulan aromatik. Anestetik tempatan dengan sambungan ester antara sisa aromatik dan rantai perantaraan dikenali sebagai aminoester. Contoh anestetik tempatan kumpulan ini ialah kokain, prokain, dan tetrakain. Anestetik tempatan dengan sambungan amida antara kumpulan aromatik dan rantai perantaraan dikenali sebagai aminoamides dan diwakili oleh anestetik seperti lidocaine, trimecaine, bupivacaine, dan ubat-ubatan terkenal yang lain. Jenis sebatian dengan kumpulan aromatik menentukan laluan metabolik anestetik tempatan; sebatian ester mudah dihidrolisiskan dalam plasma oleh pseudocholinesterase, manakala anestetik tempatan amida lebih perlahan dimetabolismekan oleh enzim hati.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Anestetik tempatan: letakkan dalam terapi

Keupayaan anestetik tempatan untuk menyebabkan blok pengaliran total dan anestesia serantau atau secara selektif mematikan pemuliharaan simpatetik atau deria digunakan secara meluas hari ini dalam amalan anestesiologi untuk menyediakan pelbagai campur tangan pembedahan dan untuk tujuan terapeutik dan diagnostik. Dalam kes ini, blok pengaliran dilaksanakan sama ada sebagai utama atau sebagai komponen khas anestesia.

Adalah dinasihatkan untuk membezakan antara varian anestesia periferal dan pusat, atau segmental. Istilah "anestesia" membayangkan mencapai sekatan semua jenis sensitiviti, manakala analgesia mencirikan penutupan sensitiviti deria. Konsep blok juga membawa beban istilah yang sama, manakala istilah "sekatan" harus digunakan untuk menetapkan teknik beberapa, khususnya pengaliran, varian anestesia tempatan. Dalam kesusasteraan domestik, istilah "bius serantau" merangkumi secara eksklusif teknik sekatan pengaliran. Walau bagaimanapun, seperti yang ditekankan dalam semua manual moden, ia adalah benar untuk semua varian anestesia tempatan. Istilah "anesthesia konduksi berpanjangan" membayangkan penggunaan teknik kateterisasi struktur paraneural untuk mengekalkan blok dengan suntikan berulang atau penyerapan larutan anestetik tempatan kedua-dua dalam tempoh intra dan selepas operasi:

• Penggunaan anestesia dicapai dengan menggunakan (penyemburan) anestetik tempatan yang sangat berkesan (cth larutan lidocaine 2-10%) pada kulit atau membran mukus (cth. Bonica intratracheal anestesia). Anestesia jenis ini termasuk pengenalan anestetik tempatan ke dalam rongga yang ditutup dengan membran serus yang kaya dengan radas reseptor (cth anestesia interpleural);
• anestesia penyusupan melibatkan pengenalan berurutan larutan anestetik tempatan ke dalam tisu lembut di kawasan operasi yang dicadangkan. Versi anestesia yang paling berkesan dianggap sebagai anestesia menggunakan kaedah penyusupan menjalar mengikut AV Vishnevsky;
• Anestesia pengaliran saraf periferi termasuk pengesahan tepat struktur anatomi untuk tujuan penciptaan tepat depot padat anestetik tempatan. Sekatan pada batang saraf yang besar pada bahagian kaki adalah kepentingan praktikal yang paling besar;
• i/v anestesia serantau mengikut Biru digunakan untuk operasi yang berlangsung sehingga 100 minit pada bahagian atas dan bawah di bawah tourniquet periferi. Anestetik tempatan (0.5% larutan lidocaine atau prilocaine tanpa penambahan epinefrin) disuntik ke dalam vena periferal selepas penggunaan tourniquet pneumatik lumen dua dalam jumlah sehingga 50 ml untuk bahagian atas atau sehingga 100 ml untuk bahagian bawah. Anestesia ini adalah lebih baik untuk pembedahan pada tisu lembut. Pembedahan pada tulang dan saraf di bawah keadaan ini boleh menyakitkan. Pelbagai anestesia serantau i/v ialah anestesia intraosseous dengan larutan lidocaine 0.5% pada dos sehingga 6 mg/kg, apabila anestetik tempatan disuntik ke dalam tulang tiub di tempat yang terdapat lapisan kortikal nipis;
• blok pengaliran plexus saraf adalah berdasarkan penciptaan depot padat anestetik tempatan dalam kes anatomi yang mengandungi batang saraf. Dengan mengambil kira ciri-ciri anatomi struktur pelbagai plexus saraf, beberapa tahap dibezakan untuk mencapai blok yang berkesan (contohnya, pendekatan axillary, subclavian, supraclavicular dan interscalene ke plexus brachial);
• Anestesia epidural dicapai dengan memasukkan penyelesaian anestetik ke dalam ruang epidural, menyebabkan sekatan akar tulang belakang atau saraf tulang belakang yang melaluinya;
• anestesia tulang belakang (subarachnoid) berlaku akibat daripada pengenalan larutan anestetik tempatan ke dalam cecair serebrospinal ruang subarachnoid tulang belakang;
• Anestesia spinal-epidural gabungan ialah gabungan sekatan tulang belakang dan epidural, apabila jarum untuk tusukan ruang epidural (jarum jenis Tuohy) berfungsi sebagai panduan untuk pengenalan jarum nipis (26G) untuk tujuan suntikan subarachnoid anestetik tempatan dan kateterisasi berikutnya bagi ruang epidural.

Perbezaan asas dalam tanda-tanda untuk penggunaan anestetik tempatan tertentu berkenaan dengan teknik tertentu pentadbirannya adalah korespondensi sifat farmakologi ubat dengan sifat campur tangan pembedahan. Pembedahan pendek, selalunya dilakukan secara pesakit luar, memerlukan penggunaan anestetik tempatan dengan tempoh tindakan yang singkat, seperti novocaine dan lidocaine. Pilihan ubat ini memastikan tempoh pemulihan yang singkat untuk pesakit dan mengurangkan tempoh tinggalnya di institusi perubatan. Sebaliknya, untuk pembedahan yang berlangsung lebih daripada 2 jam, penggunaan bupivacaine dan ropivacaine ditunjukkan. Keadaan mendesak keadaan klinikal memaksa seseorang untuk memilih bukan sahaja anestetik tempatan dengan tempoh terpendam yang singkat, tetapi juga teknik yang mempunyai kelebihan sedemikian, contohnya, anestesia subarachnoid dengan 0.5% bupivacaine atau 0.5% tetracaine untuk pembedahan cesarean kecemasan.

Di samping itu, keistimewaan amalan obstetrik memaksa pakar anestesi untuk memilih anestetik tempatan dengan ketoksikan sistemik yang minimum. Baru-baru ini, ubat sedemikian telah menjadi ropivacaine untuk melegakan kesakitan kedua-dua kelahiran faraj dan pembedahan cesarean.

Mencapai kesan khas sekatan serantau (blok simpati serantau, melegakan kesakitan selepas pembedahan, rawatan sakit kronik) dipastikan dengan menggunakan kepekatan rendah larutan anestetik tempatan. Ubat yang paling popular untuk tujuan ini ialah larutan bupivacaine 0.125-0.25% dan larutan ropivacaine 0.2%.

Mekanisme tindakan dan kesan farmakologi

Objek yang menarik anestetik tempatan adalah sistem saraf periferi. Ia termasuk akar, dahan dan batang kedua-dua saraf kranial dan tulang belakang, serta komponen sistem saraf autonomi. Sistem saraf periferal dan pusat boleh dibahagikan kepada komponen anatomi dan histologi kasar mengikut dua peringkat perkembangan anestesia tempatan. Struktur anatomi kasar pembentukan saraf menentukan tempoh terpendam sekatan ubat yang digunakan pada tapak tertentu. Sebaliknya, struktur histologi, sebagai tambahan kepada faktor neurofisiologi yang disertakan (sakit, keradangan) yang mempengaruhi tindakan ubat, menentukan keupayaan menembusi ubat melalui sarung gentian saraf sebelum fungsinya terganggu.

Gentian saraf ialah unit berfungsi saraf periferi. Istilah ini merujuk secara eksklusif kepada akson yang berasal dari neuron yang terletak di tengah, tetapi sering digunakan sebagai definisi yang lebih luas, merujuk sebagai tambahan kepada neuron dan sarung sel Schwann yang mengelilinginya. Sarung ini menyediakan fungsi struktur dan sokongan, tetapi fungsi yang paling penting adalah untuk mengambil bahagian dalam penghantaran impuls.

Terdapat dua jenis susunan gentian saraf. Dalam jenis pertama, tonjolan daripada sel Schwann tunggal mengelilingi beberapa akson, yang digambarkan sebagai tidak bermielin. Di persimpangan, sel Schwann, yang mempunyai panjang maksimum 500 mikron, hanya sebahagiannya bertindih setiap satu yang berikutnya. Jenis susunan lain terdiri daripada tonjolan dari setiap sel Schwann yang berulang kali melilit satu akson tunggal. Akson sedemikian dikelilingi oleh "tiub" yang dibentuk oleh pelbagai lapisan ganda membran sel fosfolipid - sarung myelin. Setiap sel Schwann memanjang 1 mm atau lebih, dan pada persimpangan (nod Ranvier) myelin tidak hadir. Pada masa yang sama, jurang yang ketara antara proses sel individu bertindih dengan protrusi, supaya membran akson mempunyai sarung tambahan. Axoplasma mengandungi organel biasa, seperti mitokondria dan vesikel, yang diperlukan untuk metabolisme selular normal. Terdapat kemungkinan bahawa beberapa "pemancar" kimia masuk ke dalam axoplasma.

Perbezaan dalam struktur histomorfologi gentian yang membentuk saraf memungkinkan untuk mencapai sekatan gentian yang berbeza yang membawa beban fungsi tertentu. Ini menjadi mungkin apabila saraf terdedah kepada anestetik tempatan yang berbeza dalam kepekatan yang berbeza, yang sering diperlukan dalam amalan klinikal sekatan serantau.

Struktur yang paling penting untuk penghantaran impuls saraf ialah membran axonal. Struktur asasnya ialah lembaran fosfolipid berganda yang berorientasikan supaya kumpulan fosfat hidrofilik kutub bersentuhan dengan cecair interstisial dan intrasel. Kumpulan lipid hidrofobik diarahkan, sebaliknya, ke pusat membran. Molekul protein yang besar dimasukkan ke dalam membran. Sebahagian daripada mereka mempunyai fungsi struktur, yang lain aktif dan berfungsi sebagai enzim, reseptor untuk hormon dan ubat, atau sebagai saluran untuk pergerakan ion masuk dan keluar dari sel.

Paling penting untuk kesan anestetik tempatan adalah saluran ion protein ini. Masing-masing mempunyai liang di mana ion bergerak. Terdapat beberapa jenis penapis yang menjadikan saluran khusus untuk ion tertentu. Kekhususan ini mungkin berdasarkan diameter liang, atau pada sifat elektrostatik saluran, atau kedua-duanya. Banyak saluran juga mempunyai pintu yang mengawal pergerakan ion melaluinya. Ini disebabkan oleh mekanisme deria yang menyebabkan perubahan struktur dalam protein untuk membuka atau menutup pintu. Anestetik tempatan menyebabkan penurunan kebolehtelapan membran sel kepada ion natrium sehingga walaupun potensi rehat dan ambang dikekalkan, terdapat kemelesetan yang ketara pada kadar depolarisasi membran, menjadikannya tidak mencukupi untuk mencapai potensi ambang. Oleh itu, penyebaran potensi tindakan tidak berlaku, dan blok pengaliran berkembang.

Telah ditetapkan bahawa peningkatan kebolehtelapan natrium dikaitkan dengan depolarisasi membran sel dan dipastikan dengan pembukaan pintu atau liang (saluran natrium) di dalamnya. Keluarnya natrium dari sel melalui liang dihalang oleh ion kalsium yang berlebihan. Pembukaan saluran natrium dijelaskan oleh pergerakan kalsium ke dalam cecair ekstrasel semasa depolarisasi. Semasa rehat, ion kalsium menyumbang kepada saluran yang masih tertutup. Idea ini adalah asas kepada hipotesis bahawa anestetik tempatan bersaing dengan ion kalsium untuk penempatan dalam saluran natrium, iaitu ia bersaing dengan kalsium untuk reseptor yang mengawal kebolehtelapan membran untuk ion natrium.

Mekanisme tindakan tepat anestetik tempatan masih menjadi perdebatan. Tiga mekanisme utama sekatan pengaliran saraf yang disebabkan oleh ubat-ubatan ini dibincangkan:

• teori reseptor, mengikut mana anestetik tempatan berinteraksi dengan reseptor saluran natrium membran saraf, menyekat pengaliran sepanjang saraf;
• Teori pengembangan membran mencadangkan bahawa anestetik tempatan menyebabkan pengembangan membran saraf, memampatkan saluran natrium, dengan itu menyekat pengaliran saraf;
• Teori cas permukaan adalah berdasarkan fakta bahawa bahagian lipofilik anestetik tempatan mengikat pautan hidrofilik hujung membran saraf. Ini memastikan bahawa cas positif melebihi, supaya potensi transmembran meningkat. Impuls yang menghampiri mampu mengurangkan potensi ke tahap ambang, dan blok pengaliran berlaku.

Banyak biotoksin (cth tetrodotoxin, saxitoxin), phenothiazines, beta-blocker dan beberapa opioid mampu menyekat saluran natrium di bawah syarat penggunaannya secara in vitro. Walau bagaimanapun, hanya anestetik tempatan digunakan dalam amalan klinikal untuk sekatan pengaliran saraf, kerana ia mampu menembusi sarung saraf dan secara relatifnya bebas daripada ketoksikan tempatan dan sistemik. Asas mekanisme tindakan ubat-ubatan ini adalah tingkah laku kimia mereka dalam larutan. Semua anestetik tempatan yang digunakan secara klinikal mempunyai elemen struktur yang sama: cincin aromatik dan kumpulan amina yang disambungkan oleh rantai perantaraan. Selain menghalang pengaliran impuls sakit, anestetik tempatan mempunyai kesan serentak yang signifikan secara klinikal pada sistem saraf pusat, sistem kardiovaskular dan penghantaran neuromuskular.

Kesan pada sistem saraf pusat

Anestetik tempatan mudah menembusi BBB, menyebabkan rangsangan CNS, dan dengan dos yang berlebihan - kemurungannya. Keterukan kesan tindak balas CNS berkorelasi dengan kepekatan ubat dalam darah. Pada kepekatan terapeutik yang dipanggil anestetik dalam plasma, kesan minimum diperhatikan. Gejala ketoksikan kecil ditunjukkan dalam bentuk kebas lidah dan kulit di sekeliling mulut, yang boleh disertai dengan deringan di telinga, nystagmus dan pening. Pertumbuhan berterusan kepekatan anestetik dalam plasma menyebabkan pengujaan CNS dalam bentuk kebimbangan dan gegaran. Gejala-gejala ini menunjukkan bahawa kepekatan dadah adalah dekat dengan tahap toksik, yang ditunjukkan oleh sawan, koma dan pemberhentian peredaran darah dan pernafasan.

Kesan pada sistem kardiovaskular

Anestetik tempatan menyebabkan dilatasi arteriolar periferal dan kemurungan miokardium. Kepekatan lidokain plasma 2 hingga 5 μg/mL menghasilkan sedikit atau tiada vasodilatasi periferal dan sedikit atau tiada perubahan dalam pengecutan, isipadu diastolik, atau CO. Kepekatan lidokain 5 hingga 10 μg/mL secara beransur-ansur memburukkan pengecutan miokardium, meningkatkan isipadu diastolik, dan mengurangkan kepekatan CO. 10 μg periferal di atas jumlah μg periferal CO. penurunan ketara dalam kontraktiliti miokardium, yang membawa kepada hipotensi yang mendalam. Kesan kardiovaskular anestetik tempatan biasanya tidak jelas dengan kebanyakan anestetik serantau melainkan suntikan intravaskular yang tidak disengajakan berlaku, mewujudkan kepekatan darah tinggi. Keadaan ini adalah perkara biasa dengan anestetik epidural akibat overdosis mutlak atau relatif.

Sesetengah anestetik tempatan mempunyai kesan antiarrhythmic pada jantung. Procaine meningkatkan tempoh refraktori, meningkatkan ambang keterujaan, dan meningkatkan masa pengaliran. Walaupun procaine tidak digunakan sebagai ubat antiarrhythmic, procainamide kekal popular dalam rawatan aritmia jantung.

Kesan pada pengaliran neuromuskular

Anestetik tempatan boleh menjejaskan pengaliran neuromuskular dan dalam situasi tertentu mempotensikan kesan pelemas otot yang menyahkutub dan tidak menyumbat. Di samping itu, terdapat laporan terpencil yang mengaitkan perkembangan hipertermia malignan dengan penggunaan bupivacaine.

Farmakokinetik

Sifat fizikokimia

Perubahan struktur dalam molekul dengan ketara menjejaskan sifat fizikokimia ubat, yang mengawal potensi dan ketoksikan anestetik tempatan. Keterlarutan lemak adalah penentu penting potensi anestetik. Perubahan sama ada bahagian aromatik atau amina anestetik tempatan boleh mengubah keterlarutan lipid dan, oleh itu, potensi anestetik. Di samping itu, memanjangkan pautan perantaraan meningkatkan potensi anestetik sehingga mencapai panjang kritikal, selepas itu potensi biasanya berkurangan. Meningkatkan tahap pengikatan protein meningkatkan tempoh aktiviti anestetik tempatan. Oleh itu, menambah kumpulan butil kepada sisa aromatik prokain anestetik tempatan eter meningkatkan keterlarutan lipid dan kapasiti mengikat protein. Tetracaine, yang sangat aktif dan mempunyai tempoh tindakan yang panjang, diperoleh dengan cara ini.

Oleh itu, keterukan tindakan farmakologi utama anestetik tempatan bergantung pada keterlarutan lipid mereka, keupayaan untuk mengikat protein plasma, dan pKa.

Keterlarutan lemak

Ubat yang sangat larut lipid mudah menembusi membran sel. Secara amnya, anestetik tempatan yang paling larut dalam lipid adalah lebih berkuasa dan mempunyai tempoh tindakan yang lebih lama.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Pengikatan protein

Peningkatan tempoh tindakan anestetik berkorelasi dengan keupayaan tinggi untuk kekal dalam plasma. Walaupun pengikatan protein mengurangkan jumlah ubat bebas yang mampu meresap, ia menyediakan pemendapan ubat untuk mengekalkan anestesia tempatan. Di samping itu, pengikatan jisim ubat aktif yang lebih besar kepada protein plasma mengurangkan kemungkinan ketoksikan sistemik anestetik tempatan.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Pemalar pemisahan

Tahap pengionan memainkan peranan utama dalam pengedaran ubat dan sebahagian besarnya menentukan keterukan tindakan farmakologi utamanya, kerana hanya bentuk tidak terionnya dengan mudah melalui membran sel. Tahap pengionan sesuatu bahan bergantung kepada sifat bahan (asid atau bes), pKa dan pH persekitaran di mana ia berada. PKa ubat ialah nilai pH di mana 50% ubat berada dalam bentuk terion. Bes lemah diionkan ke tahap yang lebih besar dalam larutan berasid, jadi penurunan pH akan meningkatkan pengionan bes. Anestetik tempatan adalah asas lemah dengan nilai pKa dari 7.6 hingga 8.9. Anestetik tempatan dengan nilai pKa yang hampir dengan pH fisiologi (7.4) diwakili dalam larutan dengan kepekatan yang lebih tinggi bagi bentuk molekul tidak terion (yang lebih mudah meresap melalui sarung saraf dan membran ke tapak tindakannya) daripada anestetik tempatan dengan pKa yang lebih tinggi. Dadah dengan pKa yang tinggi akan lebih banyak terurai pada pH fisiologi, dan oleh itu terdapat kurang ubat bersatu yang tersedia untuk menembusi sarung saraf dan membran. Inilah sebabnya mengapa anestetik tempatan dengan nilai pKa hampir dengan pH fisiologi cenderung mempunyai permulaan tindakan yang lebih cepat (lidokain - 7.8; mepivacaine - 7.7).

Berdasarkan perkara di atas, sebab kecekapan rendah ester amino - prokain dan tetrakain - menjadi lebih jelas. Seperti yang dapat dilihat dalam Jadual 6.2, prokain dicirikan oleh keterlarutan lipid yang rendah, keupayaan lemah untuk mengikat protein dan nilai pKa yang sangat tinggi. Sebaliknya, tetracaine, pada pandangan pertama, sekurang-kurangnya dalam dua aspek, mendekati anestetik tempatan yang ideal. Ini disahkan oleh fakta yang diketahui oleh doktor - potensinya yang tinggi. Seseorang boleh mendamaikan diri dengan tempoh terpendam tetracaine yang panjang, yang ditentukan oleh pKa yang tinggi, tetapi pengikatan ubat yang tidak cukup tinggi kepada protein bertanggungjawab untuk kepekatan tinggi bahan aktif dalam darah. Jika prokain dicirikan oleh hanya kesan anestetik tempatan yang lemah, maka tetrakain harus dianggap sebagai anestetik tempatan yang sangat toksik. Akibatnya, hari ini penggunaan tetracaine hanya dibenarkan untuk aplikasi dan anestesia subarachnoid.

Sebaliknya, anestetik tempatan moden, aminoamides yang terdapat pada hari ini (lidokain, ultrakain dan bupivacaine), berbeza daripada prokain dan tetrakain dalam sifat fizikokimianya, yang menentukan kecekapan tinggi dan keselamatan yang mencukupi. Gabungan rasional sifat fizikokimia yang wujud dalam setiap ubat ini menentukan terlebih dahulu pelbagai kemungkinan klinikal apabila menggunakannya.

Kemunculan anestetik tempatan yang sangat berkesan (articaine dan ropivacaine) memperluaskan kemungkinan memilih anestetik tempatan untuk pelbagai blok pengaliran. Articaine ialah anestetik tempatan baharu dengan sifat fizikokimia yang luar biasa: pKa = 8.1; keterlarutan lipid - 17; mengikat protein - 94%. Ini menerangkan ketoksikan minimumnya dan ciri-ciri farmakologi klinikal - tempoh terpendam yang singkat dan tempoh tindakan yang agak panjang.

Pengetahuan tentang undang-undang farmakokinetik tingkah laku anestetik tempatan dalam badan adalah sangat penting apabila memberikan anestesia tempatan (Jadual 6.3), kerana ketoksikan sistemik dan keterukan kesan terapeutik ubat-ubatan ini bergantung kepada keseimbangan antara proses penyerapan dan pengedaran sistemik. Dari tapak suntikan, anestetik tempatan menembusi ke dalam darah melalui dinding saluran darah dan memasuki peredaran sistemik. Bekalan darah aktif ke sistem saraf pusat dan sistem kardiovaskular, serta keterlarutan lipid yang tinggi bagi anestetik tempatan terdedah kepada pengedaran yang cepat dan pertumbuhan kepekatan ke tahap yang berpotensi toksik dalam sistem ini. Ini dilawan oleh proses pengionan (kation tidak merentasi membran), pengikatan protein (ubat terikat juga tidak dapat merentas membran), biotransformasi dan perkumuhan buah pinggang. Pengagihan semula ubat selanjutnya ke organ dan tisu lain berlaku bergantung pada aliran darah serantau, kecerunan kepekatan dan pekali keterlarutan.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Penyerapan

Farmakokinetik anestetik tempatan boleh dibahagikan kepada dua proses utama - kinetik penyerapan dan kinetik pengedaran dan penyingkiran sistemik.

Kebanyakan kajian farmakokinetik anestetik tempatan pada manusia melibatkan pengukuran kepekatan darah mereka pada pelbagai titik masa selepas pentadbiran dadah. Kepekatan ubat plasma bergantung kepada penyerapan dari tapak suntikan, pengedaran interstisial, dan penyingkiran (metabolisme dan perkumuhan). Faktor-faktor yang menentukan tahap penyerapan sistemik termasuk sifat fizikokimia anestetik tempatan, dos, laluan pentadbiran, penambahan vasokonstriktor kepada larutan, sifat vasoaktif anestetik tempatan, dan perubahan patofisiologi yang disebabkan oleh keadaan perubatan yang mendasari.

Oleh itu, penyerapan sistemik selepas suntikan epidural boleh diwakili sebagai proses dua fasa - pembentukan depot anestetik tempatan dan penyerapan itu sendiri. Sebagai contoh, penyerapan dari ruang epidural anestetik yang bertindak lama, larut lemak dengan keupayaan tinggi untuk mengikat protein akan berlaku dengan lebih perlahan. Ini mungkin dijelaskan oleh kelewatan yang lebih besar ubat dalam lemak dan tisu lain ruang epidural. Adalah jelas bahawa kesan vasoconstrictor epinefrin akan mempunyai kesan yang tidak ketara terhadap penyerapan dan tempoh tindakan ubat yang bertindak panjang. Pada masa yang sama, penyerapan perlahan ubat bertindak panjang menyebabkan kurang ketoksikan sistemik.

Tapak suntikan juga mempengaruhi penyerapan sistemik ubat, kerana aliran darah dan kehadiran protein tisu yang mampu mengikat anestetik tempatan adalah elemen penting yang menentukan aktiviti penyerapan ubat dari tapak suntikan. Kepekatan darah tertinggi didapati selepas blok intercostal, dan mereka menurun dalam urutan berikut: blok ekor, blok epidural, blok plexus brachial, blok saraf femoral dan sciatic, dan penyusupan subkutaneus larutan anestetik tempatan.

[ 17 ], [ 18 ]

Pengedaran dan perkumuhan

Selepas penyerapan anestetik tempatan dari tapak suntikan dan masuk ke dalam peredaran sistemik, anestetik tempatan terutamanya dipindahkan dari darah ke dalam cecair interstisial dan intrasel dan kemudian disingkirkan terutamanya oleh metabolisme dan dalam jumlah kecil melalui perkumuhan buah pinggang.

Pengedaran sesuatu ubat dipengaruhi oleh sifat fizikokimianya seperti keterlarutan lipid, pengikatan protein plasma, dan tahap pengionan, serta keadaan fisiologi (aliran darah serantau). Anestetik tempatan amida bertindak panjang terikat pada protein plasma pada tahap yang lebih besar daripada anestetik tempatan amida bertindak pendek dan ester. Di samping itu, anestetik tempatan ini juga mengikat eritrosit, dan nisbah kepekatan darah/plasma adalah berkadar songsang dengan pengikatan plasma. Protein pengikat utama untuk kebanyakan anestetik tempatan amida utama ialah asid α-glikoprotein, dan penurunan pengikatan mepivacaine pada neonat dijelaskan, khususnya, oleh jumlah asid α1-glikoprotein yang rendah di dalamnya.

Anestetik jenis amida dimetabolismekan terutamanya dalam hati, jadi pelepasannya berkurangan dalam keadaan penyakit seperti kegagalan jantung, sirosis hati, dan penurunan aliran darah hati.

Anestetik ester dipecahkan dalam plasma dan di hati, menjalani hidrolisis pesat oleh plasma cholinesterase. Kadar metabolisme berbeza dengan ketara untuk ubat yang berbeza. Chloroprocaine mempunyai kadar hidrolisis tertinggi (4.7 μmol/ml xh), prokain - 1.1 μmol/ml xh dan tetracaine - 0.3 μmol/ml x h. Ini menjelaskan perbezaan ketoksikan mereka; chloroprocaine adalah ubat paling tidak toksik dalam kumpulan ester, dan tetracaine adalah anestetik yang paling toksik. Perkumuhan anestetik tempatan dijalankan oleh buah pinggang dan hati terutamanya dalam bentuk metabolit dan pada tahap yang lebih rendah dalam keadaan tidak berubah.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Kontraindikasi

Kontraindikasi untuk penggunaan anestetik tempatan adalah:

• tanda-tanda tindak balas alahan terhadap anestetik tempatan;
• kehadiran jangkitan di kawasan pentadbiran yang dimaksudkan.

Kontraindikasi relatif termasuk semua keadaan yang berkaitan dengan hipoproteinemia, anemia, asidosis metabolik dan hiperkapnia.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Toleransi dan kesan sampingan

Reaksi alahan

Alahan kepada anestetik tempatan agak jarang berlaku dan mungkin nyata sebagai edema tempatan, urtikaria, bronkospasme, dan anafilaksis. Dermatitis mungkin berlaku selepas penggunaan kulit atau sebagai dermatitis kontak dalam pergigian. Derivatif anestetik ester - derivatif asid para-aminobenzoik menyebabkan kebanyakan tindak balas hipersensitiviti, dan hipersensitiviti kepada anestetik tempatan amida sangat jarang berlaku, walaupun pemerhatian terpencil hipersensitiviti kepada lidocaine telah diterangkan.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Ketoksikan tempatan

Contoh ketoksikan tempatan ialah perkembangan sindrom "ekor kuda" dalam amalan anestesia subarachnoid apabila menggunakan lidocaine. Sebab utama untuk kesan merosakkan ubat yang digunakan secara meluas ini adalah halangan resapan yang lemah antara struktur saraf anestetik dan subarachnoid. Penggunaan penyelesaian yang lebih pekat daripada yang disyorkan untuk setiap teknik boleh membawa kepada perkembangan defisit neurologi, yang merupakan manifestasi ketoksikan tempatan anestetik tempatan berhubung dengan pilihan anestesia tempatan yang sepadan.

Ketoksikan sistemik

Penyerapan berlebihan anestetik tempatan ke dalam darah adalah punca tindak balas toksik sistemik. Selalunya, ini adalah suntikan intravaskular yang tidak disengajakan dan/atau mutlak atau relatif, disebabkan oleh kehadiran perubahan patologi bersamaan, overdosis dadah. Keterukan ketoksikan anestetik tempatan berkait rapat dengan kepekatan ubat dalam plasma darah arteri. Faktor-faktor yang menentukan kepekatan ubat dalam plasma darah, dan oleh itu ketoksikan anestetik, termasuk tapak suntikan dan kadar suntikan, kepekatan larutan yang diberikan dan jumlah dos ubat, penggunaan vasokonstriktor, kadar pengagihan semula dalam pelbagai tisu, tahap pengionan, tahap pengikatan kepada protein plasma dan tisu, serta kadar metabolisme perkumuhan.

Gambar klinikal tindak balas toksik

Kesan toksik anestetik tempatan ditunjukkan oleh perubahan dalam sistem kardiovaskular (CVS) dan sistem saraf pusat (CNS). Terdapat 4 fasa manifestasi tindak balas toksik kepada anestetik tempatan dari kedua-dua CNS dan CVS.

Wanita hamil amat sensitif terhadap kesan toksik bupivacaine pada sistem kardiovaskular. Sistem kardiovaskular lebih tahan terhadap kesan toksik anestetik tempatan berbanding sistem saraf pusat, tetapi anestetik tempatan yang kuat, khususnya bupivacaine, boleh menyebabkan kerosakan teruk pada fungsinya. Kes aritmia ventrikel telah diterangkan.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Rawatan tindak balas toksik

Diagnosis awal tindak balas toksik yang tepat pada masanya dan permulaan rawatan segera adalah kunci kepada keselamatan pesakit semasa anestesia serantau. Ketersediaan dan kesediaan untuk menggunakan semua peralatan dan ubat untuk rawatan tindak balas toksik adalah wajib. Terdapat dua peraturan asas:

• sentiasa gunakan oksigen, dan jika perlu, pengudaraan buatan melalui topeng;
• hentikan sawan jika ia berlangsung lebih daripada 15-20 saat dengan pentadbiran intravena 100-150 mg thiopental atau 5-20 mg diazepam.

Sesetengah pakar memilih untuk mentadbir 50-100 mg suxamethonium, yang dengan cepat menghentikan sawan tetapi memerlukan intubasi trakea dan pengudaraan mekanikal. Manifestasi tindak balas toksik mungkin hilang secepat ia muncul, tetapi pada masa ini keputusan mesti dibuat: sama ada menangguhkan operasi dan ulangi blok konduksi menggunakan teknik yang berbeza (contohnya, anestesia tulang belakang dan bukannya epidural), atau beralih kepada anestesia am.

Sekiranya tanda-tanda hipotensi atau kemurungan miokardium berlaku, perlu menggunakan vasopressor dengan aktiviti alfa dan beta-adrenergik, khususnya efedrin pada dos 15-30 mg secara intravena. Perlu diingat bahawa penggunaan penyelesaian anestetik tempatan yang mengandungi epinefrin sepenuhnya tidak termasuk penyedutan fluorotana semasa anestesia, kerana ini menyebabkan pemekaan miokardium kepada katekolamin dengan perkembangan aritmia yang teruk.

Penangkapan jantung yang disebabkan oleh dos berlebihan anestetik tempatan memerlukan langkah resusitasi yang panjang dan intensif, selalunya tidak berjaya. Ini menentukan keperluan untuk mematuhi langkah berjaga-jaga dan tidak mengabaikan semua langkah untuk mencegah mabuk. Terapi intensif harus dimulakan pada peringkat awal perkembangannya.

Interaksi

Dalam konteks anestesia tempatan yang dilakukan dengan lidocaine, sentiasa ada risiko overdosis ubat mutlak atau relatif dalam kes percubaan untuk menggunakan lidocaine untuk merawat extrasystoles ventrikel, yang boleh membawa kepada perkembangan ketoksikan sistemik.

Pertimbangan semula tentang keperluan untuk menghentikan penyekat beta menentukan keperluan penggunaan anestetik tempatan secara berhati-hati untuk sekatan serantau kerana risiko mengembangkan bradikardia yang mengancam, yang boleh disembunyikan oleh kesan sekatan simpatik serantau. Begitu juga, risiko bradikardia dan hipotensi hadir apabila menggunakan ubat dengan aktiviti alfa-adrenolitik (droperidol) dalam sekatan serantau.

Vasoconstrictors

Penggunaan vasopressor dalam sekatan serantau mempunyai sekurang-kurangnya dua aspek bebas. Secara amnya diakui bahawa vasokonstriktor boleh meningkatkan kesan dan meningkatkan keselamatan sekatan serantau dengan memperlahankan penyerapan anestetik tempatan dalam zon suntikan. Ini terpakai kepada kedua-dua sekatan saraf pusat (segmental) dan periferi. Baru-baru ini, sangat penting telah dilampirkan pada mekanisme tindakan adrenomimetik langsung epinefrin pada sistem antinociceptive adrenergik bahan gelatin saraf tunjang. Disebabkan tindakan langsung ini, kesan farmakologi utama anestetik tempatan diperkuatkan. Mekanisme ini lebih penting dalam tulang belakang daripada dalam anestesia epidural. Pada masa yang sama, disebabkan oleh keanehan bekalan darah ke saraf tunjang, seseorang tidak sepatutnya melupakan bahaya kerosakan iskemia dengan akibat neurologi yang serius akibat tindakan tempatan kepekatan berlebihan epinefrin pada arteri saraf tunjang. Penyelesaian yang munasabah dalam situasi ini nampaknya sama ada penggunaan larutan rasmi yang mengandungi dos tetap epinefrin (5 mcg/ml) atau keengganan untuk menambahkannya ke ex tempore anestetik tempatan. Kesimpulan terakhir ditentukan oleh fakta bahawa dalam amalan klinikal, dos kasar epinefrin dalam titisan sering dibenarkan, yang disebut dalam artikel domestik, manual, dan kadang-kadang dalam anotasi kepada anestetik tempatan. Amalan selamat untuk menyediakan penyelesaian sedemikian melibatkan pencairan epinefrin kepada kepekatan sekurang-kurangnya 1: 200,000, yang sepadan dengan menambahkan 0.1 ml larutan epinefrin 0.1% kepada 20 ml larutan anestetik tempatan. Nampaknya, penggunaan kombinasi sedemikian adalah wajar dengan teknik blok epidural satu peringkat, sedangkan dengan infusi anestetik yang berpanjangan, teknik yang agak popular dalam obstetrik, kemungkinan komplikasi neurologi meningkat berkali-kali ganda. Apabila melakukan sekatan periferi, ia dibenarkan, khususnya dalam amalan pergigian, untuk menggunakan epinefrin dalam pencairan 1:100,000.

Anestetik tempatan kumpulan ester dihidrolisiskan, membentuk asid para-aminobenzoik, yang merupakan antagonis tindakan farmakologi sulfonamida. Ester amino boleh memanjangkan kesan suxamethonium, kerana ia dimetabolismekan oleh enzim yang sama. Ubat antikolinesterase meningkatkan ketoksikan dos biasa prokain, menghalang hidrolisisnya. Metabolisme Novocaine juga dikurangkan pada pesakit dengan patologi kongenital plasma cholinesterase.

Awas

Reaksi toksik boleh dielakkan dalam kebanyakan kes dengan mengikuti beberapa peraturan:

• Jangan mulakan anestesia tanpa menyediakan penyedutan oksigen menggunakan topeng;
• Sentiasa gunakan hanya dos yang disyorkan;
• Sentiasa lakukan ujian aspirasi sebelum menyuntik anestetik tempatan melalui jarum atau kateter;
• gunakan dos ujian larutan yang mengandungi epinefrin. Jika jarum atau kateter terletak di dalam lumen vena, dos ujian akan menyebabkan peningkatan pesat dalam kadar denyutan jantung 30-45 saat selepas suntikan. Tachycardia cepat hilang, tetapi dalam keadaan ini pemantauan ECG berterusan diperlukan;
• jika terdapat keperluan untuk menggunakan sejumlah besar ubat atau mentadbirnya secara intravena (contohnya, anestesia serantau intravena), ubat-ubatan dengan ketoksikan yang minimum harus digunakan dan pengedaran ubat yang perlahan dalam badan harus dipastikan;
• Sentiasa berikan perlahan-lahan (tidak lebih cepat daripada 10 ml/min) dan kekalkan hubungan lisan dengan pesakit, yang boleh segera melaporkan manifestasi minimum tindak balas toksik.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]