Azathioprine

Terdapat dua analog purin utama - 6-mercaptopurine dan azathioprine, bagaimanapun, hanya yang terakhir digunakan dalam amalan klinikal.

6-mercaptopurine adalah analog hypoxanthine, di mana radikal 6-OH digantikan oleh kumpulan tiol. Sebaliknya, azathioprine ialah molekul yang berbeza daripada 6-mercaptopurine dengan kemasukan cincin imidazol dalam kedudukan S. Berbanding dengan 6-mercaptopurine, azathioprine lebih baik diserap apabila diambil secara lisan dan mempunyai tempoh tindakan yang lebih lama. Di dalam badan, azathioprine dimetabolismekan dalam eritrosit dan hati untuk membentuk molekul aktif secara biologi (asid 6-thioguanine dan 6-thioinosinic), dan dikumuhkan oleh buah pinggang.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Taktik rawatan

Untuk mengecualikan tindak balas hipersensitiviti akut kepada azathioprine, rawatan harus dimulakan dengan dos ujian 25-50 mg sehari pada minggu pertama.

Kemudian dos dinaikkan sebanyak 0.5 mg/kg sehari setiap 4 minggu. Dos optimum ialah 1-3 mg/kg sehari. Pada permulaan rawatan, perlu kerap (setiap 1 minggu) melakukan ujian darah am (dengan penentuan bilangan platelet), dan apabila dos yang stabil dicapai, pemantauan makmal perlu dijalankan setiap 6-8 minggu. Perlu diingat bahawa kesan azathioprine mula nyata tidak lebih awal daripada 5-12 bulan selepas permulaan terapi. Dos azathioprine harus dikurangkan dengan ketara (sebanyak 50-75%) pada pesakit yang menerima allopurinol atau mengalami kegagalan buah pinggang.

Ciri-ciri umum

Menurut mekanisme tindakannya, azathioprine tergolong dalam kelas bahan yang dipanggil "antimetabolit". Ia mempunyai keupayaan untuk dimasukkan sebagai "asas palsu" dalam molekul DNA dan dengan itu mengganggu replikasinya. Azathioprine dianggap sebagai ubat khusus fasa yang mempengaruhi sel dalam fasa pertumbuhan tertentu, terutamanya dalam fasa G. Dalam dos yang lebih tinggi, azathioprine mengganggu sintesis RNA dan protein dalam fasa G1 dan G2. Tidak seperti agen pengalkilasi, azathioprine mempunyai aktiviti sitostatik dan bukannya sitotoksik.

Mekanisme tindakan azathioprine

Azathioprine menyebabkan T- dan B-limfopenia periferal, dalam dos yang tinggi ia mengurangkan tahap T-helpers, dan dengan penggunaan yang berpanjangan ia mengurangkan sintesis antibodi. Walau bagaimanapun, oleh kerana T-suppressors sangat sensitif terhadap tindakan azathioprine, sintesis antibodi mungkin meningkat sedikit terhadap latar belakang pengambilan dos rendah ubat. Azathioprine dicirikan oleh penindasan aktiviti sel NK dan sel K, yang mengambil bahagian dalam pembangunan sitotoksisiti selular semula jadi dan bergantung kepada antibodi, masing-masing.

Aplikasi klinikal

Keberkesanan azathioprine pada dos 1.25-3 mg/kg/hari dalam RA telah disahkan oleh satu siri kajian terkawal. Secara amnya, keberkesanan klinikal azathioprine dalam arthritis rheumatoid adalah setanding dengan cyclophosphamide, sediaan emas yang diberikan secara parenteral, D-penicillamine, dan ubat antimalaria. Diandaikan bahawa dalam arthritis rheumatoid, azathioprine harus ditetapkan kepada pesakit tua dengan permulaan yang menyerupai polymyalgia rheumatica, apabila kesan penjimatan steroid diperlukan.

Dalam lupus erythematosus sistemik, menurut pemerhatian jangka pendek (1-2 tahun), tiada perbezaan ketara dalam keberkesanan klinikal diperhatikan antara kumpulan pesakit yang menerima hanya glucocorticoids atau glucocorticoids dalam kombinasi dengan azathioprine. Walau bagaimanapun, apabila menilai hasil rawatan selepas 5-15 tahun, didapati bahawa terapi kombinasi mempunyai kelebihan tertentu, termasuk melambatkan perkembangan kerosakan buah pinggang, mengurangkan bilangan pemburukan dan kemungkinan menggunakan dos penyelenggaraan yang lebih rendah glukokortikoid. Walau bagaimanapun, pada pesakit yang menerima azathioprine, kekerapan pelbagai kesan sampingan meningkat dengan ketara, termasuk komplikasi berjangkit (terutama herpes zoster), kegagalan ovari, leukopenia, kerosakan hati, dan peningkatan risiko tumor.

Dalam miopati keradangan idiopatik, kira-kira satu pertiga daripada pesakit yang tahan terhadap glukokortikoid bertindak balas terhadap dos azathioprine yang biasa digunakan (2-3 mg/kg/hari), dan kesan penjimatan steroid diperhatikan dalam separuh daripada kes, yang agak lebih teruk daripada rawatan methotrexate. Kesan klinikal dan makmal maksimum rawatan azathioprine muncul hanya selepas 6-9 bulan. Dos penyelenggaraan ubat adalah 50 mg / hari.

Keputusan kajian terkawal kecil menunjukkan keberkesanan azathioprine dalam arthritis psoriatik, sindrom Reiter, dan penyakit Behcet.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]