Barbiturates

Barbiturates adalah derivatif asid barbiturat. Sejak penubuhan dan pelaksanaannya pada tahun 1903, mereka telah digunakan secara meluas di seluruh dunia sebagai pil tidur dan anticonvulsant. Dalam amalan anestesiologi, mereka digunakan lebih lama daripada semua anestetik intravena.

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, mereka telah memberi jalan kepada kaedah hipnosis yang dominan, yang mengambil beberapa dekad. Pada masa ini, senarai barbiturat yang digunakan untuk anestesia adalah terhad kepada natrium thiopental, methohexital dan hexobarbital. Natrium Thiopental dari tahun 1934 hingga pengenalan propofol pada tahun 1989 adalah standard hipnosis untuk induksi anestesia. Sebagai cara untuk mempromosi semula, fenobarbital boleh digunakan (lihat Bahagian III), yang diberikan secara lisan.

Klasifikasi barbiturat oleh tempoh tindakan tidak benar sepenuhnya, kerana walaupun selepas menggunakan LS tindakan ultrashort konsentrasi plasma sisa dan kesan beberapa jam terakhir. Di samping itu, tempoh tindakan berbeza-beza dengan kaedah infusi pentadbiran. Oleh itu, pembahagian barbiturat hanya dibenarkan oleh sifat penggantian kimia atom karbon dalam asid barbiturik. Oxibarbiturates (hexobarbital, methohexital, phenobarbital, pentobarbital, secobarbital) mengekalkan atom oksigen pada kedudukan atom 2-karbon. Dalam thiobarbiturates (natrium thiopental, thiamylal) atom ini digantikan oleh atom sulfur.

Kesan dan aktiviti barbiturat sebahagian besarnya bergantung kepada struktur mereka. Sebagai contoh, tahap cawangan di posisi atom karbon barbituric-2 dan ke-5 di gelanggang menentukan kekuatan dan tempoh kesan hipnosis. Itulah sebabnya tiamilal natrium secobarbital dan thiopental lebih kuat dan tahan lebih lama. Penggantian karbon 2 atom dengan satu atom sulfur (sulfurization) meningkatkan larut lemak dan oleh itu, menjadikan hipnotik barbiturate kukuh dengan bermulanya cepat dan tempoh yang lebih singkat tindakan (natrium thiopental). Kumpulan metil pada atom nitrogen mengesan tempoh singkat tindakan PM (methohexital), tetapi menyebabkan kebarangkalian yang lebih besar reaksi pengujaan. Kehadiran kumpulan phenyl di kedudukan 5 atom ke-dilampirkan meningkatkan aktiviti anticonvulsant (phenobarbital).

Kebanyakan barbiturat mempunyai stereoisomer kerana putaran sekitar atom karbon ke-5. Dengan keupayaan yang sama untuk menembusi SSP dan farmakokinetikik yang serupa, 1-isomer natrium thiopental, thiamylal, pentobarbital dan secobarbital hampir 2 kali lebih kuat daripada d-isomer. Methohexital mempunyai 4 stereoisomer. Isomer beta-1 adalah 4-5 kali lebih kuat daripada isomer a-1. Tetapi isomer beta menentukan aktiviti motor yang berlebihan. Oleh itu, semua barbiturat boleh didapati dalam bentuk campuran racemik.

[1], [2], [3]

Barbiturates: tempat dalam terapi

Pada masa ini, barbiturat digunakan terutamanya untuk mendorong anestesia. Biasanya, hexobarbital dan methohexital diberikan dalam bentuk penyelesaian 1%, dan natrium thiopental - 1-2.5% penyelesaian. Kehilangan kesedaran oleh tanda-tanda klinikal dan EEG tidak mencerminkan kedalaman anestesia dan boleh disertai dengan hiperrefleksia. Oleh itu, prestasi manipulasi traumatik, termasuk intubasi trakea, perlu dilakukan dengan penggunaan tambahan ubat-ubatan lain (opioid). Kelebihan methohexital adalah pemulihan kesedaran yang lebih cepat selepas pengenalannya, yang penting untuk keadaan pesakit luar. Tetapi ia lebih kerap daripada natrium thiopental, menyebabkan myoclonus, cegukan dan tanda-tanda rangsangan yang lain.

Sebagai komponen untuk mengekalkan anestesia, barbiturat kini jarang digunakan. Ini ditentukan oleh kehadiran kesan sampingan dan farmakokinetik yang tidak sesuai. Mereka boleh digunakan sebagai monoanesthetic dalam cardioversion dan terapi electroconvulsive. Dengan kemunculan DB, penggunaan barbiturat sebagai alat untuk mempromosi secara mendadak adalah sangat terhad.

Dalam unit rawatan intensif (ICU), barbiturat digunakan untuk mencegah dan menangkap kejang, untuk mengurangkan ICP pada pesakit neurosurgi dan kurang kerap sebagai sedatif. Penggunaan barbiturat untuk merawat sedap tidak dibenarkan dalam keadaan sakit. Dalam beberapa kes, barbiturat digunakan untuk menangkap agitasi psikomotor.

Dalam eksperimen ke atas haiwan mendapati bahawa dos yang tinggi barbiturat membawa kepada pengurangan dalam tekanan darah min, MC dan PM02 Methohexital mempunyai kesan minimum ke atas metabolisme dan vasoconstriction daripada natrium thiopental, dan juga mengendalikan lebih ringkas. Apabila membuat penghambatan arteri serebral, barbiturat mengurangkan kawasan infarksi, tetapi tidak mendapat manfaat daripada strok atau penangkapan jantung.

Pada manusia, natrium thiopental pada dos 30-40 mg / kg berat badan memberi perlindungan kepada operasi injap jantung di bawah keadaan peredaran buatan normal (IC). Natrium Thiopental melindungi bahagian-bahagian otak yang lemah pada pesakit dengan peningkatan ICP di hadapan endarterektomi karotid dan aneurisma aorta torak. Tetapi dosis tinggi barbiturat menyebabkan hipotensi sistemik yang dinyatakan, memerlukan lebih banyak sokongan inotropik dan disertai dengan tempoh yang panjang untuk membangkitkan.

Keupayaan barbiturat untuk memperbaiki kelangsungan otak selepas iskemia umum dan hipoksia akibat trauma tengkorak atau penangkapan peredaran darah tidak disahkan.

[4], [5], [6], [7], [8],

Mekanisme tindakan dan kesan farmakologi

Mekanisme penindasan dadah CNS untuk anestesia intravena tidak jelas sepenuhnya. Menurut konsep moden, tidak ada mekanisme sejagat untuk semua anestetik am. Teori saluran ion dan neurotransmitter menggantikan lipid, teori protein. Seperti diketahui, fungsi sistem saraf pusat berlaku dalam keadaan sistem keseimbangan, mengaktifkan dan menghalang impuls saraf. Neurotransmiter yang menghalang utama dalam sistem saraf pusat mamalia adalah GABA. Tempat utama tindakan - reseptor GABA, yang merupakan kompleks geterooligomerny Glikoprotein yang terdiri daripada sekurang-kurangnya 5 bahagian, di sekitar saluran klorida bersepadu yang dipanggil. Pengaktifan reseptor GABA membawa kepada aliran meningkat ion klorin ke dalam membran sel hyperpolarization dan pengurangan reaksi di postsynaptic neurotransmitter neuron berangsang. Selain daripada GABA-benzodiazepine reseptor terdiri kompleks, barbiturate, steroid, picrotoxin dan laman mengikat lain. Dalam / dalam anestetik boleh berinteraksi secara berbeza dengan laman web kompleks reseptor GABA yang berlainan.

Barbiturates, pertama, mengurangkan kadar pemisahan GABA dari reseptor yang diaktifkan, dengan itu memanjangkan pembukaan saluran ion. Kedua, dalam beberapa kepekatan yang besar, mereka meniru GABA walaupun dalam ketiadaannya, secara langsung mengaktifkan saluran klorida. Tidak seperti pangkalan data, barbiturat tidak begitu selektif dalam tindakan mereka, mereka boleh menekan aktiviti neurotransmitter excitatory, incl. Di luar sinaps. Ini dapat menjelaskan kemampuan mereka untuk menyebabkan pembedahan anestesia. Mereka selektif menghalang impuls dalam ganglia sistem saraf simpatetik, yang, misalnya, disertai dengan penurunan tekanan darah.

Kesan barbiturat pada sistem saraf pusat

Barbiturates mempunyai sedatif yang bergantung kepada dos, hipnosis, dan juga kesan anticonvulsant.

Bergantung pada dos barbiturates menyebabkan sedasi, tidur, dan dalam kes-kes overdosis - pembedahan anestesia dan kepada siapa. Dalam pelbagai barbiturat, keterukan kesan sedatif-hipnosis dan antikonvulsan tidak sama. Mengikut kuasa relatif kesan pada sistem saraf pusat dan sistem saraf vagus, mereka disusun mengikut susunan berikut: metohexital> thiamylal> natrium thiopental> hexobarbital. Dan dalam meteohexital dos setara, kira-kira 2.5 kali lebih kuat daripada natrium thiopental dan kesannya adalah 2 kali lebih pendek. Kesan barbarurata yang tinggal kurang teruk.

Hyperalgesia, yang disertai oleh lacrimation, tachypnea, tachycardia, tekanan darah tinggi, hasutan - dalam dos sub-anestetik barbiturat boleh menyebabkan sensitiviti terhadap kesakitan meningkat. Atas dasar ini, barbiturat dianggap sebagai anti-analgesik, yang tidak disahkan pada masa akan datang.

Hartanah anticonvulsant barbiturat disebabkan terutamanya oleh pengaktifan GABA postsynaptic, perubahan dalam kekonduksian membran untuk ion klorida dan permusuhan glutaminerge dan pengujaan cholinergic. Di samping itu, pembentangan presynaptic terhadap kemasukan ion kalsium ke dalam ujung saraf dan pengurangan pembebasan penghantar adalah mungkin. Barbiturates mempunyai kesan yang berbeza terhadap aktiviti convulsive. Oleh itu, natrium thiopental dan phenobarbital dapat dengan cepat menangkap sawan apabila ubat lain tidak berkesan. Methohexital boleh menyebabkan sawan apabila digunakan dalam dos yang tinggi dan infusi yang berpanjangan.

Perubahan Electroencephalographic disebabkan oleh barbiturat, bergantung kepada dos dan Fasa mereka berbeza daripada aktiviti pantas voltan rendah selepas pentadbiran dos yang rendah, campuran, tinggi amplitud dan frekuensi rendah 5- dan 9-gelombang dalam suar rehat untuk anestesia dan EEG rata penindasan. Gambar selepas kehilangan kesedaran adalah seperti impian fisiologi. Tetapi dengan gambaran seperti EEG, rangsangan sakit sengit boleh menyebabkan kebangkitan.

Kesan barbiturat pada potensi yang menonjol mempunyai ciri-ciri. Terdapat perubahan yang bergantung kepada dos somatosensori yang menimbulkan potensi (SSVP) dan pendengaran yang berpotensi (SVP) otak. Tetapi walaupun EEG isoelektrik dicapai terhadap latar belakang pengenalan natrium thiopental, komponen SSEP boleh didapati untuk pendaftaran. Thiopental natrium mengurangkan amplitud potensi motor menimbulkan (MAP) ke tahap yang lebih tinggi daripada metohexital. Indeks bispektral (BIS) adalah kriteria yang baik untuk kesan hipnosis barbiturat.

Barbiturates dianggap ubat yang memberikan perlindungan kepada otak. Secara khusus, phenobarbital, thiopental dan natrium menyekat electrophysiological, perubahan biokimia dan morfologi yang disebabkan oleh iskemia, meningkatkan pemulihan sel-sel piramid di dalam otak. Perlindungan sedemikian boleh disebabkan oleh beberapa kesan neuroprotektif dan pengantar langsung:

• pengurangan metabolisme serebrum di kawasan yang mempunyai aktiviti serebrum yang tinggi;
• penindasan pengujaan oleh inactivation nitrik oksida (NO), aktiviti penyitaan lemah glutamat (semasa iskemia melalui kationik saluran glutamat reseptor K neuron + keluar dan termasuk Na + dan Ca2 +, menyebabkan ketidakseimbangan potensi membran neuron);
• vasoconstriction bidang yang sihat di otak dan memintas darah di kawasan yang terjejas;
• menurunkan tekanan intrakranial;
• tekanan perfusi serebral meningkat (CPD);
• penstabilan membran liposom;
• penurunan dalam pengeluaran radikal bebas.

Walau bagaimanapun, perlu diingat bahawa dosbuddat yang tinggi, bersama-sama dengan kesan hemodinamik yang negatif, meningkatkan imunosupresi, yang mungkin mengehadkan keberkesanan klinikal mereka. Natrium Thiopental boleh digunakan dalam pesakit neurosurgi dengan ICP yang tinggi (mengurangkan penggunaan MC dan oksigen oleh otak - PM02), dengan penyimpangan dari saluran intrakranial, iaitu. Dengan ischemia fokus.

Kesan barbiturat pada sistem kardiovaskular

Kesan kardiovaskular PM adalah cara pentadbiran ditakrifkan dan / dalam suntikan yang bergantung kepada dos yang digunakan, dan juga kepada jumlah darah bermula (CBV), dan keadaan sistem saraf autonomik kardiovaskular. Dalam pesakit normovolemik, selepas pengenalan dos induksi, terdapat penurunan tekanan darah sementara sebanyak 10-20% dengan kenaikan denyutan jantung pada 15-20 / min. Penyebab utama adalah venodilasi persisian, yang merupakan hasil kemurungan pusat vasomotor medulla oblongata dan penurunan rangsangan sympatetik dari sistem saraf pusat. Melepaskan kapal kapasitif, mengurangkan pengembalian vena menyebabkan penurunan output jantung (CB) dan tekanan darah. Kontraksi miokardium dikurangkan ke tahap yang lebih rendah daripada penggunaan anestetik inhalasi, tetapi lebih daripada penggunaan anestetik intravena lain. Mekanisme yang mungkin adalah kesan ke atas kalsium semasa membran dan penangkapan nitrik oksida. Perubahan baroreflex tidak penting, dan kadar jantung meningkat akibat hipotensi yang lebih ketara apabila methohexital digunakan daripada natrium thiopental. Peningkatan kadar denyutan jantung membawa peningkatan penggunaan oksigen oleh miokardium. OPSS biasanya tidak berubah. Sekiranya tiada hipoksemia dan hypercarbia, gangguan irama tidak dipatuhi. Dos yang lebih tinggi mempunyai kesan langsung pada miokardium. Kepekaan miokardium kepada katekolamin berkurangan. Dalam kes-kes yang jarang berlaku, serangan jantung mungkin berlaku.

Barbiturates sempit kapal-kapal otak, mengurangkan MC dan ICP. BP menurun kurang daripada tekanan intrakranial, jadi perfusi otak tidak berubah dengan ketara (CPD biasanya meningkat walaupun). Ini sangat penting bagi pesakit yang mempunyai ICP yang tinggi.

Tahap PM02 juga bergantung pada dos dan mencerminkan pengurangan dalam neuron, tetapi tidak metabolik, keperluan untuk oksigen. Konsentrasi laktat, piruvat, phosphocreatine, adenosine triphosphate (ATP), glukosa tidak berubah dengan ketara. Pengurangan sebenar keperluan metabolik otak dalam oksigen hanya dicapai dengan mencipta hipotermia.

Selepas pengenalan barbiturat semasa induksi, tekanan intraokular berkurangan sebanyak kira-kira 40%. Ini menjadikan penggunaannya selamat untuk semua intervals oftalmic. Penggunaan suxamethonium mengembalikan tekanan intraokular ke tahap asas atau bahkan melebihi itu.

Barbiturates mengurangkan metabolisme basal, menyebabkan kehilangan haba akibat vasodilation. Pengurangan suhu badan dan pelanggaran thermoregulation mungkin disertai dengan gegaran selepas operasi.

Kesan barbiturat pada sistem pernafasan

Kesan dadah bergantung kepada dos, kadar pentadbiran dan kualiti premedikasi. Seperti anestetik lain, barbiturat menyebabkan penurunan kepekaan pusat pernafasan kepada perangsang semulajadi aktiviti - CO2 dan O2. Akibat kemurungan pusat ini, kedalaman dan kekerapan pernafasan (BH) menurun kepada apnea. Normalisasi parameter pengudaraan berlaku lebih cepat daripada pemulihan respon pusat pernafasan kepada hiperkcapnia dan hipoksemia. Batuk, bengkak dan myoclonus merumitkan pengudaraan paru-paru.

Kesan vigilon yang ketara daripada barbiturat dalam beberapa kes boleh menyebabkan hipersecretion lendir. Laryngospasm dan bronkospasm mungkin. Biasanya, komplikasi ini berlaku apabila saluran udara (tiub intubasi, topeng laring) ditubuhkan terhadap latar belakang anestesia permukaan. Perlu diingatkan bahawa apabila barbiturates diinduksi, refleks laring larut ditindas ke tahap yang lebih rendah daripada selepas pentadbiran dosis setara propofol. Barbiturates menekan mekanisme perlindungan pembersihan mukosa pokok tracheobronchial (TBD).

[9], [10]

Kesan pada saluran gastrousus, hati dan buah pinggang

Induksi anestesia dengan barbiturat tidak mempunyai kesan yang signifikan terhadap fungsi hati dan saluran gastrousus pesakit yang sihat. Barbiturates, meningkatkan aktiviti saraf vagus, meningkatkan rembesan air liur dan mukus dalam saluran pencernaan. Heckobarbital menindas aktiviti motor usus. Apabila digunakan pada perut kosong, mual dan muntah jarang berlaku.

Akibat menurunkan tekanan arteri sistemik, barbiturat dapat mengurangkan aliran darah buah pinggang, penapisan glomerular dan rembesan tubular. Terapi infusi yang mencukupi dan pembetulan hipotensi menghalang kesan yang signifikan dari barbiturat pada buah pinggang.

[11], [12], [13], [14], [15]

Kesan terhadap tindak balas endokrin

Natrium Thiopental mengurangkan kepekatan kortisol dalam plasma. Walau bagaimanapun, tidak seperti etomidata, ini tidak menghalang rangsangan adrenokortikal akibat tekanan operasi. Peningkatan sensitiviti terhadap natrium thiopental dikesan oleh pesakit dengan myxedema.

[16], [17], [18], [19], [20],

Kesan pada penghantaran neuromuskular

Barbiturates tidak menjejaskan persimpangan neuromuskular dan tidak menyebabkan keletihan otot. Dalam dos yang tinggi, mereka mengurangkan sensitiviti membran sinaptik sinaps neuromuskular kepada tindakan acetylcholine dan mengurangkan nada otot rangka.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Toleransi

Barbiturates boleh menyebabkan enzim hati microsomal yang terlibat dalam metabolisme mereka sendiri. Induksi diri sedemikian adalah mekanisme yang mungkin untuk perkembangan toleransi terhadap mereka. Tetapi toleransi akut untuk barbiturates melampau dalam masa pembangunan induksi enzim. Toleransi, yang dinyatakan setakat yang maksimum, membawa peningkatan enam kali ganda dalam keperluan ubat-ubatan. Toleransi terhadap kesan sedatif barbiturates berkembang lebih cepat dan lebih ketara daripada anticonvulsant.

Keterlambatan silang kepada ubat-ubatan hipnosis sedatif tidak dikecualikan. Ini harus diambil kira berkaitan dengan penyalahgunaan ubat-ubatan bandar yang diketahui dan kelaziman penyalahgunaan polydrug.

Farmakokinetik

Sebagai asid lemah, barbiturat diserap dengan cepat dalam perut dan usus kecil. Dalam kes ini, garam natrium diserap lebih cepat daripada asid bebas seperti barbitol dan phenobarbital.

Barbamil, heksobarbital, natrium metoksik dan natrium thiopental boleh diberikan intramuskular. Barbital juga diberikan secara berurutan dalam bentuk enema (sebaik-baiknya pada kanak-kanak). Methohexital, natrium thiopental dan heksobarbital juga boleh diberikan secara berurutan dalam bentuk penyelesaian 5%; tindakan lebih perlahan.

Cara utama pentadbiran barbiturat adalah IV. Kelajuan dan kesempurnaan penembusan dadah melalui halangan otak darah (GEB) ditentukan oleh ciri-ciri fiziko-kimia mereka. LS dengan saiz molekul yang lebih kecil, keterlarutan lemak yang lebih besar dan tahap hubungan yang lebih rendah dengan protein plasma mempunyai kuasa penembusan yang lebih besar.

Keterlarutan lemak barbiturat ditentukan hampir keseluruhannya oleh kelarutan lemak bahagian yang tidak terionisasi (tidak dirisitkan) dari ubat. Tahap penyisihan bergantung kepada kemampuan mereka untuk membentuk ion dalam media berair dan pada pH medium ini. Barbiturates adalah asid lemah dengan pemalar pemisahan (pKa) sedikit lebih tinggi daripada 7. Ini bermakna bahawa pada nilai pH darah fisiologi, kira-kira separuh daripada dadah berada dalam keadaan tidak terkion. Dengan asidosis, keupayaan asid lemah untuk memisahkan pengurangan, yang bermaksud peningkatan dalam bentuk tidak terkandung dadah, i.e. Bentuk di mana ubat boleh menembusi melalui BBB dan memberi kesan anestetik. Walau bagaimanapun, tidak semua ubat yang tidak terionis memasuki SSP. Sebahagiannya mengikat protein plasma, kompleks ini, kerana saiznya yang besar, kehilangan keupayaannya untuk melepasi halangan tisu. Oleh itu, pengurangan pemisahan dan peningkatan serentak dalam mengikat protein plasma adalah proses yang tidak produktif.

Oleh kerana kehadiran atom sulfur, thiobarbiturates mengikat lebih kuat kepada protein daripada oxybarbiturates. Keadaan yang membawa kepada pengurangan pengikatan dadah kepada protein (dengan sirosis hati, uremia, pada bayi yang baru lahir), boleh menyebabkan sensitiviti meningkat kepada barbiturat.

Pengagihan barbiturat ditentukan oleh keterlarutan lemak dan aliran darah dalam tisu. Tiobarbituraty dan methohexital adalah mudah larut dalam lemak, jadi kesannya pada sistem saraf pusat bermula dengan cepat - dalam kira-kira satu edaran gelung lengan-otak. Dalam tempoh yang singkat adalah pengimbang balas oleh kepekatan ubat dalam darah dan otak, dan kemudian menjalani pengagihan semula intensif lagi kepada tisu-tisu lain (Vdss - jumlah pengedaran pada keadaan mantap), yang menentukan pengurangan dalam kepekatan dadah dalam sistem saraf pusat dan penamatan pesat kesan selepas bolus tunggal. Kerana kenyataan bahawa bekalan darah ke otak dikurangkan hypovolemia tidak keras seperti otot dan tisu adipos, kepekatan barbiturat di kamar pusat (plasma, otak) ditingkatkan, yang mentakrifkan ijazah besar kemurungan serebrum dan kardiovaskular.

Natrium Thiopental dan barbiturat lain terkumpul dengan baik dalam tisu adipose, tetapi proses ini berkembang dengan perlahan kerana perfusi miskin tisu adipose. Dengan suntikan berulang atau infusi yang berpanjangan, tisu otot dan lemak sebahagian besarnya tepu dengan ubat-ubatan, dan pulangan mereka kepada darah ditangguhkan. Penamatan dadah menjadi bergantung kepada penyerapan LS tisu lemak dan pelepasannya. Ini membawa kepada peningkatan yang ketara dalam separuh hayat, iaitu. Masa yang diperlukan untuk mengurangkan kepekatan plasma ubat dengan separuh. Kehadiran deposit lemak besar menyumbang kepada pemanjangan kesan barbiturat.

Oleh sebab barbiturat adalah asid lemah, asidosis akan meningkatkan pecahan bukan ionnya, yang lebih larut lemak daripada ionisasi, dan dengan itu lebih cepat menembusi VAT. Oleh itu, asidosis meningkat, dan alkalosis mengurangkan keterukan kesan barbiturat. Tetapi perubahan pernafasan dalam pH darah, tidak seperti metabolik, tidak disertai dengan perubahan penting dalam tahap pengionan dan keupayaan ubat untuk menembusi BBB.

Metabolisme oksibarbituratov hanya berlaku dalam retikulum endoplasma daripada hepatosit dan tiobarbituraty dimetabolismekan sedikit sebanyak luar hati (mungkin di dalam buah pinggang, sistem saraf pusat). Barbiturates menjalani pengoksidaan rantai sampingan pada kedudukan atom karbon ke-5. Alkohol, asid dan keton terbentuk, sebagai peraturan, tidak aktif. Pengoksidaan lebih perlahan daripada pengagihan semula tisu.

Oleh pengoksidaan rantaian sampingan di C5, C2 dan kedudukan desulfiratsii cincin hydrolytic pembukaan barbituric natrium thiopental dimetabolismakan untuk gidroksitiopentala dan derivatif tidak menentu asid karboksilik. Apabila menggunakan dos yang besar, desulfurisasi dapat diteruskan sehingga pembentukan pentobarbital. Kadar metabolik natrium thiopental selepas suntikan tunggal adalah 12-16% per jam.

Methohexital dimetabolisme oleh demethylation dan pengoksidaan. Ia mengurai lebih cepat daripada natrium thiopental kerana keterlarutan lemak yang lebih rendah dan ketersediaan yang lebih tinggi untuk metabolisme. Dalam pengoksidaan rantai sampingan, hidrometoheksital tidak aktif terbentuk. Mengikat protein kedua-dua ubat adalah agak penting, tetapi pelepasan natrium thiopental kurang kerana tahap pengekstrakan hepar. Kerana kenyataan bahawa T1 / 2p berkadar terus dengan pengedaran kelantangan dan berkadar songsang dengan pelepasan, perbezaan T1 / 2 (3 antara natrium thiopental dan metogeksitalom berkaitan dengan kadar penghapusan. Walaupun perbezaan tiga kali ganda dalam kelegaan, faktor penutupan kesan induksi dos utama setiap satu daripada PM adalah proses pengagihan semula. Selepas 30 min selepas pentadbiran di dalam otak adalah kurang daripada 10% daripada barbiturat. Selepas kira-kira 15 min imbang berlaku kepekatan mereka dalam otot, selepas 30 minit kandungan dalam tisu lemak dengan terus semakin meningkat, mencapai maksimum selepas 2.5 jam. Pemulihan Complete fungsi psikomotor ditentukan oleh kadar metabolisme dan berlaku lebih cepat selepas pentadbiran methohexital daripada natrium thiopental. Di samping itu, methohexital kelegaan hati, thiopental berbanding natrium, adalah lebih bergantung kepada aliran darah sistemik dan hati. Farmakokinetik heksobarbital adalah hampir dengan natrium thiopental.

Pelepasan hepatik barbiturat boleh dipengaruhi oleh pelanggaran fungsi hati akibat penyakit atau umur, penindasan aktiviti enzim mikrosom, tetapi bukan aliran darah hepatik. Induksi enzim microsomal di bawah pengaruh faktor-faktor luaran, misalnya, dalam perokok, dalam penduduk bandar-bandar besar, boleh menyebabkan peningkatan keperluan dalam barbiturat.

Barbiturates (kecuali phenobarbital) dilepaskan tidak berubah dalam jumlah kecil (tidak melebihi 1%). Glukuronida larut air metabolit dikumuhkan terutamanya oleh buah pinggang oleh penapisan glomerular. Oleh itu, disfungsi buah pinggang tidak menjejaskan penghapusan barbiturat. Walaupun jumlah pengedaran tidak berubah seiring dengan usia, kadar peralihan natrium thiopental dari sektor pusat ke persisian pada warga tua dan warga tua menjadi perlahan (kira-kira 30%) berbanding dengan orang dewasa yang lebih muda. Ini memperlahankan pelepasan intersectoral mewujudkan kepekatan ubat besar dalam plasma dan otak, memberikan kesan anestetik yang lebih ketara kepada orang tua.

Kepekatan barbiturat dalam plasma, yang diperlukan untuk mematikan kesedaran, tidak berubah dengan usia. Pada kanak-kanak, pengikatan protein dan pengedaran jumlah natrium thiopental tidak berbeza daripada orang dewasa, tetapi T1 / 2 adalah lebih pendek disebabkan oleh pembuangan hepatik yang lebih cepat. Oleh itu, pemulihan kesedaran pada bayi dan kanak-kanak adalah lebih cepat. Semasa kehamilan, T1 / 2 meningkat disebabkan pengikat protein yang lebih baik. T1 / 2 adalah berpanjangan pada pesakit obes kerana pengagihan yang lebih besar kepada pengumpulan lemak yang berlebihan.

Contraindications

Barbiturates dikontraindikasikan untuk intolerans individu, dengan penyakit organik hati dan buah pinggang, disertai oleh kekurangan yang teruk, dengan porphyria keluarga (termasuk laten). Mereka tidak boleh digunakan untuk kejutan, keruntuhan, kegagalan peredaran darah yang teruk.

[28], [29]

Ketergantungan pada barbiturat dan sindrom penarikan

Penggunaan jangka panjang apa-apa ubat-ubatan hipnosis boleh menyebabkan pergantungan fizikal. Keterukan sindrom bergantung kepada dos yang digunakan dan kadar penghapusan ubat tertentu.

Kebergantungan fizikal pada barbiturat adalah berkait rapat dengan toleransi kepada mereka.

Penarikan barbarurata menyerupai alkohol (kebimbangan, gegaran, kekejangan otot, mual, muntah, dan sebagainya). Dalam kes ini, kekejangan adalah manifestasi yang agak lewat. Melemahkan gejala pengeluaran boleh menjadi pelantikan barbiturate bertindak pendek, clonidine, propranolol. Keterukan sindrom penarikan bergantung kepada kadar penghapusan. Oleh itu, barbiturates dengan penghapusan perlahan akan mempunyai gambar klinikal penundaan sindrom yang lambat dan ringan. Walau bagaimanapun, penghentian denyut fenobarbital yang kecil walaupun dalam rawatan epilepsi boleh membawa kepada kejang yang lebih besar.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Toleransi dan kesan sampingan

Barbiturates umumnya diterima dengan baik. Kejadian kesan sampingan dan ketoksikan barbiturat adalah disebabkan oleh pengambilan overdosis mereka dan pengenalan penyelesaian pekat. Kesan sampingan yang paling umum dari barbiturat adalah depresi yang bergantung kepada peredaran darah dan respirasi, dan pengujaan awal SSP semasa induksi adalah kesan paradoks. Kurang kesakitan diperhatikan apabila disuntik dan tindak balas anaphylactic berlaku.

Kesan paradoks barbiturat terbentuk dalam penindasan kesan CNS yg melarang ditunjukkan cahaya pengujaan dalam bentuk hypertonicity otot, gegaran atau bergerak-gerak, serta batuk dan masalah. Keterukan gejala-gejala ini lebih tinggi dalam methohexital daripada natrium thiopental, terutama jika dos pertama melebihi 1.5 mg / kg. Eksitasi dihilangkan dengan mendalam anestesia. Di samping itu, kesan penstabilan diminimumkan oleh pentadbiran awal atropin atau opioid dan dipertingkatkan selepas praperedikasi dengan scopolamine atau phenothiazine.

Berlebihan dengan barbiturat menampakkan diri sebagai gejala yang semakin meningkat dari kemurungan kesadaran hingga koma dan disertai dengan kemurungan peredaran darah dan pernafasan. Barbiturates tidak mempunyai antagonis farmakologi khusus untuk rawatan berlebihan. Naloxone dan analognya tidak menghilangkan kesannya. Sebagai barbiturates penawar yang digunakan ubat analeptik (bemegrid, etizol), tetapi kemudian didapati bahawa kebarangkalian kesan yang tidak diingini menyebabkan mereka melebihi kegunaannya. Khususnya, sebagai tambahan kepada kesan "kebangkitan" dan rangsangan pusat pernafasan, bemirid merangsang pusat vasomotor dan mempunyai aktiviti kejang. Etimizol ke tahap yang lebih rendah menstimulasi hemodinamik, tidak mempunyai aktiviti yang convulsive, tetapi tidak mempunyai aktiviti "kebangkitan" dan juga meningkatkan kesan anestetik.

Reaksi alahan apabila menggunakan oxybarbiturates jarang berlaku dan boleh dinyatakan dalam bentuk gatal-gatal dan ruam urtikaria yang cepat di bahagian atas dada, leher dan muka. Selepas induksi oleh thiobarbiturate, reaksi alahan diamati lebih kerap dan nyata dalam bentuk urticaria, edema muka, bronkospasme dan kejutan. Di samping anaphylactic, terdapat, walaupun kurang kerap, tindak balas anaphylactoid. Tidak seperti oxybarbiturates, natrium thiopental dan terutama thiamylal menyebabkan pelepasan dos yang bergantung kepada histamine (dalam lingkungan 20%), tetapi jarang jarang secara klinikal. Dalam kebanyakan kes, pesakit mempunyai sejarah alahan.

Reaksi alergi yang teruk terhadap barbiturat jarang (1 per 30,000 pesakit), tetapi disertai oleh kematian yang tinggi. Oleh itu, rawatan perlu bersungguh-sungguh dan termasuk pengenalan epinefrin (1 ml pada pengenceran 1: 10 000), penyerapan cecair, serta teofilin untuk bronchospasm cupping.

Menariknya, kira-kira satu pertiga pesakit dewasa kedua-dua jantina (terutamanya golongan dewasa muda) melaporkan kemunculan bau atau bau bawang putih dan rasa ketika natrium thiopental ditadbir. Pengenalan barbiturat ke dalam urat besar lengan bawah, sebagai peraturan, tidak disertai dengan rasa sakit. Tetapi dengan kemasukan pergelangan tangan atau pergelangan tangan ke urat kecil, kekerapan sensasi rasa sakit dengan suntikan methohexital adalah lebih kurang dua kali ganda daripada suntikan sodium thiopental. Kebarangkalian thrombosis vena adalah lebih tinggi apabila menggunakan penyelesaian pekat.

Persoalan pengenalan barbiturat ke arteri atau di bawah kulit sangat penting. Sekiranya penyelesaian oxybarbiturates 1% disuntik ke dalam arteri atau di bawah kulit, ketidakselesaan tempatan sederhana boleh berlaku tanpa akibat yang tidak diingini. Tetapi jika penyelesaian yang lebih pekat atau thiobarbiturate disuntik secara ekstra, rasa sakit, bengkak dan kemerahan tisu di tapak suntikan dan nekrosis yang meluas boleh berlaku. Keterukan gejala-gejala ini bergantung kepada kepekatan dan jumlah ubat yang diberikan. Pelepasan intra-arteri yang salah dalam penyelesaian pekat thiobarbiturates menyebabkan kekejangan arteri yang sengit. Ini segera disertai dengan kesakitan yang membakar dari tapak suntikan ke jari-jari, yang dapat bertahan selama berjam-jam, serta berkilauan. Dalam keadaan anestesia, ternakan sianosis dan kegelapan kaki dapat dilihat. Pada masa akan datang, mungkin terdapat sekatan hyperesthesia, edema, dan pergerakan mobiliti. Manifestasi ini mencirikan endarteritis kimia dengan kedalaman kerosakan dari endothelium ke lapisan otot.

Dalam kes yang paling teruk, trombosis, gangren anggota badan, kerosakan saraf berkembang. Untuk tujuan melegakan vasospasm dan barbiturate pencairan papaverine arteri ditadbir (40-80 mg dalam 10-20 ml masin) atau 5.10 ml 1% lidocaine. Mengurangkan kekejangan juga boleh sekatan bersimpati (ganglion stellate atau plexus brachial). Kehadiran nadi periferal tidak mengecualikan perkembangan trombosis. Prophylaxis thrombosis boleh difasilitasi oleh pentadbiran heparin intraeneralisasi, GCS dengan pentadbiran sistemik berikutnya.

Dengan pentadbiran barbiturat yang berpanjangan merangsang peningkatan tahap enzim mikrosom hati. Ini jelas dinyatakan dengan pelantikan dos penyelenggaraan dan paling jelas apabila menggunakan phenobarbital. Terdapat juga rangsangan enzim mitokondria. Hasil daripada pengaktifan synthase 5-aminolevulinate, pembentukan porphyrin dan heme dipercepat, yang dapat memperburuk perjalanan porphyria sekejap atau familial.

Barbiturates, terutamanya dalam dos yang besar, menekan fungsi neutrofil (chemotaxis, phagocytosis, dan lain-lain). Ini membawa kepada kekurangan imuniti selular tidak spesifik dan mekanisme antibakteria perlindungan.

Data mengenai kesan karsinogenik dan mutagenik barbiturat tidak hadir. Tiada kesan buruk terhadap fungsi pembiakan.

Interaksi

Sejauh mana CNS kemurungan menggunakan barbiturat meningkat dengan penggunaan kombinasi depressants lain seperti etanol, ubat antihistamin, MAO inhibitor, isoniazid dan lain-lain. Co-pentadbiran dengan teofilin mengurangkan kedalaman dan tempoh kesan natrium thiopental.

Sebaliknya, semasa penggunaan barbiturat berpanjangan menyebabkan induksi enzim microsomal hati dan memberi kesan kepada kinetik dadah dimetabolismekan melibatkan sistem cytochrome P450. Jadi, mereka mempercepatkan metabolisme halothane, anticoagulants lisan, phenytoin, digoxin, ubat-ubatan yang mengandungi propylene glycol, kortikosteroid, vitamin K, asid hempedu, tetapi melambatkan biotransformation antidepresan tricyclic.

Gabungan yang menggalakkan

Sebagai peraturan, barbiturat digunakan untuk mendorong anestesia. Mana-mana anestetik intravena dan / atau terhirup boleh digunakan untuk mengekalkan anestesia. Barbiturates apabila digunakan dengan DB atau opioid memastikan pengurangan bersama dalam keperluan setiap ubat secara individu. Mereka juga berfungsi dengan baik dengan relaxants otot.

[36], [37], [38], [39]

Gabungan yang memerlukan perhatian khusus

Digabungkan dengan barbiturat, penggunaan anestesi lain dan opioid untuk induksi meningkatkan tahap depresi peredaran darah dan kemungkinan apnea. Ini harus diambil kira dalam pesakit yang lemah, pesakit, pesakit tua, dengan hipovolemia dan penyakit kardiovaskular yang bersamaan. Kesan hemodinamik barbiturat sangat dipertingkatkan dengan tindakan propranolol. Ubat-ubatan kontras sinar-X dan sulfonamides, menggantikan barbiturat dari sambungan dengan protein plasma, meningkatkan pecahan pecahan bebas LS, meningkatkan kesannya.

[40], [41], [42], [43]

Gabungan yang tidak diingini

Perkongsian barbiturat dengan ubat-ubatan yang mempunyai kesan yang sama pada hemodinamik (contohnya dengan propofol) tidak sesuai. Natrium Thiopental tidak boleh dicampurkan dengan larutan berasid ubat lain, kerana ini boleh menular (contohnya, suxamethonium, atropine, ketamin, iodida).

Kaunter

Seperti semua anestetik lain, barbiturat tidak boleh digunakan oleh individu terlatih dan tanpa adanya sokongan ventilator dan melegakan perubahan kardiovaskular. Apabila bekerja dengan barbiturat, faktor-faktor berikut perlu dipertimbangkan:

• umur pesakit. Pesakit-pesakit yang berusia tua dan bersemangat lebih sensitif terhadap barbiturat kerana perlambatan pengedaran semula secara intersectoral. Di samping itu, orang tua sering mempunyai tindak balas paradoks dari pengujaan terhadap latar belakang penggunaan barbiturat. Pada kanak-kanak, pemulihan daripada dos besar natrium thiopental yang besar atau berulang mungkin lebih cepat daripada pada orang dewasa. Pada bayi sehingga satu tahun, pemulihan selepas menggunakan methohexital lebih cepat daripada selepas natrium thiopental;
• tempoh campur tangan. Dengan suntikan berulang atau infusi yang berpanjangan, kesan kumulatif semua barbiturat, termasuk metohexital, harus dipertimbangkan;
• penyakit kardiovaskular yang bersamaan. Barbiturat harus digunakan dengan berhati-hati dalam pesakit dalam yang tidak diingini peningkatan dalam kadar jantung atau penurunan dalam spring (contohnya, hypovolemia, memampatkan pericarditis, tamponade jantung, injap stenosis, kegagalan jantung kongestif, iskemia miokardium, sekatan sympathicotonia awal). Pada pesakit dengan hipertensi arteri, hipotensi lebih ketara daripada normotonik, terlepas dari terapi basal. Apabila baroreflex dikurangkan pada pesakit yang menerima beta-blockers atau tengah lakonan kesan ubat antihipertensi akan menjadi lebih ketara. Mengurangkan kadar pentadbiran dos induksi tidak mengoptimumkan keadaan. Hexobarbital merangsang saraf vagus, oleh itu, apabila digunakan suai manfaat profilaktik M-anticholinergics;
• penyakit bersamaan sistem pernafasan. Adalah dipercayai bahawa natrium thiopental dan methohexital adalah selamat bagi pesakit dengan asma bronkial, walaupun, tidak seperti ketamin, mereka tidak menyebabkan bronkodilasi. Walau bagaimanapun, barbiturat harus digunakan dengan berhati-hati pada pesakit dengan asma bronkial dan penyakit paru-paru obstruktif kronik (COPD);
• penyakit hati yang bersamaan. Barbiturates dimetabolisme terutamanya di hati, jadi ia tidak disyorkan untuk digunakan dengan disfungsi teruk. Natrium Thiopental juga boleh mengurangkan aliran darah hepatik. Hypoproteinemia terhadap latar belakang penyakit hati membawa kepada peningkatan dalam bahagian pecahan tidak terikat dan kesan peningkatan ubat-ubatan. Oleh itu, pada pesakit dengan sirosis hati, barbiturat harus diberikan lebih perlahan, dalam dos dikurangkan sebanyak 25-50%. Pada pesakit dengan kegagalan hepatik, tempoh kesan mungkin lebih lama;
• penyakit buah pinggang yang bersamaan. Hypoalbuminemia terhadap uremia adalah sebab untuk mengikat protein dan sensitiviti yang lebih besar kepada ubat. Penyakit ginjal yang bersamaan menjejaskan penghapusan hexametonium;
• anestesia semasa melahirkan anak, mempengaruhi janin. Natrium Thiopental tidak mengubah nada rahim yang mengandung. Barbiturates menembusi halangan plasenta, dan kesannya pada janin bergantung kepada dos yang diberikan. Dos induksi 6 mg / kg di cesarean natrium thiopental tidak mempunyai kesan buruk kepada janin. Tetapi dalam dos 8 mg / kg terdapat kemurungan aktiviti penting janin. Bekalan terhad barbiturat dalam otak janin adalah disebabkan oleh pengagihan pesat badan ibu mereka, peredaran plasenta, pelepasan hepatik janin, serta penanaman ubat darah janin. Penggunaan natrium thiopental dianggap selamat untuk janin jika ia pulih dalam masa 10 minit selepas induksi. T1 / 2 natrium thiopental dalam bayi yang baru lahir selepas ibu pentadbiran dalam seksyen cesarean berbeza 11-43 jam diikuti dengan penggunaan natrium thiopental kurang perencatan CNS fungsi bayi yang baru lahir daripada midazolam induksi, tetapi lebih besar daripada apabila menggunakan ketamin .; Jumlah pengagihan perubahan natrium thiopental sudah pada 7-13 minggu kehamilan, dan walaupun terdapat peningkatan dalam SV, keperluan untuk Barbiturat dalam mengandung dikurangkan sebanyak kira-kira 20%. Penggunaan barbiturat di ibu-ibu menyusukan memerlukan berhati-hati;
• patologi intrakranial. Barbiturates digunakan secara meluas dalam neurosurgery dan neuroanesthesiology kerana kesannya terhadap MK, CPR, PMO, ICP dan aktiviti antikonvulsan. Methohexital tidak boleh digunakan pada pesakit dengan epilepsi;
• anestesia pada pesakit luar. Selepas satu bolus dos methohexital, kebangkitan berlaku lebih cepat daripada selepas pentadbiran natrium thiopental. Walaupun demikian, pemulihan ujian psychophysiological dan gambar EEG dengan methohexital lebih lambat daripada dengan natrium thiopental. Ini adalah asas untuk mengesyorkan pesakit untuk tidak memandu selama 24 jam selepas anestesia am.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]