Benzodiazepin

Istilah "benzodiazepin" mencerminkan identiti kimia untuk ubat-ubatan dengan struktur 5 aryl-1,4-benzodiazepine, yang merupakan hasil daripada menggabungkan cincin benzena untuk diazepine tujuh Members. Dalam ubat, pelbagai benzodiazepin telah menemui aplikasi yang luas. Dipelajari dan paling banyak digunakan untuk keperluan anestesiologi di semua negara adalah tiga ubat: midazolam, diazepam dan lorazepam.

[1], [2], [3], [4], [5],

Benzodiazepin: tempat dalam terapi

Dalam anestesia klinikal dan benzodiazepin rawatan rapi digunakan untuk ubat pelali, induksi bius, mengekalkan ia untuk tujuan ubat pelali apabila melakukan campur tangan di bawah bius serantau dan tempatan, semasa pelbagai prosedur diagnostik (mis, endoskopi, pembedahan endovaskular), ubat pelali di ICU.

Sebagai komponen awal pemberian benzodiazepine, barbiturates dan antipsikotik hampir dihapuskan kerana kesan yang tidak diingini lebih sedikit. Untuk tujuan ini, ubat diberikan secara lisan. Midazolam membezakan kemungkinan tujuan atau pelantikannya secara rawak (kelebihan pada kanak-kanak); Di samping itu, bukan sahaja bentuk tabletnya, tetapi juga penyelesaian suntikan, boleh ditadbirkan secara dalaman. Kesan anxiolytic dan sedatif yang paling ketara dan berlaku lebih cepat dengan penggunaan midazolam. Dalam lorazepam, perkembangan kesan berlaku lebih perlahan. Perlu diingat bahawa 10 mg diazepam bersamaan dengan 1 hingga 2 mg lorazepam atau 3-5 mg midazolam.

Penggunaan benzodiazepin yang luas didapati memberikan penenang dengan pemuliharaan kesedaran semasa anestesia serantau dan tempatan. Pada masa yang sama, sifat yang diingini mereka adalah anziolisis, amnesia dan peningkatan dalam ambang ambang untuk anestetik tempatan. Benzodiazepin perlu diberikan oleh titration sehingga sedasi atau dysarthria yang mencukupi dapat dicapai. Ini dicapai dengan memperkenalkan dos pemuatan diikuti oleh suntikan bolus berulang atau infusi berterusan. Tidak semestinya terdapat korespondensi antara tahap penenang dan amnesia (penglihatan kesedaran dan kekurangan kenangan daripadanya), yang disebabkan oleh semua benzodiazepin. Tetapi tempoh amnesia dengan penggunaan lorazepam sangat tidak menentu.

Secara amnya, di kalangan ubat-ubatan hipnotik yang lain, benzodiazepin memberikan tahap sedasi dan amnesia yang terbaik.

Di ICU, benzodiazepin digunakan untuk mendapatkan sedasi dengan kesedaran yang dikekalkan, serta untuk sedasi yang mendalam, untuk menyegerakkan pernafasan pesakit dengan respirator di ICU. Di samping itu, benzodiazepin digunakan untuk mencegah dan menahan negeri-negeri yang menyesatkan dan mengasyikkan.

Perkembangan pesat kesan, ketiadaan komplikasi vena menjadikan midazolam lebih baik untuk benzodiazepin lain untuk induksi anestesia am. Walau bagaimanapun, disebabkan oleh kelajuan tidur, midazolam lebih rendah daripada hipnotik daripada kumpulan lain, contohnya natrium thiopental dan propofol. Kecepatan tindakan benzodiazepin dipengaruhi oleh dos yang digunakan, kadar pentadbiran, kualiti pra-peringkat, usia dan status fizikal keseluruhan, dan gabungan dengan ubat lain. Biasanya, dos induksi dikurangkan sebanyak 20% atau lebih kepada pesakit lebih dari 55 tahun dan pada pesakit berisiko tinggi untuk komplikasi (gred III ASA (Persatuan Anaesthesiolog Amerika) dan ke atas). Gabungan rasional dua atau lebih anestetik (co-induction) mencapai pengurangan dalam jumlah setiap ubat yang diberikan. Dalam hal campur tangan jangka pendek, pentadbiran dosis induksi benzodiazepin tidak sepenuhnya dibenarkan. Ini memanjangkan masa kebangkitan.

Benzodiazepines dapat dalam beberapa kes untuk melindungi otak dari hipoksia dan digunakan dalam keadaan kritikal. Keberkesanan yang paling besar dalam kes ini menunjukkan midazolam, walaupun ia lebih rendah daripada barbiturat.

Antagonis reseptor benzodiazenine flumazenil digunakan dalam amalan anestesiologi untuk tujuan terapeutik - untuk menghapuskan kesan agonis reseptor benzodiazepine selepas campur tangan pembedahan dan prosedur diagnostik. Pada masa yang sama, ia secara aktif menghilangkan tidur, sedasi dan kemurungan pernafasan, bukan amnesia. Ubat harus diberikan iv dalam kaedah titrasi sehingga kesan yang diinginkan diperoleh. Adalah penting untuk diperhatikan bahawa dos yang lebih tinggi diperlukan untuk benzodiazepin yang lebih kuat. Di samping itu, kerana kemungkinan berulangnya benzodiazepin bertindak panjang, dos berulang atau pentadbiran infusi flumazenil mungkin diperlukan. Penggunaan flumazenil untuk meneutralkan kesan DB tidak memberikan alasan untuk membolehkan pesakit memandu kenderaan.

Satu lagi aplikasi flumazenil adalah diagnostik. Ia diperkenalkan untuk diagnosis pembezaan keracunan benzodiazepin yang mungkin. Dalam kes ini, jika pengurangan tahap sedasi tidak berlaku, kemungkinan penyebab kemurungan SSP yang lain.

Dengan sedasi yang berpanjangan dengan benzodiazepin, flumazenil boleh digunakan untuk membuat "tetingkap diagnostik".

[6], [7], [8], [9]

Mekanisme tindakan dan kesan farmakologi

Benzodiazepin mempunyai banyak sifat yang diinginkan untuk ahli anestesi. Tahap CNS, mereka mempunyai kesan farmakologi yang berlainan pada dasarnya sedatif penting, anxiolytic (kebimbangan mengurangkan), hipnosis, anticonvulsant, relaxant otot dan amnesic (anterograde amnesia).

Semua kesan-kesan farmakologi mereka benzodiazepin pameran dengan memudahkan tindakan GABA - yang neurotransmitter yg melarang utama dalam sistem saraf pusat, mengimbangi kesan neurotransmitter mengaktifkan. Penemuan pada tahun 1970an reseptor benzodiazepine sebahagian besarnya menjelaskan mekanisme tindakan benzodiazepin pada sistem saraf pusat. Salah satu daripada reseptor GABA dua - pentametrichesky kompleks GABAA reseptor adalah makromolekul yang besar dan mengandungi subunit protein (alpha, beta dan gamma) yang termasuk ligan mengikat laman web yang berbeza untuk GABA, benzodiazepin, barbiturat, alkohol. Beberapa subunit yang berbeza dari jenis yang sama (enam yang berbeza, empat beta dan tiga gamma) dengan keupayaan yang berbeza untuk membentuk saluran klorida telah dijumpai. Reseptor struktur dalam pelbagai bidang CNS mungkin berbeza (contohnya, alpha 1, beta dan gamma2 atau alfa3, beta1 dan gamma2), yang menentukan sifat-sifat farmakologi yang berbeza. Untuk pertalian kepada DB, penerima mesti mempunyai subunit y2. Terdapat korespondensi struktur yang pasti antara reseptor GABAA dan reseptor asetilkolik nikotinik.

Dengan mengikat ke tapak khusus kompleks reseptor GABA yang terletak pada membran subsynaptik dari neuron effector, benzodiazepin menguatkan reseptor mengikat GABA, yang meningkatkan pembukaan saluran untuk ion klorida. Meningkatkan penembusan ion klorida ke dalam sel membawa kepada hiperpolarisasi membran postsynaptik dan kestabilan neuron untuk pengujaan. Tidak seperti barbiturat, yang meningkatkan tempoh pembukaan saluran ion, benzodiazepin meningkatkan kekerapan pembukaan mereka.

Kesan benzodiazepin sebahagian besarnya bergantung kepada dos ubat yang digunakan. Perintah berlakunya kesan pusat berikut: kesan anticonvulsant, anxiolytic yang, ubat pelali cahaya, penurunan tahap tumpuan, perencatan intelek, amnesia, ubat pelali yang mendalam, bersantai, tidur. Ia adalah dianggap bahawa reseptor benzodiazepine mengikat sebanyak 20% menyediakan anxiolysis, 30-50% menangkap reseptor disertakan dengan ubat pelali dan kehilangan kesedaran untuk rangsangan memerlukan> 60% daripada penerima. Mungkin perbezaan dalam kesan benzodiazepin pada SSP berkaitan dengan kesan pada subtipe reseptor yang berbeza dan / atau jumlah reseptor yang diduduki.

Ia juga tidak dikecualikan bahawa kesan anxiolytic, anticonvulsant dan myorelaxing direalisasikan melalui reseptor GABAA, dan tindakan hipnosis dimediasi dengan mengubah aliran ion kalsium melalui saluran berpotensi bergantung. Tidur adalah dekat dengan fisiologi dengan ciri-ciri fasa EEG.

Ketumpatan tertinggi reseptor benzodiazepine terdapat dalam korteks serebrum, hipotalamus, cerebellum, hippocampus, mentol olfaki, bahan hitam dan tuberkul yang lebih rendah; kepadatan yang lebih rendah didapati di striatum, bahagian bawah batang otak, dan saraf tunjang. Tahap modulasi reseptor GABA adalah terhad (apa yang dipanggil "kesan mengehadkan" benzodiazepin untuk kemurungan SSP), yang menentukan keselamatan yang agak tinggi aplikasi DB. Penyetempatan utama dari reseptor GABA dalam sistem saraf pusat menentukan kesan minimum ubat-ubatan di luar batasnya (kesan peredaran darah yang minimum).

Terdapat 3 jenis ligan yang bertindak pada reseptor benzodiazepine: agonis, antagonis dan agonis terbalik. Tindakan agonis (misalnya, diazepam) diterangkan di atas. Agonis dan antagonis mengikat kawasan yang sama (atau bertindih) reseptor, membentuk pelbagai pautan yang boleh diubah dengannya. Antagonis (misalnya, flumazenil) menduduki reseptor, tetapi tidak mempunyai aktiviti intrinsik dan oleh itu menghalang tindakan kedua-dua agonis dan agonis terbalik. Agonis songsang (contohnya, beta-carbolines) mengurangkan kesan perencatan GABA, yang membawa kepada kebimbangan dan kejang. Terdapat juga agonis endogen dengan sifat seperti benzodiazepin.

Benzodiazepin berbeza dari segi keberkesanan untuk setiap tindakan farmakologi, bergantung kepada pertalian, stereospecificity dan keamatan mengikat kepada reseptor. Kekuatan ligan ditentukan oleh pertalian kepada reseptor benzodiazepine dan tempoh kesan - kadar penyingkiran dadah dari reseptor menurut benzodiazepine hipnosis beliau dalam perintah, lorazepam> midazolam> flunitrazepam> diazepam berikut.

Kebanyakan benzodiazepine, tidak seperti ubat-ubatan hipnosis lain, mempunyai antagonis reseptor tertentu, flumazenil. Ia tergolong dalam kumpulan imidobenzodiazepin. Dengan persamaan struktur terhadap benzodiazepin asas, kumpulan fenil flumazenil digantikan oleh kumpulan karbonil.

Sebagai antagonis yang kompetitif, flumazenil tidak menggantikan agonis dari reseptor, tetapi menduduki reseptor apabila agonis dipisahkan darinya. Oleh kerana ligan yang mengikat reseptor berlangsung selama beberapa saat, reseptor mengikat secara dinamik ke agonis atau antagonis. Reseptor menduduki ligan yang mempunyai pertalian yang lebih besar untuk reseptor dan kepekatannya lebih tinggi. Perkaitan flumazenil kepada reseptor benzodiazepine sangat tinggi dan melebihi agonis, terutama diazepam. Kepekatan dadah di zon reseptor ditentukan oleh dos yang digunakan dan kadar di mana ia dihapuskan.

Kesan pada aliran darah serebrum

Tahap penurunan dalam MC, PMOa metabolik dan penurunan tekanan intrakranial bergantung kepada dos benzodiazepine dan lebih rendah daripada itu untuk barbiturat. Walaupun sedikit peningkatan dalam PaCO2, benzodiazepin dalam dos induksi menyebabkan penurunan dalam MC, tetapi nisbah MC dan PMO2 tidak berubah.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Gambar electroencephalographic

Gambar electroencephalographic of anesthesia benzodiazepine dicirikan oleh penampilan aktiviti beta ritmik. Toleransi terhadap kesan benzodiazepin pada EEG tidak diperhatikan. Tidak seperti barbiturat dan propofol, midazolam tidak menyebabkan EEG isoelektrik.

Apabila DB diperkenalkan, amplitud SSVP kortikal berkurangan, latensi potensi awal dipendekkan dan latensi puncak dipanjangkan. Midazolam juga mengurangkan amplitud puncak SVP pertengahan laten di dalam otak. Kriteria lain untuk kedalaman anestesia benzodiazepine termasuk pendaftaran BIS dan indeks AAI ™ ARX (versi rawatan SVP yang lebih baik).

Dalam kes yang jarang berlaku, benzodiazepine menimbulkan mual dan muntah. Dihadapkan kepada mereka oleh beberapa pengarang, kesan antiemetik adalah kecil dan lebih berkemungkinan disebabkan oleh kesan sedasi.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Pengaruh pada sistem kardiovaskular

Dengan penggunaan terpencil benzodiazepin mempunyai kesan sederhana pada sistem kardiovaskular. Dan dalam subjek yang sihat, dan pada pesakit dengan penyakit jantung, perubahan utama dalam hemodinamik adalah sedikit penurunan dalam BP akibat penurunan OPSS. Kadar jantung, kadar denyutan jantung dan tekanan pengisian ventrikel berbeza-beza mengikut tahap yang lebih rendah.

Di samping itu, selepas mencapai kepekatan keseimbangan ubat dalam plasma, penurunan tekanan darah tidak berlaku lagi. Dianggap bahawa kesan yang agak ringan pada hemodinamik dikaitkan dengan pemeliharaan mekanisme refleks pelindung, walaupun perubahan baroreflex. Kesan pada tekanan darah bergantung kepada dos ubat dan paling ketara di midazolam. Tetapi walaupun dalam dos yang tinggi dan pesakit kardiografer, hipotensi tidak berlebihan. Mengurangkan pra dan beban selepas pesakit dengan kegagalan jantung kongestif benzodiazepine mungkin meningkatkan CB.

Situasi berubah dengan gabungan benzodiazepin dengan opioid. Dalam kes ini, penurunan tekanan darah adalah lebih penting daripada setiap ubat, kerana kesan tambahan yang ketara. Tidak dikesampingkan bahawa sinergi sedemikian disebabkan oleh penurunan dalam nada sistem saraf simpatik. Penindasan hemodinamik yang lebih penting diperhatikan pada pesakit dengan hipovolemia.

Benzodiazepin mempunyai sifat analgesik kecil dan tidak menghalang reaksi terhadap manipulasi traumatik, khususnya, intubasi trakea. Yang paling sesuai dalam peringkat ini ialah penggunaan tambahan opioid.

Pengaruh pada sistem pernafasan

Benzodiazepines mempunyai kesan sentral pada pernafasan dan, seperti anestetik yang paling intravena, meningkatkan tahap ambang karbon dioksida untuk merangsang pusat pernafasan. Hasilnya adalah penurunan dalam jumlah pernafasan (DO) dan jumlah respirasi min (MOD). Kadar perkembangan depresi pernafasan dan tahap ekspresinya lebih tinggi di midazolam. Di samping itu, pentadbiran dadah yang lebih cepat membawa kepada kemajuan yang lebih pesat dalam kemurungan pernafasan. Kemurungan nafas lebih ketara dan bertahan lebih lama pada pesakit COPD. Lorazepam, ke tahap yang lebih rendah daripada midazolam dan diazepam, menekan pernafasan, tetapi dalam kombinasi dengan opioid, semua benzodiazepin memberi kesan menghalang sinergistik pada sistem pernafasan. Benzodiazepines menekan aktiviti refleks dan refleks menelan saluran pernafasan atas. Seperti hipnotis lain, benzodiazepin boleh menyebabkan penangkapan pernafasan. Kemungkinan apnea bergantung kepada dos benzodiazepine yang digunakan dan gabungan dengan ubat lain (opioid). Di samping itu, kekerapan dan keterukan pernafasan pernafasan meningkat dengan penyakit yang melemahkan dan di kalangan pesakit yang senile. Terdapat bukti kesan sinergistik yang sedikit terhadap respirasi midazolam dan anestetik tempatan yang ditadbir secara subarachnoidally.

Kesan pada saluran gastrousus

Benzodiazepin tidak menjejaskan saluran gastrousus, termasuk apabila ditadbir secara lisan dan dengan pentadbiran rektum (midazolam). Mereka tidak mendorong induksi enzim hati.

Terdapat bukti yang rembesan asid gastrik penurunan pada waktu malam dan memperlahankan pergerakan usus dalam pesakit yang menerima midazolam dan diazepam, tetapi gejala-gejala ini mungkin dengan ubat-ubatan jangka panjang. Dalam kes-kes yang jarang berlaku, apabila mengambil benzodiazepine di dalam, loya, muntah-muntah, mulut, mulut kering dapat diperhatikan.

[28], [29], [30], [31], [32]

Kesan terhadap tindak balas endokrin

Terdapat bukti bahawa benzodiazepin mengurangkan tahap katekolamin (kortisol). Harta ini tidak sama untuk semua benzodiazepin. Adalah dipercayai bahawa keupayaan peningkatan alprazolam untuk menghalang rembesan hormon adrenokortikotropik (ACTH) dan kortisol menyumbang kepada keberkesanannya dalam merawat sindrom kemurungan.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

Kesan pada penghantaran neuromuskular

Benzodiazepines tidak mempunyai kesan langsung kepada penghantaran neuromuskular. Kesan miorelaxing mereka dilakukan pada tahap neuron interkalari saraf tunjang, dan bukan di pinggir. Walau bagaimanapun, keparahan miorelaxasi yang disebabkan benzodiazepin tidak mencukupi untuk melakukan campur tangan pembedahan. Benzodiazepines tidak menentukan cara pentadbiran pelawat, walaupun mereka dapat, sedikit sebanyak, membangkitkan tindakan mereka. Dalam eksperimen haiwan, dosis tinggi benzodiazepine menindas impuls dalam persimpangan neuromuskular.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

Kesan lain

Benzodiazepin meningkatkan ambang ambang utama (penting apabila menggunakan anestetik tempatan) dan dapat melindungi otak dari hipoksia sehingga tahap tertentu.

Toleransi

Pentadbiran benzodiazepin jangka panjang menyebabkan penurunan keberkesanannya. Mekanisme untuk perkembangan toleransi tidak difahami sepenuhnya, tetapi diandaikan bahawa pendedahan berpanjangan kepada benzodiazepin adalah penyebab penurunan pengikatan kepada reseptor GABAA. Ini menjelaskan keperluan untuk dosis benzodiazepin yang lebih tinggi untuk mengubati pesakit yang mengambilnya untuk masa yang lama.

Toleransi yang dinyatakan kepada benzodiazepin adalah tipikal untuk penagih dadah. Ia boleh dijangka muncul pada pesakit yang mengalami luka bakar, yang sering mengalami anestesia. Secara umum, toleransi terhadap benzodiazepin kurang berkemungkinan daripada barbiturat.

Farmakokinetik

Selaras dengan tempoh penghapusan badan, benzodiazepin dibahagikan kepada 3 kumpulan. Dadah dengan T1 yang panjang / 2 (> 24 jam) termasuk chlordiazepoxide, diazepam, medazepam, nitrazepam, phenazepam, flurazepam, alprazolam. Purata panjang penyingkiran (T1 / 2 (3 dari 5 hingga 24 jam) adalah oxazepam, lorazepam, flunitrazepam. The singkat T1 / 2 (<5 jam) mempunyai midazolam, triazolam dan temazepam.

Benzodiazepines boleh diberikan secara lisan, secara rawak, IM atau IV.

Semua benzodiazepines adalah sebatian larut lemak. Apabila borang tablet yang ditadbir mereka baik dan diserap sepenuhnya, terutamanya dalam duodenum. Bioavailabiliti mereka adalah 70-90%. Midazolam dalam bentuk suntikan diserap dengan baik dari saluran pencernaan apabila ditelan, yang penting dalam amalan kanak-kanak. Midazolam diserap dengan pantas dan secara rektum diberikan dan mencapai kepekatan plasma maksimum dalam masa 30 minit. Ketersediaan bio dalam laluan pentadbiran ini mendekati 50%.

Kecuali sebagaimana yang Lorazepam dan midazolam benzodiazepine absorbability tisu otot dan tidak sekata dan tidak lengkap kerana keperluan untuk menggunakan pelarut yang berkaitan dengan pembangunan tindak balas tempatan di / m.

Dalam praktik anestesiologi dan penjagaan intensif, pentadbiran benzodiazepin intravena lebih disukai. Diazepam dan lorazepam dalam air tidak larut. Propylene glycol digunakan sebagai pelarut, yang bertanggungjawab untuk tindak balas tempatan apabila ubat diberikan. Cincin imidazole midazolam memberikannya kestabilan dalam larutan, metabolisme pesat, keterlarutan lemak tertinggi, dan kelarutan dalam air pada pH yang rendah. Midazolam disediakan secara khusus dalam penampan asid dengan pH 3.5, Pendedahan cincin imidazole bergantung kepada pH: di pH <4 petang dan cincin membuka larut air pada pH> 4 (nilai fisiologi), cincin ditutup dan menjadi ubat-ubatan yang larut dalam lemak. Kelarutan air midazolam tidak memerlukan penggunaan pelarut organik, yang menyebabkan kesakitan apabila IV disuntik dan menghalang penyerapan pada suntikan IM. Dalam peredaran sistemik, benzodiazepin, dengan pengecualian flumazenil, sangat dikaitkan dengan protein plasma (80-99%). Molekul benzodiazepine agak kecil dan mempunyai keterlarutan lemak tinggi pada pH fisiologi. Ini menerangkan jumlah pengedaran yang agak tinggi dan kesannya terhadap sistem saraf pusat. Kepekatan maksimum dadah (Cmax) dicapai dalam peredaran sistemik selepas 1-2 jam. Disebabkan kelarutan yang lebih besar dalam lemak dengan / dalam midazolam dan diazepam mempunyai permulaan yang lebih cepat tindakan daripada Lorazepam. Tetapi kadar pembentukan kepekatan keseimbangan midazolam di wilayah efektor otak adalah jauh lebih rendah daripada natrium thiopental dan propofol. Permulaan dan tempoh satu bolus dos tunggal benzodiazepin bergantung kepada kelarutan mereka dalam lemak.

Sama seperti permulaan tindakan, tempoh kesannya juga berkaitan dengan kepekatan kelarutan lemak dan kepekatan dadah dalam plasma. Mengikat benzodiazepine kepada protein plasma selari dengan kelarutan mereka dalam lemak, iaitu. Keterlarutan lemak yang tinggi akan mengikat kepada protein. Tahap pengikatan yang tinggi kepada protein mengehadkan keberkesanan hemodialisis dalam overdosis diazepam.

Jangka panjang T1 / 2 dalam fasa penghapusan diazepam adalah disebabkan oleh jumlah pengedaran yang besar dan pengambilan yang perlahan dalam hati. Lebih pendek berbanding dengan diazepam T1 / 2 beta lorazepam kerana keterlarutan lemak yang lebih rendah dan jumlah pengedaran yang lebih kecil. Walaupun keterlarutan lemak dan jumlah pengedaran yang besar, midazolam mempunyai beta T1 / 2 terpendek sejak ia diekstrak dengan hati lebih daripada benzodiazepin lain.

T1 / 2 benzodiazepine pada kanak-kanak (kecuali untuk bayi) agak pendek. Dalam pesakit tua dan pesakit dengan fungsi hati terjejas (termasuk kesesakan), T1 / 2 dapat meningkat dengan ketara. Terutamanya peningkatan ketara dalam T1 / 2 (sehingga 6 kali walaupun untuk midazolam) pada kepekatan keseimbangan tinggi benzodiazepine, dicipta dengan infusi berterusan untuk sedasi. Jumlah pengagihan meningkat pada pesakit dengan obesiti.

Pada awal IR, kepekatan benzodiazepine dalam plasma menurun, dan selepas akhir - meningkat. Perubahan sedemikian adalah berkaitan dengan pengagihan semula komposisi cecair dari radas ke tisu, perubahan dalam pecahan pecahan bukan-protein dari ubat. Akibatnya, T1 / 2 benzodiazepine selepas prosedur, IR diperpanjang.

Penghapusan benzodiazepines sebahagian besarnya bergantung kepada kelajuan biotransformasi, yang berlaku di hati. Benzodiazepin dimetabolismakan oleh dua laluan utama: pengoksidaan microsomal (N-dealkylation, hydroxylation alifatik, atau) atau pengikat (conjugation) untuk membentuk glucuronides larut air. Penguasaan salah satu daripada laluan biotransformation klinikal penting kerana proses oksidatif mungkin berbeza-beza disebabkan oleh faktor luaran (contohnya, umur, penyakit hati, kesan ubat-ubatan lain), dan conjugation faktor-faktor ini adalah kurang bergantung.

Oleh kerana terdapat cincin imidazole, midazolam mengoksidakan lebih cepat daripada yang lain dan mempunyai kelegaan hepar yang lebih ketara berbanding dengan diazepam. Umur mengurangkan, dan merokok meningkatkan pelepasan hepatik diazepam. Untuk midazolam, faktor-faktor ini tidak penting, tetapi pelepasannya meningkat dengan penyalahgunaan alkohol. Penindasan fungsi enzim oksidatif (contohnya, cimetidine) mengurangkan kelegaan diazepam, tetapi tidak mempengaruhi penukaran lorazepam. Pelepasan hepatik midazolam adalah 5 kali lebih tinggi daripada lorazepam, dan 10 kali lebih tinggi daripada diazepam. Pelepasan hepatik midazolam dihalang oleh fentanyl; metabolisme juga dikaitkan dengan penyertaan isoenzim P450 cytochrome. Perlu diingat bahawa banyak faktor mempengaruhi aktiviti enzim, termasuk. Hipoksia, mediator peradangan, jadi penghapusan midazolam pada pesakit di ICU menjadi tidak dapat diramalkan. Terdapat juga data tentang ciri-ciri perkauman genetik metabolisme benzodiazepine, khususnya, penurunan dalam kelegaan hepatik diazepam di Asia.

Metabolit benzodiazepin mempunyai aktiviti farmakologi yang berbeza dan boleh menyebabkan kesan jangka panjang dengan penggunaan yang berpanjangan. Lorazepam membentuk lima metabolit, yang hanya mengikat pokok glukuronide, tidak metabolik aktif, dan cepat dikeluarkan dalam air kencing. Diazepam mempunyai tiga metabolit aktif: desmethyldiazepam, oxazepam dan temazepam. Desmethyldiazepam dimetabolisme jauh lebih lama daripada oxazepam dan temazepam dan hanya sedikit lebih rendah daripada kuasa diazepam. Nya T1 / 2 adalah 80-100 jam, jadi ia menentukan jumlah tempoh diazepam. Apabila diberikan kepada 90% daripada diazepam dikumuhkan oleh buah pinggang sebagai glucuronide sehingga 10% - dalam najis dan hanya kira-kira 2% dikumuhkan dalam air kencing tidak berubah. Flunitrazepam dioksidakan kepada tiga metabolit aktif, yang utama ialah demethylflunitrazepam. Metabolit utama midazolam alpha-hydroxymethyl-imidazolam (alpha-hydroxymidazolam) mempunyai aktivitas 20-30% dari prekursor. Ia cepat bercambah dan 60-80% diekskresikan dalam air kencing dalam masa 24 jam. Dua metabolit lain didapati dalam jumlah kecil. Pada pesakit dengan fungsi renal dan hati biasa, pentingnya metabolit midazolam adalah kecil.

Oleh kerana perubahan kepekatan benzodiazepine dalam darah tidak sesuai dengan kinetika urutan pertama, kaedah penyerapan pentadbiran mereka harus dibimbing oleh T1 / 2 sensitif konteks. Daripada angka itu jelas bahawa kumulatif diazepam adalah sedemikian rupa sehingga selepas infusi pendek T1 / 2 membiak meningkat. Masa pemberhentian kesannya boleh diramalkan kira-kira hanya dengan penyebaran midazolam.

Baru-baru ini, kami sedang mengkaji kemungkinan untuk aplikasi klinikal dua agonis benzodiazepine-reseptor - RO 48-6791 dan RO 48-8684, yang mempunyai jumlah yang besar pengedaran dan pelepasan berbanding midazolam. Oleh itu, pemulihan selepas anestesia berlaku lebih cepat (kira-kira 2 kali ganda). Kemunculan dadah tersebut akan membawa benzodiazepin lebih dekat dengan propofol oleh kadar pembangunan dan penamatan tindakan. Pada masa depan yang lebih jauh - penciptaan benzodiazepin, dengan cepat dimetabolisme oleh esterases darah.

Khusus reseptor antagonis benzodiazepine flumazenil mampu untuk larut dalam lemak dan air, yang membolehkan untuk melepaskannya dalam bentuk larutan akueus. Mungkin persatuan yang agak rendah dengan protein plasma menggalakkan permulaan flumazenil yang pesat. Flumazenil mempunyai T1 / 2 terpendek dan pelepasan tertinggi. Ciri ini menerangkan resedatsii kemungkinan farmakokinetik pada dos yang agak tinggi agonist ditadbir dengan T1 besar / 2- T1 / 2 lagi berubah-ubah pada kanak-kanak lebih 1 tahun (20-75 min), tetapi secara umumnya lebih pendek berbanding dengan orang dewasa.

Flumazenil hampir sepenuhnya dimetabolismekan dalam hati. Butiran metabolisme belum banyak dipelajari. Adalah dipercayai bahawa metabolit flumazenil (N-desmetilflumazenil, N-desmetiflumazenilovaya asid flumazenilovaya dan asid) untuk membentuk glucuronides yang bersamaan itu yang dikumuhkan dalam air kencing. Terdapat juga data mengenai metabolisme terakhir flumazenil kepada asid karbonik secara farmakologi neutral. Jumlah pelepasan flumazenil menghampiri kadar aliran darah hepatik. Metabolisme dan penghapusan beliau perlahan pada pesakit dengan fungsi hati terjejas. Agonis dan antagonis reseptor benzodiazepin tidak menjejaskan farmakokinetik antara satu sama lain.

Ketergantungan pada benzodiazepin dan sindrom penarikan

Benzodiazepines, walaupun dalam dos terapeutik, boleh menyebabkan kebergantungan, seperti yang dibuktikan dengan kemunculan gejala fizikal dan psikologi selepas pengurangan dos atau pengambilan dadah. Gejala pergantungan boleh dibentuk selepas 6 bulan atau lebih daripada benzodiazepin yang biasanya ditetapkan. Keterukan pergantungan dan gejala penarikan diri adalah jauh lebih rendah daripada ubat-ubatan psikotropika lain (contohnya, opioid dan barbiturat).

Gejala penarikan biasanya ditunjukkan oleh kerengsaan, insomnia, gegaran, kehilangan selera makan, berpeluh, kekeliruan. Tempoh sindrom penarikan adalah sepadan dengan tempoh T1 / 2 ubat. Biasanya gejala penarikan muncul dalam masa 1-2 hari untuk tindakan pendek dan selama 2-5 hari (kadang-kadang sehingga beberapa minggu) untuk ubat-ubatan yang bertindak panjang. Pada pesakit dengan epilepsi, pengeluaran secara tiba-tiba benzodiazepine boleh menyebabkan sawan.

[56], [57], [58], [59]

Kesan farmakologi flumazenil

Flumazenil mempunyai kesan farmakologi yang lemah pada sistem saraf pusat. Ia tidak menjejaskan EEG dan metabolisme di otak. Prosedur untuk menghapuskan kesan-kesan benzodiazepin membalikkan permulaannya. Kesan hipnosis dan sedatif benzodiazepine selepas pentadbiran intravena cepat dihapuskan (dalam 1-2 min).

Flumazenil tidak menyebabkan kemurungan pernafasan, tidak menjejaskan peredaran darah, walaupun dalam dos yang tinggi dan pada pesakit dengan penyakit jantung iskemik. Adalah sangat penting bahawa ia tidak menyebabkan hiperdynamics (seperti naloxone) dan tidak meningkatkan tahap katekolamin. Kesannya ke atas reseptor benzodiazepine terpilih, jadi ia tidak menghapuskan analgesia dan kemurungan pernafasan yang disebabkan oleh opioid, tidak mengubah MAC anestetik meruap tidak mempengaruhi kesan barbiturat dan etanol.

Kontraindikasi terhadap penggunaan benzodiazepin

Kontraindikasi terhadap penggunaan benzodiazepin adalah intolerans individu atau hipersensitiviti kepada komponen bentuk dos, khususnya, kepada propylene glycol. Dalam anestesiologi, kebanyakan kontraindikasi adalah relatif. Mereka adalah myasthenia gravis, kegagalan buah pinggang-hati yang teruk, saya trimester kehamilan, menyusu, glaucoma penutupan sudut.

Kontra ke destinasi benzadiazeninovyh reseptor antagonis adalah flumazenil untuk hipersensitiviti. Walaupun tidak ada bukti kukuh berlakunya tindak balas pengeluaran apabila diberikan, flumazenil tidak boleh digunakan dalam keadaan di mana benzodiazepin digunakan dalam keadaan yang berpotensi mengancam nyawa (contohnya, sawan, tekanan darah tinggi intrakranial, kecederaan otak trauma). Berhati-hati harus digunakan dalam kes-kes dadah berlebihan bercampur apabila benzodiazepin "penutup" kesan toksik ejen lain (cth, antidepresan kitaran).

Faktor yang mengehadkan penggunaan flumazenil adalah kos yang tinggi. Ketersediaan ubat boleh meningkatkan kekerapan penggunaan benzodiazepin, walaupun ia tidak menjejaskan keselamatan mereka.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

Toleransi dan kesan sampingan

Secara umum, benzodiazepin adalah ubat yang agak selamat, contohnya, berbanding dengan barbiturat. Midazolam adalah yang terbaik diterima.

Spektrum dan keterukan kesan sampingan benzodiazepin bergantung kepada tujuan, tempoh penggunaan dan mod pentadbiran. Dengan penerimaan berterusan, mengantuk dan keletihan adalah tipikal. Apabila menggunakan benzodiazepin untuk penenang, induksi atau penyelenggaraan anestesia, mereka boleh menyebabkan kemurungan pernafasan, tanda amnesia selepas penuaan, ditandai dan berpanjangan. Kesan sisa ini boleh dihapuskan oleh flumazenil. Kemurungan pernafasan dihapuskan oleh sokongan pernafasan dan / atau pentadbiran flumazenil. Kemurungan peredaran jarang memerlukan langkah tertentu.

Kesan sampingan yang signifikan diazepam dan lorazepam adalah kerengsaan vena dan trombophlebitis yang tertunda, yang dikaitkan dengan kelarutan dalam air yang tidak sesuai dengan ubat dan penggunaan pelarut. Atas sebab yang sama, benzodiazepin tidak larut dalam air tidak boleh dimasukkan ke arteri. Keterukan kesan kerengsaan tempatan benzodiazepines disusun mengikut susunan berikut:

Diazepam> lorazepam> flunitrazepam> midazolam. Untuk mengurangkan keterukan kesan sampingan ini boleh dilakukan dengan mencairkan dadah yang mencukupi, pengenalan dadah ke dalam urat besar atau penurunan kadar pentadbiran dadah. Pengenalan diazepam sebagai emulsi lemak dalam formulasi juga mengurangkan kesan merengsa. Pentadbiran intrawalial yang tidak sengaja (khususnya, flunitrazepam) boleh menyebabkan nekrosis.

Kelebihan penting menggunakan benzodiazepin (terutama midazolam) adalah kebarangkalian yang rendah terhadap reaksi alahan.

Dalam kes yang jarang berlaku, dengan menggunakan benzodiazepin, tindak balas paradoks mungkin (pengujaan, aktiviti berlebihan, agresif, kewaspadaan sawan, halusinasi, insomnia).

Benzodiazepin tidak memberi kesan embrotoxic, teratogenik atau mutagenik. Semua kesan toksik lain dikaitkan dengan dos berlebihan.

Keselamatan flumazenil melebihi daripada ubat-ubatan. Ia diterima dengan baik oleh semua kumpulan umur pesakit, tidak mempunyai kesan tempatan yang menjengkelkan. Pada dos 10 kali lebih tinggi daripada yang disyorkan untuk penggunaan klinikal, ia tidak menyebabkan kesan agonistik. Flumazenil tidak menyebabkan tindak balas toksik pada haiwan, walaupun kesan pada janin manusia tidak ditubuhkan.

Interaksi

Benzodiazepines berinteraksi dengan kumpulan ubat yang berlainan, yang digunakan untuk operasi dan rawatan penyakit yang mendasari dan yang berkaitan.

Gabungan yang menggalakkan

Penggunaan bersama benzodiazepin dan ubat-ubatan lain untuk anestesia sangat bermanfaat dalam banyak aspek, sinergi mereka membolehkan anda mengurangkan jumlah setiap ubat secara individu, dan oleh itu mengurangkan kesan sampingan mereka. Di samping itu, penjimatan besar ubat-ubatan mahal mungkin tidak merosot kualiti anestesia.

Selalunya, penggunaan diazepam untuk pra-pembedahan tidak memberikan kesan yang diingini. Oleh itu, adalah disyorkan untuk menggabungkannya dengan ubat lain. Kualiti premedikasi dalam banyak cara menentukan bilangan agen induksi yang disuntik, dan dengan itu kemungkinan untuk membangunkan kesan sampingan.

Benzodiazepines mengurangkan keperluan untuk opioid, barbiturat, propofol. Mereka meneutralkan kesan buruk ketamine (psikomimetik), asid gamma-hydroxybutyric (GHB) dan etomidate (myoclonia). Semua ini berfungsi sebagai asas untuk menggunakan gabungan rasional ubat ini untuk pengaliran. Pada tahap mengekalkan anestesia, kombinasi tersebut memberikan kestabilan anestesia yang lebih besar dan juga mengurangkan masa bangun. Midazolam mengurangkan anestetik MAK yang tidak menentu (khususnya, halothane sebanyak 30%).

[60], [61]

Gabungan yang memerlukan perhatian khusus

Kesan sedatif-hipnotik benzodiazepin dipertingkatkan dengan penggunaan gabungan ubat-ubatan yang menyebabkan pusat sistem saraf kemurungan (hipnotik lain, sedatif, anticonvulsants ubat-ubatan, antipsikotik, antidepresan). Analgesik dan alkohol narkotik, di samping itu, meningkatkan kemurungan pernafasan dan peredaran darah (penurunan ketara OPSS dan tekanan darah).

Penghapusan majoriti benzodiazepin dan metabolit aktif mereka melanjutkan beberapa perencat enzim hati (erythromycin, cimetidine, omeprazole, verapamil, diltiazem, itraconazole, ketoconazole, fluconazole). Oleh itu cimetidine tidak mengubah metabolisme midazolam dan lain-lain persiapan satu kumpulan di atas (contohnya, ranitidine, nitrendipine) cyclosporin atau tidak menghalang aktiviti isoenzim cytochrome P450. Valproate sodium displaces midazolam dari sambungan dengan protein plasma dan dengan itu dapat meningkatkan kesannya. Analetika, psikostimulus dan rifampicin dapat mengurangkan aktiviti diazepam, mempercepat metabolisme. Scopolamine meningkatkan penenang dan menimbulkan halusinasi apabila digabungkan dengan lorazepam.

[62], [63], [64], [65]

Gabungan yang tidak diingini

Diazepam tidak boleh bercampur dengan jarum suntikan dengan ubat-ubatan lain (membentuk endapan). Atas sebab yang sama, midazolam tidak sesuai dengan penyelesaian alkali.

Kaunter

Walaupun margin keselamatan benzodiazepin luas, langkah berjaga-jaga tertentu harus diambil sehubungan dengan faktor-faktor berikut:

• umur. Kepekaan pesakit tua untuk benzodiazepin, dan juga kebanyakan ubat lain, adalah lebih tinggi daripada pesakit muda. Ini adalah kerana sensitiviti yang lebih besar daripada pusat reseptor sistem saraf, perubahan yang berkaitan dengan usia dalam farmakokinetik daripada benzodiazepin (perubahan dalam protein mengikat, mengurangkan aliran darah hepatik, metabolisme dan perkumuhan). Oleh itu, dos benzodiazepin untuk premedikasi dan anestesia perlu dikurangkan dengan ketara. Perubahan umur mempunyai kesan kurang pada glukuronisasi daripada pada laluan oksidatif metabolisme benzodiazepine. Oleh itu, pada orang tua, lebih baik menggunakan midazolam dan lorazepam yang terdedah di hati untuk glukuronisasi, bukan diazepam, dimetabolisme oleh pengoksidaan. Dalam melantik premedikasi, adalah penting untuk mempertimbangkan bahawa midazolam pada warga tua dengan cepat boleh menyebabkan kemurungan pernafasan;
• tempoh campur tangan. Mengubah tempoh tindakan benzodiazepin melibatkan pendekatan yang berbeza dengan pilihan mereka di campur tangan pendek (memilih midazolam, terutamanya apabila prosedur diagnostik), dan sudah tentu operasi panjang (sebarang benzodiazepin), yang termasuk: dengan cadangan ventilasi tiruan yang dilanjutkan (IVL);
• penyakit bersamaan sistem pernafasan. Kemurungan pernafasan dalam menetapkan benzodiazepin kepada pesakit dengan COPD lebih ketara dalam ijazah dan durasi, terutama ketika digabungkan dengan opioid. Perhatian diberikan kepada pelantikan benzodiazepin sebagai sebahagian daripada pra-peringkat pada pesakit dengan sindrom apnea malam;
• penyakit hati yang bersamaan. Kerana kenyataan bahawa benzodiazepin hampir sama sekali biotransformed di dalam hati, melahirkan sistem enzim disfungsi microsomal dan pengurangan aliran darah hepatik (mis, sirosis) melambatkan metabolisme dadah (pengoksidaan, tetapi tidak glucuronidation). Di samping itu, bahagian pecahan percuma benzodiazepin dalam plasma meningkatkan jumlah pengagihan dadah. T1 / 2 diazepam boleh meningkat sebanyak 5 kali. Kesan sedatif benzodiazepin meningkat dan berpanjangan. Ia juga harus diperhatikan bahawa jika pentadbiran bolus tunggal benzodiazepin tidak disertai dengan perubahan ketara dalam farmakokinetik, apabila pentadbiran berulang atau infusi farmakokinetik berterusan perubahan ini boleh dibahagikan kepada klinikal. Pesakit yang menyalahgunakan alkohol dan dadah, boleh membangunkan toleransi kepada benzodiazepin dan kemunculan reaksi paradoks kegembiraan. Sebaliknya, pada orang-orang yang mabuk, kesan ubat yang paling mungkin meningkat;
• Penyakit buah pinggang yang disertai dengan hiperproteinuria meningkatkan fraksin bebas benzodiazepin dan dengan itu dapat meningkatkan kesannya. Ini adalah asas untuk titrating dos ubat kepada kesan yang diingini. Di dalam kegagalan buah pinggang, penggunaan benzodiazepines yang berpanjangan secara umumnya membawa kepada pengambilan ubat dan metabolit aktif mereka. Oleh itu, dengan peningkatan dalam tempoh sedasi, jumlah dos yang ditadbir harus dikurangkan dan rejimen dos harus diubah. Pada T1 / 2, jumlah pengedaran dan pembuangan buah pinggang midazolam, kegagalan buah pinggang tidak terjejas;
• anestesia semasa melahirkan anak, mempengaruhi janin. Midazolam dan flunitrazepam menembusi plasenta, dan dalam jumlah kecil terdapat dalam susu ibu. Oleh itu, penggunaannya dalam trimester pertama kehamilan dan penggunaan dalam dos yang tinggi semasa buruh dan semasa menyusu tidak digalakkan;
• patologi intrakranial. Kemurungan pernafasan di bawah tindakan yang benzodiazepin dengan perkembangan hiperkapnia membawa kepada pengembangan salur darah serebral dan peningkatan ICP, yang tidak sesuai untuk membolehkan pesakit dengan luka-luka massa intrakranial pesakit;
• anestesia pada pesakit luar.

Apabila menggunakan benzodiazepin untuk anestesia di klinik, kriteria pelepasan selamat perlu dinilai dengan teliti dan pesakit harus dinasihatkan agar tidak memandu kenderaan.

[66], [67], [68],