Hipnotik intravena bukan barbiturat

Kumpulan yang dipanggil anestetik bukan barbiturat termasuk ubat-ubatan yang heterogen dalam struktur kimia dan berbeza dalam beberapa sifat (propofol, etomidate, natrium oksibat, ketamin). Biasa kepada semua ubat ini adalah keupayaan mereka untuk mendorong keadaan hipnosis dan kemungkinan pentadbiran intravena.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Tempat dalam terapi

Hipnotik intravena bukan barbiturat digunakan terutamanya untuk induksi, penyelenggaraan anestesia dan sedasi, beberapa juga untuk premedikasi.

Dalam anestesiologi moden, satu-satunya pesaing untuk kumpulan ubat ini sebagai induksi anestesia ialah barbiturat. Oleh kerana keterlarutan tinggi dalam lemak dan saiz molekul yang kecil, hipnotik intravena dengan cepat menembusi BBB dan mendorong tidur dalam satu kitaran lengan-otak. Pengecualian ialah natrium oksibat, yang kesannya berkembang perlahan. Induksi boleh dipercepatkan dengan menetapkan premedikasi benzodiazepine, menambah dos subnarkotik barbiturat, dan asid glutamat. Dalam pediatrik, natrium oksibat boleh ditetapkan secara lisan atau rektal sebagai premedikasi. Ia juga boleh digunakan dalam pembedahan cesarean.

Semua hipnotik intravena boleh berjaya digunakan untuk coinduction anestesia.

Tahun-tahun kebelakangan ini telah menyaksikan percubaan untuk mengurangkan lagi kemungkinan kesan buruk hipnotik intravena. Salah satu cara ialah menggantikan pelarut dadah. Langkah penting dalam mencegah pencemaran apabila menggunakan propofol ialah menambahkan antiseptik - ethylenediaminetetraacetate (EDTA) pada kepekatan 0.005%. Insiden komplikasi berjangkit berbahaya apabila menggunakan pengawet ini telah menurun dengan ketara, yang menjadi asas untuk mencipta bentuk dos propofol baru (belum didaftarkan di Rusia). Kesan bakteriostatik bahan pengawet dikaitkan dengan pembentukan kelat dengan ion kalsium dan magnesium divalen yang bertanggungjawab untuk kestabilan dan replikasi sel mikrob. Profil farmakokinetik propofol tidak berubah. Di samping itu, didapati bahawa EDTA mengikat ion zink, besi dan tembaga dan meningkatkan perkumuhannya dalam air kencing, yang mengehadkan kemungkinan melaksanakan mekanisme radikal bebas dan tindak balas keradangan sistemik.

Penggunaan emulsi lemak sebagai pelarut untuk diazepam, propofol dan etomidate dibenarkan untuk meminimumkan kebarangkalian kesan merengsa ubat di atas pada dinding vena tanpa mengubah farmakokinetik dan farmakodinamik. Ini disebabkan oleh penggunaan dalam emulsi bukan sahaja trigliserida rantai panjang, tetapi juga trigliserida rantaian sederhana, yang lebih baik membubarkan bahan aktif, mengurangkan "pecahan bebas" yang bertanggungjawab untuk kerengsaan urat.

Apabila menggunakan emulsi lemak untuk melarutkan etomidat, tindak balas pengujaan dan kemungkinan hemolisis propilena glikol juga kurang biasa. Di samping itu, kemungkinan perubahan dalam spektrum lipid darah akibat pengenalan trigliserida dikurangkan. Walau bagaimanapun, apabila menggunakan semua ubat yang mengandungi lipid, adalah perlu untuk mematuhi peraturan aseptik dengan ketat. Percubaan untuk mencipta pelarut bebas lemak untuk propofol (contohnya, siklodekstrin) diteruskan.

Satu lagi cara untuk mengurangkan kekerapan tindak balas buruk ialah mengasingkan isomer aktif daripada campuran rasemik. Sama seperti barbiturat dan etomidat, molekul ketamin mempunyai pusat kiral asimetri, yang menyebabkan kewujudan dua isomer optik atau enansiomer adalah mungkin - S-(+) dan R-(-). Mereka berbeza dengan ketara dalam sifat farmakologi, yang mengesahkan interaksi mereka dengan reseptor tertentu. 5-(+)-enantiomer telah ditunjukkan mempunyai pertalian yang lebih besar untuk reseptor NMDA dan opioid.

Yang paling banyak digunakan ialah campuran rasemik dua isomer dalam jumlah yang setara. Baru-baru ini, beberapa negara telah tersedia S-enantiomer tulen ketamin, yang dibezakan oleh fakta bahawa dalam jumlah yang setara ia menyebabkan analgesia yang lebih ketara, mempunyai metabolisme dan penyingkiran yang lebih cepat, dan kebarangkalian yang agak rendah untuk tindak balas mental yang tidak diingini untuk pemulihan. Pelepasan ketamin S-(+) tulen adalah lebih tinggi daripada ketamin rasemik.

Walaupun dos yang diberikan separuh lebih rendah (kekuatan equianesthetic), isomer S-(+) mempunyai kesan sampingan yang sama pada peredaran darah. Kosnya yang tinggi merupakan halangan utama kepada penggunaannya yang meluas.

Propofol, tersedia sebagai penyelesaian 2%, sangat sesuai untuk tujuan penenang. Penggunaannya disertai dengan metabolisme yang lebih rendah (disebabkan oleh jumlah lipid yang lebih kecil) dan beban air daripada penyelesaian 1% tradisional.

Mekanisme tindakan dan kesan farmakologi

Mekanisme tindakan hipnotik intravena yang tepat tidak jelas sepenuhnya. Tetapi kebanyakan data menunjukkan bahawa mereka bertindak pada pelbagai bahagian CNS. Hipotesis utama adalah berkaitan sama ada dengan pengaktifan perencatan (reseptor GABAA) atau sekatan pengaktifan (kation-selektif n-metil-b-aspartat (NMDA) subjenis reseptor glutamat) faktor CNS.

Semua anestetik (penyedutan dan bukan penyedutan) juga biasanya dinilai oleh keupayaan mereka untuk melindungi otak daripada hipoksia. Terhadap latar belakang strok iskemia akut, propofol menunjukkan kesan cerebroprotective yang setanding dengan halotana atau natrium thiopental. Mungkin, neuron dilindungi kerana penstabilan kepekatan ATP dan elektrolit. Walau bagaimanapun, sifat neuroprotektif propofol dan etomidate yang baik tidak disahkan oleh semua penyelidik. Terdapat data mengenai perlindungan anti-iskemik mereka yang lemah terhadap struktur batang otak. Satu-satunya fakta yang tidak dapat dipertikaikan ialah propofol dan etomidate, seperti barbiturat, mengurangkan MC dan PMO2. Tetapi sifat neuroprotektif antagonis reseptor ini, ketamin, belum dibuktikan di klinik. Di samping itu, ia (seperti antagonis reseptor NMDA yang lain) boleh mempamerkan kesan neurotoksik.

Farmakokinetik

Ciri utama farmakokinetik hipnotik intravena adalah kekurangan pergantungan antara saiz dos ubat yang diberikan, kepekatannya dalam darah dan keterukan kesan terapeutik. Dalam amalan, ini ditunjukkan dalam kebolehubahan yang ketara (sehingga 2-5 kali) keperluan individu untuk ubat-ubatan dan dalam kebolehramalan yang lemah kesannya, yang menimbulkan kesukaran dalam memilih dos.

Farmakokinetik hipnotik intravena dipengaruhi oleh beberapa faktor.

• pH. Kebanyakan hipnotik intravena adalah sama ada bes lemah atau asid lemah. Dalam plasma darah dan tisu badan, ia wujud dalam bentuk terion dan tidak terion dalam nisbah yang bergantung kepada pKa dan pH persekitaran. Dalam bentuk tidak terion, ubat lebih mudah mengikat protein plasma dan menembusi halangan tisu, terutamanya ke dalam otak, yang mengurangkan ketersediaannya untuk metabolisme seterusnya. Perubahan dalam pH plasma mempunyai kesan yang tidak jelas pada kinetik dadah. Oleh itu, asidosis meningkatkan tahap pengionan asas dadah dan mengurangkan penembusannya ke dalam tisu otak. Sebaliknya, pengionan lebih banyak ubat berasid dalam keadaan pengasidan berkurangan, yang memudahkan penembusan lebih besar ke dalam sistem saraf pusat.
• Pengikatan protein. Dadah yang merupakan asas lemah mengikat albumin, glikoprotein asid alfa dan lipoprotein, yang mengehadkan akses dadah ke tapak reseptor. Contoh pengikatan protein plasma yang tinggi ialah propofol dan pregnanolone (sehingga 98%). Hanya separuh atau kurang daripada ubat ini mengikat albumin plasma, dan selebihnya terutamanya kepada glikoprotein asid alfa. Dalam keadaan seperti penyakit radang, infarksi miokardium, kegagalan buah pinggang, kanser lanjutan, pembedahan baru-baru ini, arthritis rheumatoid, peningkatan kandungan glikoprotein asid alfa dan peningkatan pengikatan dadah mungkin berlaku. Peningkatan dalam pecahan terikat ubat membawa kepada penurunan dalam jumlah pengedaran mereka dan pada masa yang sama kepada penurunan dalam pelepasan, supaya T1 / 2P mungkin kekal tidak berubah. Kehamilan dan kontraseptif oral, sebaliknya, boleh mengurangkan kandungan glikoprotein asid alfa. Pencairan protein plasma meningkatkan pecahan bebas dadah.
• dos. Hipnotik intravena dalam dos yang boleh diterima secara klinikal biasanya disingkirkan oleh kinetik urutan pertama (bergantung kepada kepekatan ubat). Walau bagaimanapun, dos berulang atau infusi berpanjangan boleh mengubah farmakokinetik dengan ketara. T1/2p berubah paling sedikit terhadap latar belakang penyerapan etomidate dan propofol yang berpanjangan. Jika selepas satu pentadbiran, kepekatan ubat dalam darah dan otak berkurangan dengan cepat disebabkan oleh pengagihan semula dalam tisu dan tempoh tindakan ditentukan oleh kadar pengagihan semula hipnosis, maka dengan pengenalan dos yang tinggi atau berulang, kepekatan ubat plasma kekal pada tahap yang signifikan secara klinikal walaupun selepas pengagihan semula. Dalam kes ini, tempoh tindakan ditentukan oleh kadar penghapusan dadah dari badan, yang memerlukan masa yang lebih lama.
• Umur. Dengan usia, farmakokinetik ubat menjadi terdedah kepada pengaruh pelbagai faktor, seperti peningkatan tisu adiposa, penurunan pengikatan protein, penurunan aliran darah hepatik dan aktiviti enzim hati. Dalam neonat, pelepasan dadah berkurangan dan T1/2beta berpanjangan disebabkan oleh penurunan aliran darah hepatik dan enzim hati yang kurang berkembang. Kesan yang dipertingkatkan mungkin disebabkan oleh perkembangan BBB yang lemah dan laluan ubat yang lebih baik ke dalam otak. Tahap rendah alpha2-asid glikoprotein dalam neonat dan bayi juga membawa kepada peningkatan kesan anestetik, peningkatan jumlah pengedaran dan penyingkiran yang lebih perlahan.
• Aliran darah hepatik. Aliran darah hepatik biasanya lebih kurang 20 ml/kg/min. Dadah dengan pelepasan rendah (di bawah 10 ml/kg/min), seperti natrium tiopental, diazepam, lorazepam, cenderung kurang terjejas oleh perubahan aliran darah hepatik. Hipnotik dengan pelepasan menghampiri aliran darah hepatik, seperti propofol dan etomidate, sensitif terhadap penurunan aliran darah hepatik. Pembedahan perut besar boleh mengurangkan aliran darah hepatik dan mengurangkan pelepasan dadah, memanjangkan T1/2beta mereka. Kebanyakan hipnotik boleh menyebabkan hipotensi bergantung kepada dos, yang juga boleh menyumbang kepada penurunan aliran darah hepatik.
• Penyakit hati boleh mengubah farmakokinetik dengan beberapa mekanisme. Penyakit hati boleh mengurangkan tahap protein plasma dan meningkatkan jumlah air badan. Hepatitis virus dan sirosis menjejaskan zon pericentral lobulus hati dan mengurangkan proses oksidatif metabolisme dadah. Hepatitis aktif kronik dan sirosis hempedu primer menjejaskan zon periportal dan mempunyai kesan perencatan yang agak kecil pada metabolisme dadah. Kinetik sesetengah ubat, seperti propofol, yang dimetabolismekan secara ekstrahepatik, kurang terjejas oleh penyakit hati. Hiperbilirubinemia dan hypoalbuminemia boleh meningkatkan sensitiviti kepada banyak anestetik intravena, terutamanya hipnotik yang sangat terikat dengan protein. Bilirubin bersaing untuk tapak pengikatan pada albumin dan membawa kepada peningkatan dalam pecahan bebas dadah. Penghidap alkohol kronik mungkin memerlukan dos anestetik yang lebih tinggi, yang nampaknya berkaitan dengan kesan rangsangan alkohol pada enzim oksidatif mikrosomal sistem cytochrome P450 yang terlibat dalam metabolisme.
• Penyakit buah pinggang. Oleh kerana anestetik IV biasanya larut dalam lipid, perkumuhannya tidak secara langsung bergantung kepada fungsi buah pinggang. Walau bagaimanapun, metabolit aktif mereka, yang biasanya larut dalam air, mungkin sangat sensitif terhadap kemerosotan dalam fungsi buah pinggang. Kegagalan buah pinggang bukanlah masalah yang ketara bagi kebanyakan ubat yang digunakan untuk induksi anestesia IV kerana metabolitnya biasanya tidak aktif dan tidak toksik.
• Obesiti. Oleh kerana anestetik intravena biasanya sangat lipofilik, ia mungkin terkumpul dalam jumlah yang meningkat dalam tisu adipos dan, oleh itu, mempunyai jumlah pengedaran yang lebih besar, pengurangan pelepasan, dan T1/2 yang lebih lama dalam fasa penyingkiran. Oleh itu, adalah lebih tepat untuk dos ubat berdasarkan jisim badan kurus (diperbetulkan).
• Penghalang plasenta. Keamatan laluan dadah melalui plasenta ditentukan oleh banyak faktor: jumlah luas permukaan membran plasenta dan ketebalannya, aliran darah uteroplasenta, umur kehamilan, nada rahim, saiz molekul ubat, keterlarutan mereka dalam lipid, pengikatan protein, tahap pengionan, kecerunan kepekatan, dan lain-lain. Semua benda lain adalah sama, kesan penetratetik intravena yang mudah dan kesan penembusan kantung ke atas intravena. janin dan bayi yang baru lahir.