Gangguan mekanisme tindakan hormon

Perubahan dalam tindak balas tisu kepada hormon tertentu mungkin dikaitkan dengan penghasilan molekul hormon yang tidak normal, kekurangan reseptor atau enzim yang bertindak balas terhadap rangsangan hormon. Bentuk klinikal penyakit endokrin telah dikenal pasti di mana perubahan dalam interaksi hormon-reseptor adalah punca patologi (diabetes lipoatropik, beberapa bentuk rintangan insulin, feminisasi testis, diabetes insipidus neurogenik).

Ciri-ciri umum tindakan mana-mana hormon adalah penguatan lata kesan dalam sel sasaran; pengawalan kelajuan tindak balas sedia ada, dan bukannya permulaan tindak balas baharu; relatif jangka panjang (dari seminit hingga sehari) pemeliharaan kesan peraturan saraf (cepat - dari milisaat hingga satu saat).

Untuk semua hormon, peringkat awal tindakan adalah mengikat kepada reseptor selular tertentu, yang memulakan lata tindak balas yang membawa kepada perubahan dalam jumlah atau aktiviti beberapa enzim, yang membentuk tindak balas fisiologi sel. Semua reseptor hormon adalah protein yang mengikat hormon bukan kovalen. Memandangkan sebarang percubaan untuk membentangkan masalah ini secara terperinci memerlukan liputan menyeluruh tentang isu asas biokimia dan biologi molekul, hanya ringkasan ringkas tentang isu yang berkaitan akan diberikan di sini.

Pertama sekali, perlu diingatkan bahawa hormon mampu mempengaruhi fungsi kumpulan individu sel (tisu dan organ) bukan sahaja melalui kesan khas pada aktiviti selular, tetapi juga dengan cara yang lebih umum, merangsang peningkatan bilangan sel (yang sering dipanggil kesan trofik), serta mengubah aliran darah melalui organ (adrenokortikotropik, contohnya, hormon kortikotropika, bukan sahaja hormon biosintetik, stimulasi adrenal, ACTH, dan hormon sintetik). sel, tetapi juga meningkatkan aliran darah dalam kelenjar penghasil steroid).

Pada tahap sel individu, hormon biasanya mengawal satu atau lebih langkah pengehad kadar dalam tindak balas metabolik selular. Hampir selalu, kawalan sedemikian melibatkan peningkatan sintesis atau pengaktifan enzim protein tertentu. Mekanisme khusus pengaruh ini bergantung pada sifat kimia hormon.

Hormon hidrofilik (peptida atau amina) dipercayai tidak menembusi sel. Hubungan mereka terhad kepada reseptor yang terletak di permukaan luar membran sel. Walaupun bukti yang meyakinkan tentang "pengintegrasian" hormon peptida (khususnya, insulin) telah diperolehi dalam beberapa tahun kebelakangan ini, hubungan proses ini dengan induksi kesan hormon masih tidak jelas. Pengikatan hormon kepada reseptor memulakan satu siri proses intramembran yang membawa kepada pembelahan unit pemangkin aktif daripada enzim adenilat siklase yang terletak pada permukaan dalaman membran sel. Dengan kehadiran ion magnesium, enzim aktif menukarkan adenosin trifosfat (ATP) kepada kitaran adenosin monofosfat (cAMP). Yang terakhir mengaktifkan satu atau lebih kinase protein yang bergantung kepada cAMP yang terdapat dalam sitosol sel, yang menggalakkan fosforilasi beberapa enzim, yang menyebabkan pengaktifannya atau (kadang-kadang) tidak aktif, dan juga boleh mengubah konfigurasi dan sifat protein khusus lain (contohnya, protein struktur dan membran), akibatnya sintesis protein pada tahap ribosom, dan lain-lain dipertingkatkan. hormon itu dimanifestasikan. Peranan utama dalam lata tindak balas ini dimainkan oleh cAMP, tahap di dalam sel menentukan keamatan kesan pembangunan. Enzim yang memusnahkan cAMP intraselular, iaitu menukarkannya kepada sebatian tidak aktif (5'-AMP), ialah fosfodiesterase. Skim di atas adalah intipati konsep yang dipanggil second messenger, pertama kali dicadangkan pada tahun 1961 oleh EV Sutherland et al. berdasarkan analisis kesan hormon terhadap pemecahan glikogen dalam sel hati. Utusan pertama dianggap sebagai hormon itu sendiri, mendekati sel dari luar. Kesan sesetengah sebatian mungkin juga dikaitkan dengan penurunan tahap cAMP dalam sel (melalui perencatan aktiviti adenilat siklase atau peningkatan dalam aktiviti fosfodiesterase). Perlu ditegaskan bahawa cAMP bukanlah satu-satunya utusan kedua yang diketahui setakat ini. Peranan ini juga boleh dimainkan oleh nukleotida kitaran lain, seperti guanosin monofosfat kitaran (cGMP), ion kalsium, metabolit fosfatidillinositol, dan mungkin prostaglandin yang terbentuk akibat tindakan hormon pada fosfolipid membran sel. Walau apa pun, mekanisme tindakan utusan kedua yang paling penting ialah fosforilasi protein intraselular.

Mekanisme lain didalilkan untuk tindakan hormon lipofilik (steroid dan tiroid), reseptornya tidak disetempatkan pada permukaan sel, tetapi di dalam sel. Walaupun persoalan kaedah penembusan hormon ini ke dalam sel pada masa ini masih boleh dipertikaikan, skema klasik adalah berdasarkan penembusan bebasnya sebagai sebatian lipofilik. Walau bagaimanapun, sebaik sahaja di dalam sel, hormon steroid dan tiroid mencapai objek tindakannya - nukleus sel - dengan cara yang berbeza. Yang pertama berinteraksi dengan protein sitosolik (reseptor), dan kompleks yang terhasil - reseptor steroid - dipindahkan ke dalam nukleus, di mana ia mengikat secara balik kepada DNA, bertindak sebagai pengaktif gen dan mengubah proses transkripsi. Akibatnya, mRNA spesifik muncul, yang meninggalkan nukleus dan menyebabkan sintesis protein dan enzim tertentu pada ribosom (terjemahan). Hormon tiroid yang memasuki sel berkelakuan berbeza, mengikat secara langsung kepada kromatin nukleus sel, manakala pengikatan sitosol bukan sahaja tidak menggalakkan, malah menghalang interaksi nuklear hormon ini. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, data telah muncul mengenai persamaan asas mekanisme tindakan selular hormon steroid dan tiroid dan bahawa percanggahan yang diterangkan di antara mereka mungkin dikaitkan dengan kesilapan dalam metodologi penyelidikan.

Perhatian khusus juga diberikan kepada kemungkinan peranan protein pengikat kalsium tertentu (calmodulin) dalam memodulasi metabolisme selular selepas terdedah kepada hormon. Kepekatan ion kalsium dalam sel mengawal banyak fungsi selular, termasuk metabolisme nukleotida kitaran itu sendiri, mobiliti sel dan organel individunya, endo- dan eksositosis, aliran akson, dan pembebasan neurotransmitter. Kehadiran calmodulin dalam sitoplasma hampir semua sel menunjukkan peranan pentingnya dalam mengawal selia banyak aktiviti selular. Data yang ada menunjukkan bahawa calmodulin boleh bertindak sebagai reseptor ion kalsium, iaitu yang kedua memperoleh aktiviti fisiologi hanya selepas mengikat kepada calmodulin (atau protein yang serupa).

Rintangan kepada hormon bergantung pada keadaan kompleks hormon-reseptor kompleks atau pada laluan tindakan selepas reseptornya. Rintangan selular terhadap hormon boleh disebabkan oleh perubahan dalam reseptor membran sel atau gangguan sambungan dengan protein intrasel. Gangguan ini disebabkan oleh pembentukan reseptor dan enzim yang tidak normal (biasanya patologi kongenital). Rintangan yang diperoleh dikaitkan dengan pembangunan antibodi kepada reseptor. Rintangan terpilih organ individu terhadap hormon tiroid adalah mungkin. Dengan rintangan terpilih kelenjar pituitari, sebagai contoh, hipertiroidisme dan goiter berkembang, berulang selepas rawatan pembedahan. Rintangan terhadap kortison pertama kali diterangkan oleh ASM Vingerhoeds et al. pada tahun 1976. Walaupun kandungan kortisol meningkat dalam darah, pesakit tidak mempunyai gejala penyakit Itsenko-Cushing, hipertensi dan hipokalemia diperhatikan.

Penyakit keturunan yang jarang berlaku termasuk kes pseudohypoparathyroidism, secara klinikal ditunjukkan oleh tanda-tanda kekurangan kelenjar paratiroid (tetany, hypocalcemia, hyperphosphatemia) dengan tahap hormon paratiroid yang tinggi atau normal dalam darah.

Rintangan insulin adalah salah satu pautan penting dalam patogenesis diabetes mellitus jenis II. Proses ini adalah berdasarkan gangguan pengikatan insulin kepada reseptor dan penghantaran isyarat melalui membran ke dalam sel. Kinase reseptor insulin memainkan peranan penting dalam hal ini.

Rintangan insulin adalah berdasarkan penurunan pengambilan glukosa oleh tisu dan, akibatnya, hiperglisemia, yang membawa kepada hiperinsulinemia. Peningkatan tahap insulin meningkatkan pengambilan glukosa oleh tisu periferi, mengurangkan pengeluaran glukosa oleh hati, yang boleh membawa kepada paras glukosa darah yang normal. Apabila fungsi sel beta pankreas berkurangan, toleransi glukosa terjejas, dan diabetes mellitus berkembang.

Seperti yang ternyata dalam beberapa tahun kebelakangan ini, rintangan insulin dalam kombinasi dengan hiperlipidemia, hipertensi arteri adalah faktor penting dalam patogenesis bukan sahaja diabetes mellitus, tetapi juga banyak penyakit lain, seperti aterosklerosis, hipertensi, obesiti. Ini pertama kali ditunjukkan oleh Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] dan dia memanggil simptom kompleks sindrom metabolik ini "X".

Gangguan endokrin-metabolik kompleks dalam tisu mungkin bergantung pada proses tempatan.

Hormon selular dan neurotransmitter pada mulanya bertindak sebagai faktor tisu, bahan merangsang pertumbuhan sel, pergerakannya di angkasa, menguatkan atau memperlahankan proses biokimia dan fisiologi tertentu dalam badan. Hanya selepas pembentukan kelenjar endokrin, peraturan hormon yang baik timbul. Banyak hormon mamalia juga merupakan faktor tisu. Oleh itu, insulin dan glukagon bertindak secara tempatan sebagai faktor tisu pada sel di dalam pulau kecil. Akibatnya, sistem pengawalan hormon dalam keadaan tertentu memainkan peranan utama dalam proses kehidupan untuk mengekalkan homeostasis dalam badan pada tahap normal.

Pada tahun 1968, ahli patologi dan histokimia Inggeris terkemuka E. Pearce mengemukakan teori tentang kewujudan dalam badan sistem selular neuroendokrin yang khusus dan sangat teratur, sifat khusus utamanya ialah keupayaan sel konstituennya menghasilkan amina biogenik dan hormon polipeptida (sistem APUD). Sel-sel yang termasuk dalam sistem APUD dipanggil apudocytes. Mengikut sifat fungsi, bahan aktif biologi sistem boleh dibahagikan kepada dua kumpulan: sebatian yang melaksanakan fungsi khusus yang ditetapkan dengan ketat (insulin, glukagon, ACTH, STH, melatonin, dll.), Dan sebatian dengan pelbagai fungsi (serotonin, katekolamin, dll.).

Bahan-bahan ini dihasilkan dalam hampir semua organ. Apudocytes bertindak sebagai pengawal selia homeostasis pada tahap tisu dan mengawal proses metabolik. Akibatnya, dalam kes patologi (apudomas muncul di organ tertentu), gejala penyakit endokrin berkembang, sepadan dengan profil hormon yang dirembeskan. Diagnosis apudomas memberikan kesukaran yang ketara dan secara amnya berdasarkan penentuan kandungan hormon dalam darah.

Mengukur kepekatan hormon dalam darah dan air kencing adalah cara yang paling penting untuk menilai fungsi endokrin. Ujian air kencing lebih praktikal dalam beberapa kes, tetapi tahap hormon dalam darah lebih tepat mencerminkan kadar rembesan mereka. Terdapat kaedah biologi, kimia dan ketepuan untuk menentukan hormon. Kaedah biologi biasanya intensif buruh dan kekhususan yang rendah. Kelemahan yang sama adalah wujud dalam banyak kaedah kimia. Yang paling banyak digunakan ialah kaedah tepu berdasarkan anjakan hormon berlabel daripada ikatan tertentu dengan protein pembawa, reseptor atau antibodi oleh hormon semula jadi yang terkandung dalam sampel yang dianalisis. Walau bagaimanapun, penentuan sedemikian hanya mencerminkan sifat fizikokimia atau antigen hormon, dan bukan aktiviti biologinya, yang tidak selalunya bertepatan. Dalam sesetengah kes, penentuan hormon dijalankan di bawah beban tertentu, yang membolehkan kita menilai kapasiti rizab kelenjar tertentu atau integriti mekanisme maklum balas. Prasyarat untuk mengkaji hormon ialah pengetahuan tentang irama fisiologi rembesannya. Prinsip penting penilaian kandungan hormon ialah penentuan serentak parameter terkawal (contohnya, insulin dan glikemia). Dalam kes lain, tahap hormon dibandingkan dengan kandungan pengawal selia fisiologinya (contohnya, apabila menentukan tiroksin dan hormon perangsang tiroid - TSH). Ini memudahkan diagnostik pembezaan keadaan patologi yang berkait rapat (hipotiroidisme primer dan sekunder).

Kaedah diagnostik moden membolehkan bukan sahaja untuk mengenal pasti penyakit endokrin, tetapi juga untuk menentukan pautan utama dalam patogenesisnya, dan, akibatnya, asal-usul pembentukan patologi endokrin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]