Gejala gabungan immunodeficiencies T dan B sel

Pada manusia, kekurangan imun gabungan yang teruk pertama kali digambarkan pada tahun 1950 di Switzerland dalam beberapa bayi dengan limfopenia, mati akibat jangkitan pada tahun pertama kehidupan. Itulah sebabnya selama bertahun-tahun dalam kesusasteraan terdapat ungkapan "Swiss type TKIN". Dalam tahun-tahun berikutnya ia telah mendapati bahawa kekurangan imun digabungkan teruk termasuk kejamakan sindrom dengan sifat genetik yang berbeza dan pelbagai jenis warisan (X-dibelenggu 46% daripada kes-kes dan autosomal resesif 54%). Frekuensi keseluruhan SCID adalah 1:50 000 bayi baru lahir. Kini dikenali sifat genetik kira-kira 15 bentuk SCID itu, berdasarkan perbezaan dalam phenotype imunologi boleh dibahagikan kepada 5 kumpulan: T-B + NK +, TB- NK +, T-B + NK-, T + B + NK- dan T -B-NK-.

Manifestasi klinikal utama kekurangan imun gabungan yang teruk adalah praktikal tanpa kecacatan genetik. Bagi pesakit dengan SCID ciri-ciri awal, pada minggu-minggu pertama dan bulan hidup, permulaan manifestasi klinikal penyakit ini dalam bentuk tisu hypoplastic limfoid, cirit-birit yang berterusan, malabsorption, jangkitan kulit dan membran mukus, kemusnahan progresif saluran pernafasan. Ejen berjangkit adalah bakteria, virus, kulat, mikroorganisma opportunistik (terutamanya Pneumocyctis carini). Jangkitan Cytomegalovirus berlaku dalam bentuk pneumonia interstitial, hepatitis, enterovirus dan adenovirus menyebabkan meningoencephalitis. Sebahagian besar ditemui dalam kandidiasis membran dan kulit mukus, onychomycosis. Ciri-ciri adalah perkembangan jangkitan BCG serantau dan / atau umum selepas vaksinasi. Terhadap latar belakang jangkitan yang teruk, terdapat perkembangan dalam fizikal dan motor. Perlu diingat bahawa walaupun dalam kehadiran kurang daya tahan teruk digabungkan pada bayi tidak segera membangunkan semua gejala di atas, dan dalam masa 2-3 bulan ia boleh membesar dan berkembang secara normal, terutamanya apabila suntikan BCG tidak dilakukan. Pemindahan transplas limfosit ibu boleh menyebabkan gejala tindak balas "graft versus host" (GVHD), yang dipanggil GVHD janin ibu dalam kes ini. Ia memperlihatkan dirinya sebagai ruam erythematous atau papular kulit dan kerosakan hati.

Dalam pemeriksaan makmal, dalam kebanyakan kes, limfopenia yang ditandakan, hipogammaglobulinemia dan pengurangan aktiviti proliferatif limfosit. Angka limfosit yang hampir sama dengan normal mungkin disebabkan oleh pemindahan limfosit dari transplacental dari ibu. Seperti yang dinyatakan di atas, T-limfosit dikurangkan dengan ketara dalam semua bentuk kekurangan imun gabungan yang teruk, tetapi bilangan dan fungsi limfosit B dan sel NK bergantung kepada kecacatan genetik yang mendasari SCID. Dalam kes yang jarang berlaku, kepekatan immunoglobulin biasa dicatatkan, tetapi kekhususannya tidak mencukupi untuk menyelesaikan ketidakcekapan hubungan humoral. Seterusnya, kami akan mempertimbangkan beberapa ciri patogenesis pelbagai bentuk kekurangan imun gabungan yang teruk.

Ciri-ciri genetik molekular pelbagai bentuk kekurangan imun gabungan yang teruk

T- B- NK-TKIN

• Disenesis Reticular

Disenesis retikular adalah satu bentuk kekurangan kekurangan imun gabungan teruk yang dicirikan oleh kemerosotan kematangan limfoid dan leluhur myeloid pada peringkat awal perkembangan dalam sumsum tulang. Warisan resesif autosomal dianggap, tetapi disebabkan jarangnya penyakit itu tidak terbukti. Dasar genetik molekul penyakit ini tidak diketahui. Penyakit ini disifatkan oleh limfopenia yang teruk, granulositopenia, trombositopenia, jangkitan teruk yang membawa kepada kematian awal pesakit.

T- B + NK- SCID

• Kekurangan kekurangan imun gabungan yang berkaitan dengan X

X-linked TKIN, atau kekurangan g adalah bentuk yang paling biasa (lebih daripada 50% daripada semua bentuk kekurangan imun gabungan yang teruk). Ia berkembang sebagai hasil mutasi gen biasa dalam rantai (CD132) daripada reseptor interleukin 2, 4, 7, 9, 15. Mutasi dalam rantaian ini menyebabkan sekatan reseptor, akibatnya sel sasaran tidak dapat bertindak balas terhadap tindakan interleukin yang sepadan. Gangguan imunologi yang berkembang pada pesakit ini dicirikan oleh ketiadaan sel T dan sel NK dan peningkatan bilangan sel B. Akibat kekurangan peraturan sel T, penghasilan immunoglobulin oleh sel B telah dikurangkan dengan ketara.

• Kekurangan Jak3

Keluarga Janus-Jak3 tyrosin kinase diperlukan untuk memindahkan isyarat pengaktifan dari total ligamen IL2, 4, 7, 9, 15 ke nukleus sel. Kekurangan jak3 menyebabkan pelanggaran yang sama dalam pembezaan sel T dan NK sebagai kekurangan cohosh umum. Keabnormalan imunologi dan manifestasi klinikal pada pesakit dengan kekurangan Jak3 adalah sama dengan yang terdapat dalam SCID berkaitan X.

• Kekurangan CD45

Transmembrane protein tyrosine kinase CD45, khusus untuk sel hematopoietik, diperlukan untuk penghantaran isyarat dari reseptor T-antigen dan B-sel. Mutasi gen CD45 yang membawa kepada perkembangan SCID yang dicirikan oleh penurunan mendadak dalam bilangan sel T, kandungan sel B normal, dan penurunan kepekatan imunoglobulin serum yang progresif. Bilangan limfosit NK dikurangkan, tetapi tidak sepenuhnya.

T- B- NK + TKIN

• Jumlah kekurangan RAG1 / RAG2

Produk protein dari gen pengaktifan semula (RAG1 dan RAG2) memulakan pembentukan immunoglobulin dan reseptor sel T yang diperlukan untuk pembezaan sel B dan T. Oleh itu, mutasi gen RAG membawa kepada pembentukan kekurangan imun gabungan yang teruk. Dengan bentuk imunodefisiensi ini, tidak terdapat sel T dan B, manakala bilangan sel NK adalah normal. Jumlah imunoglobulin serum dikurangkan dengan ketara.

• Radiosensitif TKIN (kekurangan Artemis)

Pada tahun 1998 godu pesakit dengan T-B-NK + kekurangan imun teruk digabungkan, tidak mempunyai mutasi gen RAG1 / RAG, ciri-ciri sensitiviti yang tinggi kepada sinaran mengion dan mempunyai gangguan pemulihan rehat DNA dua terkandas (DNA double pembaikan rehat helai) telah dikenal pasti, T dan B Limfosit mengiktiraf antigen dengan menggunakan molekul reseptor sel T (TCR) dan immunoglobulin. Kawasan khusus antigen dari penerima ini terdiri daripada tiga segmen: V (variabel), D (pelbagai) dan J (pooling). Polymorphism daripada TCR dan immunoglobulin bahagian antigen khusus disediakan proses rearranzhirovki somatik dan V (D) J penggabungan semula. Dalam proses penggabungan semula gen imunoglobulin dan TCR RAG, protein menyebabkan rentetan DNA berlipat ganda. Pemulihan radiasi yang disebabkan dan reaksi DNA spontan memerlukan penyertaan beberapa kinase protein dan faktor yang baru dikenal pasti dikenali sebagai Artemis. Artemis diperlukan untuk menghentikan kitaran sel jika berlaku kerosakan DNA.

Mutasi gen Artemis membawa kepada perkembangan kekurangan imun gabungan teruk autosomal dengan peningkatan radiosensitiviti, yang disifatkan oleh ketiadaan limfosit T dan B dan ketidakstabilan kromosom. Ciri khas manifestasi klinikal, di samping ciri-ciri SCS scex, adalah kehadiran luka-luka seperti nome mukosa lisan dan lokalisasi lain.

T B + NK + TKIH

• Kekurangan IL-7R

Progenitor sel-T dan B mengekspresikan fungsi IL7R yang terdiri daripada rantaian dan rantaian biasa. Ekspresi reseptor ini adalah penting untuk pematangan limfosit T, tetapi tidak penting untuk perkembangan limfosit B-B. Mutasi gen alfa-IL-7R membawa kepada perkembangan SCID, dengan fenotip TB-NK + dan penurunan ketara dalam kepekatan serum; imunoglobulin.

T + B + NK- SCID

Pada tahun 2001, buat kali pertama, Gilmour KC et al. Menggambarkan pesakit dengan jumlah mutlak T-limfosit yang rendah, sel normal B, dan ketiadaan lengkap sel NK. Walaupun tiada mutasi yang dijumpai dalam gen yang sama dengan rantai atau JAK3, kajian fungsional menunjukkan gangguan fosforilasi JAK3 melalui kompleks IL2R. Analisis sitometrik seterusnya menunjukkan penurunan signifikan dalam rantaian beta penerima reseptor IL15 (IL15Rbeta). Walau bagaimanapun, mutasi gen IL15Rbeta tidak dapat dikesan, menunjukkan bahawa kecacatan transkripsi hadir yang bertanggungjawab atas ketiadaan ungkapan chain IL15Rbeta.

• Kekurangan Enzim Pertukaran Purine

Kekurangan dua enzim yang memangkinkan metabolisme purin - Deaminase trifosfat (ADA) dan purinnukleozidfosfarilazy (PNP), dikaitkan dengan perkembangan kurang daya tahan digabungkan. Oleh kerana ketiadaan enzim ini untuk produk toksik mengumpul sel-sel - deeoksiadenozin dan deoxyguanosine, sebahagiannya phosphorylated dalam sel-sel limfoid, berubah menjadi triphosphates deoxynucleoside sepadan. Ketoksikan produk-produk ini adalah penting dalam sel-sel pesat membahagikan dan terdiri dalam perencatan sintesis DNA, induksi apoptosis, dan lain-lain menangani metilasi. Kedua-dua keadaan ini adalah manifestasi klinikal heterogen bergantung kepada lokasi mutasi gen untuk jumlah hasilnya mengalami fungsi enzim masing-masing.

• Kekurangan adenosin deaminase (ADA)

Kekurangan adenosine deaminase adalah salah satu daripada bentuk SCID yang pertama dikenal pasti. Adenosine deaminase gen adalah pada 20ql3.ll. Terdapat lebih daripada 50 varian mutasi gen ADA. Terdapat hubungan antara aktiviti residual genetik yang ditentukan oleh adenosin deaminase dan fenotip metabolik dan klinikal. ADA dinyatakan dalam pelbagai tisu, terutamanya ungkapan dalam thymocytes yang tidak matang dan dalam limfosit, kerana sel-sel matang, ekspresi ADA berkurang. Dengan kekurangan adenosine deaminase, deoxyadenosine triphosphate dan S-adenosyl homocysteine terkumpul di dalam sel-sel. Metabolit ini menghalang percambahan limfosit TT dan B.

Di kebanyakan pesakit dengan kekurangan adenosin deaminase, semua tanda-tanda SCID muncul pada usia muda. Ini biasanya merupakan pesakit dengan bilangan limfosit yang terendah dan manifestasi terawal dan paling teruk. Pesakit-pesakit ini tidak mempunyai penambahan limfosit ibu. Di samping imunologi, pelanggaran metabolisme purin boleh menyebabkan gangguan kerangka. Dengan itu, dengan pemeriksaan sinar-X, sendi tulang-kembung diperbesar (seperti dalam riket), pelebaran rusuk berakhir, displasia pelvis diturunkan. Pesakit juga menerangkan perubahan neurologi yang berikut: nystagmus, pekak deria, gangguan spastik, perkembangan psikomotor terjejas (tanpa mengira jangkitan). Tanda kekurangan adenosine deaminase adalah peningkatan dalam transaminase, mungkin menunjukkan adanya hepatitis toksik.

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, varian telah diterangkan dengan "terlambat" kekurangan ADA dan juga individu yang sihat dengan kekurangan separa enzim yang dikesan.

Pengurusan pesakit dengan manifestasi teruk kekurangan ADA adalah hampir sama dengan SCID lain. Walau bagaimanapun, kaedah eksperimen adalah pelantikan terapi intramuskular penggantian dengan enzim PEG-ADA pada dos 15-30 mg / kg / minggu. Pembetulan kecacatan memerlukan rawatan yang panjang dan berterusan. Bilangan dan fungsi limfosit T secara umumnya bertambah baik kepada 6-12 minggu terapi, tetapi walaupun selepas rawatan yang berpanjangan (10 tahun), kebanyakan pesakit mengekalkan limfopenia dan tindak balas mitogenik.

• Kekurangan Phosphorylase Purine-Nucleosond (PNP)

Gen PNP terletak pada 14ql3. Berbeza dengan ADA, aktiviti nukleosynfosphorylase purin meningkat dengan pematangan limfosit T. Dengan kekurangan PNP dalam sel-sel, de-oxyguanosine triphosphate berkumpul, yang menghalang percambahan T-limfosit.

Seperti kekurangan Deaminase trifosfat, majoriti pesakit yang kekurangan manifestasi klinikal purin nukleozndfosforilazy daripada SCID membangunkan di peringkat awal, walaupun dalam kes-kes tertentu diterangkan kemudian bermula. Sindrom yang bersamaan dengan kekurangan PNP adalah urikemia dan urikuria. Selalunya dalam pesakit yang kekurangan purin-nukleozndfosforilazy diperhatikan autoimun (anemia hemolitik, thrombocytopenia, neytroleniya, systemic lupus erythematosus) dan saraf (plegia, paresis, ataxia, gegaran, terencat mental) gejala. Pesakit dengan kecenderungan peningkatan kanser. Dalam satu kajian makmal telah penurunan mendadak dalam T limfosit dan nombor umumnya biasa limfosit B. Manifestasi dysregulation limfosit B menaikkan tahap imunoglobulin, gammopathy, kehadiran autoantibodies.

• Kekurangan MHC II

Sindrom "limfosit terdedah" adalah immunodeficiency kongenital, membangun kerana kekurangan ungkapan permukaan kelas II molekul histocompatibility utama sel-sel kompleks (MHC II). Dalam penyakit ini disebabkan oleh kecacatan dalam gen yang mengawal MHC II, tiada ungkapan berlaku molekul yang perlu bagi pembezaan dan pengaktifan CD4 + sel-sel, pemilihan terganggu T-sel dalam timus, dan membangunkan immunodeficiency teruk. Gen yang rosak menyandikan empat faktor transkripsi yang sangat spesifik (RFXANK, RFX5, RFXAP dan SITA) yang mengawal ungkapan MHC II. Tiga yang pertama adalah subunit RFX (Regulatory Factor X), kompleks trimerik yang mengikat DNA yang mengatur semua penganjur MHC II. CIITA {Pengaktifan Kelas II II) adalah penggerak DNA yang tidak mengikat yang mengawal ekspresi MHC II.

Penyakit ini dicirikan oleh tanda-tanda klinikal khas SCID, yang mana, bagaimanapun, berjalan dengan lebih mudah. Oleh itu, dalam kumpulan 9 pesakit yang tidak ditransplantasikan dengan penyakit ini, jangka hayat purata adalah 7 tahun.

Dalam kajian makmal, terdapat pengurangan ketara dalam CD4 + limfosit, dengan kiraan CD8 + limfosit biasa normal. Dalam sesetengah pesakit, tiada ekspresi tidak hanya molekul MHC II, tetapi juga MHC I. Keseluruhan, terdapat kekurangan ketara dalam tindak balas sel T, pengeluaran imunoglobulin juga berkurangan.

• Kekurangan TAP

TAP {Transporter Associated Protein) diperlukan untuk pengangkutan peptida antigen kepada reticulum endolasomatik dan lampiran mereka kepada molekul kelas I MHC. Kecacatan 1 dan 2 subunit TAP (TAP1 dan TAP2) telah dinyatakan. Manifestasi makmal biasa pada pesakit dengan kekurangan TAP adalah: kekurangan ungkapan MHC kelas saya, berada di tahap yang normal imunoglobulin (sesetengah pesakit mempunyai kekurangan IgM terpilih), kurang tindak balas antibodi kepada antigen polisakarida. Pesakit yang berlainan mempunyai bilangan limfosit CD8 T yang normal atau semakin menurun, subpopulasi limfosit yang selalunya biasanya normal. Dengan bentuk CIN ini, terdapat sensitiviti tinggi terhadap jangkitan bakteria saluran pernafasan mukosa, lesi kulit granulomatous adalah ciri. Jangkitan dan jangkitan virus yang disebabkan oleh patogen intrasel jarang berlaku. Pesakit individu menggambarkan kursus asimptomatik dan permulaan manifestasi klinikal imunodeficiency.

• Kekurangan CD25

Mutasi gen daripada rantaian alpha IL-2 reseptor (IL2Rct) {CD25) membawa kepada pembangunan CIN dengan penurunan dalam bilangan dan melanggar percambahan periferal T-sel dan pembangunan B-sel normal. Pembezaan thymocytes tidak rosak, tetapi di sebalik ungkapan biasa CD2, CD3, CD4 dan CD8, CD25, thymocytes kortikal tidak menyatakan CD1. Pesakit mempunyai kecenderungan meningkat kepada jangkitan virus (CMV et al.), Dan dari usia muda mengalami jangkitan bakteria dan kulat yang berulang-ulang, cirit-birit kronik, pesakit juga menunjukkan lymphoproliferation, sama seperti yang di ALPS. Diasumsikan bahawa ia adalah berdasarkan gangguan dalam peraturan apoptosis dalam timus, yang membawa kepada pengembangan klon autoreaktif dalam pelbagai tisu.

• Kekurangan CBZ dan CD3e

Kompleks reseptor antigen yang mengiktiraf antigen terdiri daripada sel penerima T (TCR) sendiri dan molekul CD3. Terdapat dua jenis TCR, yang masing-masing terdiri daripada dua rantaian peptida - ab dan yv. Fungsi utama TCR adalah pengikatan peptida antigen yang berkaitan dengan produk kompleks histokompatibiliti utama, dan CD3 adalah pemindahan isyarat antigen ke sel. CD3 termasuk molekul 4-5 jenis. Semua rantai kompleks CD3 (y, v, e, £, t) adalah protein transmembran. Mutasi dalam rantai gen y, v, atau £ menyebabkan penurunan bilangan sel T matang dengan ungkapan TCR yang rendah. Mutasi gen e rantai membawa kepada pelanggaran pembezaan thymocyte pada tahap CD4-CD8-. Pada manusia, kekurangan dalam CD3 mengurangkan jumlah limfosit CD8 + T dan CD4 + CD45RA +, kandungan CD4 + CD45R0 +, B- dan NK-sel dan kepekatan imunoglobulin serum - normal. Fenotip klinikal dengan kekurangan CD3y dan CD3e berbeza-beza walaupun di kalangan anggota satu keluarga dari manifestasi ke arah yang agak ringan penyakit ini.

• Kekurangan ZAP70

Kinase tyrosin protein keluarga ZAP70 / Syk memainkan peranan penting dalam penghantaran isyarat dari reseptor pengiktiraf antigen, mereka perlu untuk perkembangan normal limfosit T. ZAP70 diperlukan bagi pembezaan limfosit ab T. Dengan kekurangan ZAP70, kekurangan sel CD8 + selektif berkembang. Jumlah CD4 + sel yang beredar adalah normal, tetapi mereka telah menyatakan kecacatan dalam bentuk kekurangan pengeluaran IL-2 dan aktiviti proliferatif. Konsentrasi imunoglobulin serum dikurangkan.