Imur

Imuran adalah ubat imunosupresan dengan komponen aktif azathioprine.

[1]

Petunjuk Immunes

Digunakan dalam kombinasi dengan kortikosteroid atau ubat-ubatan lain dengan kesan imunosupresif - sebagai satu cara untuk mencegah penolakan di dalam tubuh selepas pemindahan organ individu (jantung, buah pinggang atau hati) dan di samping itu - untuk mengurangkan keperluan untuk kehadiran dalam badan kortikosteroid selepas pemindahan buah pinggang.

Sebagai ubat monoterapeutikal, sama ada secara bersamaan dengan SCS atau ubat-ubatan lain, ia sering digunakan untuk merawat penyakit berikut:

• arthritis rheumatoid dalam tahap yang teruk;
• SLE
• polymyositis dengan dermatomyositis;
• Hepatitis aktif jenis autoimun dalam peringkat perkembangan kronik;
• pemphigus kesat;
• polyarteritis jenis nodular;
• bentuk anemia hemolytic dari asal autoimun;
• ITP refraktori jenis kronik;
• Sklerosis berbilang dalam bentuk semula.

Borang pelepasan

Isu dalam tablet, dalam jumlah 25 keping di dalam pek lepuh. Di dalam kotak terdapat 4 lepuh plat.

[2], [3]

Farmakodinamik

Azathioprine - terbitan daripada bahan 6-MP, yang mempunyai aktiviti tetapi bertindak sebagai antagonis purin, dan untuk memproses ia memerlukan penyerapan immunosuppression melalui sel dan anabolisme intrasel berikutnya untuk membentuk unsur-unsur prosesnya NTG. Komponen-komponen ini bersama-sama dengan produk pecahan lain (cth, ribonucleotides 6-MP) untuk menghalang proses de novo purin mengikat, serta penukaran bersama nukleotida purin. Di samping itu, NTG dimasukkan ke dalam asid nukleik, yang membantu menguatkan sifat imunosupresif tablet.

Antara mekanisme tindakan yang mungkin adalah penindasan sebahagian besar jalur biosintetik dalam asid nukleik, yang menyebabkan kelewatan dalam percambahan sel (sel-sel yang terlibat dalam penguatan, serta penentuan tanggapan imun).

Mengambil kira mekanisme pengaruh ini, kesan ubat mengambil tablet berkembang selepas beberapa minggu atau bulan.

Bagaimanakah methylnitroimidazole (produk daripada perpecahan azathioprine, dan bukan 6-MP), tidak sepenuhnya dijelaskan. Tetapi dalam sistem yang berasingan, ia mempengaruhi tahap aktiviti zat azathioprine berbanding dengan unsur 6 MP.

[4]

Farmakokinetik

Indeks 6 MP dan azathioprine di dalam plasma tidak mempunyai pertandingan yang jelas antara keberkesanan ubat atau ketoksikan dadah.

Penyerapan.

Azathioprine diserap dengan pelbagai dan tidak sepenuhnya. Bioavailabiliti purata unsur 6 MP dengan 50 mg ubat adalah 47% (julat dalam julat 27-80%). Jumlah penyerapan adalah seragam sepanjang saluran pencernaan (ini termasuk perut bersama usus buta dan kecil). Tetapi indeks jumlah penyerapan 6-MP selepas penggunaan azathioprine adalah berubah-ubah, jadi ia boleh berbeza-beza di tempat penyerapan yang berlainan. Yang paling tinggi dalam kes ini akan menjadi penyerapan dalam usus kecil, sederhana di dalam perut, dan paling rendah di dalam usus buta.

Walaupun tiada ujian telah dijalankan terhadap kesan makanan semasa penggunaan azathioprine, parameter farmakokinetik 6-MP telah dilakukan yang berkaitan dengan azathioprine. Nilai purata bioavailabiliti relatif unsur 6 MP didapati berkurangan sebanyak kira-kira 26% selepas makan susu atau makanan berbanding dengan keengganan makan pada waktu malam. Ketidakstabilan bahan 6 MP di dalam susu adalah disebabkan oleh xanthine oxidase (30% kerosakan pada tempoh setengah jam). Ia dikehendaki minum tablet sekurang-kurangnya 60 minit sebelum makan susu / makanan atau selepas 3 jam selepas ini.

Pengedaran.

Nilai keseimbangan jumlah pengedaran dadah tidak diketahui. Nilai keseimbangan purata Its (± sisihan piawai bagi kebarangkalian) unsur adalah sama dengan 6-MP 0.9 ± 0.8 l / kg, walaupun angka ini boleh dipandang ringan, kerana komponen 6-MP diedarkan bukan sahaja di dalam hati dan seluruh badan .

Apabila meminum atau menyuntik ubat suntikan, kepekatan komponen 6 MP di dalam CSF adalah cukup rendah atau umumnya kecil.

Proses metabolik.

Azathioprine semasa ujian vivo merosot dengan cepat di bawah pengaruh bahan GST, berubah menjadi 6-MP, serta metilnitroimidazole. 6-MP elemen cepat menembusi melalui membran sel, dan lulus lagi melalui laluan pelbagai peringkat menjalani metabolisme menyeluruh untuk menukar ke dalam produk pecahan aktif dan tidak aktif (ia harus diperhatikan bahawa dalam kes ini tiada seorang pun daripada enzim tidak dianggap dominan). Sehubungan dengan metabolisme kompleks, perencatan satu enzim, adalah mustahil untuk menjelaskan semua kes-kes yang sedia ada kesan ringan atau myelosuppression yang kuat.

Selalunya, untuk metabolisme bahan 6 MP atau produk degradasi berikutnya, enzim: TPMT dengan xanthine oxidase, serta GFRT dan IMPDG. Enzim-enzim lain yang terlibat dalam pembentukan produk pereputan aktif dan tidak aktif adalah GMF, yang menyumbang kepada pembentukan NTG, serta ITF-ase.

Komponen azathioprine juga dimetabolisme oleh oksidase aldehid, membentuk unsur 8-hydroxyazathioprine, yang mungkin mempunyai aktiviti ubat. Pada masa yang sama, terdapat banyak produk pembusukan jenis tidak aktif, yang dibentuk dengan cara lain.

Terdapat bukti yang membuktikan bahawa polimorfisme gen (gen yang mengodkan sistem enzim yang berlainan yang terlibat dalam metabolisme ubat aktif LS) dapat meramalkan kesan sampingan menggunakan tablet.

Excretion.

Apabila 100 mg  ³⁵ S-azathioprine digunakan, kira-kira 50% daripada radioaktif dikumuhkan bersama dengan air kencing, dan 12% lagi - dengan najis selepas 24 jam. Di dalam air kencing, elemen utama seringkali adalah produk degradasi teroksidasi thiourea yang tidak mempunyai aktiviti. Kurang daripada 2% bahan dikeluarkan melalui air kencing dalam bentuk 6-MP atau azathioprine. Azathioprine mempunyai tahap perkumuhan tinggi dengan kadar kelulusan sebanyak 3 liter seminit dalam sukarelawan. Mengenai pelepasan dalam buah pinggang atau separuh hayat komponen - tiada maklumat. Pembersihan unsur 6 MP di dalam ginjal, serta separuh hayatnya  , masing-masing adalah 191 ml / minit / m ² dan 0.9 jam.

[5], [6]

Dos dan pentadbiran

Tablet dimakan sekurang-kurangnya 20 minit sebelum makan atau selepas 3 jam selepas ini (susu juga termasuk susu).

Dos dewasa dalam kes pemindahan organ.

Dengan mengambil kira rejim imunosupresi pada hari pertama terapi, ia dibenarkan mengambil sehingga 5 mg / kg sehari dengan 2-3 kaedah. Saiz dos penyelenggaraan adalah 1-4 mg / kg / hari dan ditetapkan, dengan mengambil kira toleransi hematologi organisma, serta gambaran klinikal keadaan pesakit.

Tanda-tanda ujian menunjukkan bahawa rawatan dengan Imuran sepatutnya panjang, tanpa jangka masa tertentu, walaupun ketika mengambil ubat dalam dosis kecil, kerana terdapat kebarangkalian penolakan organ yang ditransplantasikan.

Ukuran dos untuk rawatan pelbagai sklerosis.

Dengan bentuk berselang pelbagai sklerosis (jenis rebound), 2-3 mg / kg / hari harus diambil 2-3 kali. Untuk rawatan untuk bekerja, anda mungkin perlu mengambil ubat ini selama lebih dari 12 bulan. Untuk mula mengawasi perkembangan patologi, mungkin berlaku selepas luput 2 tahun kursus terapeutik.

Dimensi dos dengan patologi lain.

Standard awal saiz dos 1.3 mg / kg / hari, tetapi ia perlu dinyatakan, dengan mengambil kira tindak balas klinikal (ia muncul selepas beberapa minggu atau bulan terapi), dan bersama-sama dengan toleransi hematologic ini.

Selepas perkembangan kesan dadah, diperlukan untuk mengurangkan dos penyelenggaraan dengan saiz penyelenggaraan minimum. Sekiranya selepas 3 bulan pembaikan tidak dipatuhi, adalah perlu untuk menentukan persoalan penggunaan dadah.

Saiz dos penyelenggaraan dadah adalah dalam lingkungan 1-3 mg / kg / hari. Dos yang lebih tepat bergantung kepada tindak balas individu pesakit, serta keadaannya dan toleransi hematologi.

Kanak-kanak.

Saiz dos kanak-kanak untuk pencegahan perkembangan penolakan selepas transplantasi organ tidak berbeza dari orang dewasa.

[9]

Gunakan Immunes semasa kehamilan

Apabila buah pinggang ditransplantasikan kepada orang yang mengalami kegagalan buah pinggang, yang mana Imuran diambil, peningkatan kesuburan diperhatikan dalam kedua-dua wanita dan lelaki.

Ia dilarang untuk menetapkan tablet kepada wanita hamil tanpa terlebih dahulu menilai nisbah manfaat / risiko penggunaannya.

Tidak ada maklumat yang jelas mengenai teratogenicity of drugs pada manusia. Ujian haiwan menunjukkan bahawa penggunaan dadah semasa organogenesis menyebabkan perkembangan anomali kongenital dengan pelbagai tahap keparahan. Seperti dalam hal mengambil ubat sitotoksik lain, sepanjang tempoh menggunakan ubat oleh salah satu pasangan seksual, kedua-duanya harus menggunakan kontraseptif yang berkualiti.

Terdapat maklumat mengenai kelahiran pramatang, serta kelahiran bayi dengan berat badan yang rendah, ketika seorang wanita mengambil ubat tersebut semasa kehamilan, terutama ketika menggabungkannya dengan SCS. Di samping itu, terdapat data mengenai kes keguguran selepas permohonan imuran oleh ibu atau bapa.

Terdapat juga pemindahan penting komponen aktif dengan produk-produk pembusukan dari ibu kepada bayi melalui plasenta.

Sesetengah bayi, yang ibu menggunakan dadah semasa hamil, mengembangkan thrombocytopenia dan leukopenia. Dalam hal ini, anda perlu memantau tahap paras darah di kalangan wanita hamil.

Sekiranya mungkin, adalah perlu untuk mengelakkan mengambil pil semasa mengandung, kerana ubat mungkin mempunyai kesan negatif pada janin. Ia juga dilarang untuk menetapkannya kepada wanita hamil yang mengalami arthritis rheumatoid. Apabila membuat keputusan sama ada untuk mengambil dadah semasa kehamilan atau dalam kes pembesaran sudah semasa tempoh terapi, perlu segera memberi amaran kepada pesakit mengenai kebarangkalian risiko yang tinggi untuk kanak-kanak.

Ibu menyusu perlu sedar bahawa selepas mengambil ubat, elemen 6 MP menembusi susu ibu. Oleh itu, disyorkan untuk meninggalkan penyusuan susu untuk masa penggunaan dadah.

Contraindications

Antara kontraindikasi: kehadiran hipersensitiviti kepada 6-MP, serta azathioprine dan unsur-unsur ubat lain. Anda juga tidak boleh menetapkan ubat untuk kanak-kanak yang menghidapi multiple sclerosis.

[7]

Kesan sampingan Immunes

Pengambilan tablet mampu merangsang perkembangan kesan sampingan tertentu:

• komplikasi jenis invasif atau berjangkit: selalunya orang selepas organ pemindahan yang dirawat dengan Imuran dalam kombinasi dengan imunosupresor lain membangunkan jangkitan kulat, virus atau bakteria. Kadangkala sensitiviti pesakit kepada bakteria dan virus dengan kulat meningkat (ini termasuk jangkitan teruk dan gangguan atipikal yang disebabkan oleh virus cacar air, herpes zoster dan lain-lain jenis infeksi). Enfalopati subkortikal jenis progresif, yang berkaitan dengan virus JC, telah diperhatikan secara bersendirian;
• tumor benigna dan malignan jenis (di sini juga disertakan dengan sista polip) ketumbuhan berlaku sekali-sekala, termasuk melanoma (dan lain-lain jenis kanser kulit), NHL, sarcomas (termasuk sarcoma dan spesies lain), kanser serviks rahim, dan di samping itu, akut peringkat leukemia myeloid, serta myelodysplasia. Kebarangkalian berlakunya NHL dan tumor lain seperti malignan (kanser kulit kebanyakannya), kanser atau sarcoma serviks rahim kenaikan orang yang dirawat dengan bantuan ejen imunosupresif, terutamanya selepas pemindahan organ. Dalam hal ini, rawatan perlu dilakukan dalam dos minimum yang berkesan. Meningkatkan kemungkinan NHL pada orang dengan artritis reumatoid, satu bentuk mengambil immunosuppressants, kemungkinan besar adalah berkaitan dengan penyakit itu sendiri;
• limfa dan peredaran sistemik: leukopenia atau penindasan fungsi sum-sum tulang sering diperhatikan. Seringkali trombositopenia berkembang. Kadangkala terdapat anemia. Kadang-kadang ada pancytopenia, anemia jenis megaloblastik atau aplastik, serta agranulositosis dan hipoplasia erythroid. Khususnya, gangguan ini adalah tipikal bagi orang yang mempunyai kecenderungan untuk mengembangkan myelotoxicity - contohnya, pada orang yang mengalami kekurangan unsur TPMT, dan sebagai tambahan kepada kegagalan buah pinggang / hati. Di samping itu, gangguan seperti itu boleh berkembang pada mereka yang, apabila digabungkan dengan allopurinol, tidak mengurangkan dos Imuran. Semasa rawatan, peningkatan yang boleh sembuh dalam jumlah erythrocyte (bergantung kepada saiz dos) didapati, serta peningkatan kandungan hemoglobin di dalam eritrosit. Seiring dengan ini, perubahan dalam jenis fungsi medullar megaloblastik telah diperhatikan, walaupun penyelewengan dalam bentuk teruk berkembang agak jarang;
• Gangguan imun: kadang-kadang terdapat tindak balas tidak bertoleransi. Terdapat SEEN atau sindrom Stevens-Johnson. Dari semasa ke semasa menerima tablet individu menyebabkan pembangunan manifestasi klinikal, yang merupakan tanda-hipersensitiviti. Antaranya, muntah-muntah, menggigil, pening, cirit-birit, rasa kemalasan umum, loya, ruam, keadaan demam, Vaskulitis dengan exanthema, dan di samping itu, dengan arthralgia myalgia, berfungsi gangguan buah pinggang / hati, menurunkan tekanan darah dan cholestasis. Selalunya selepas pengambilan ubat berulang, kesan sampingan ini muncul sekali lagi. Selalunya, pengunduran segera dadah, dan (jika perlu) Bagi menyokong langkah-langkah terapeutik telah membantu pesakit pulih. Dengan perkembangan perubahan penting dalam tubuh, kematian dilaporkan secara sporadis. Jika pesakit membangunkan toleransi diperlukan untuk menilai dengan teliti kebijaksanaan meneruskan kursus rawatan;
• lesi dalam paru-paru, serta sternum: nota tunggal perkembangan pneumonitis yang boleh dirawat;
• luka saluran gastrointestinal: selalunya terdapat loya (ini boleh dielakkan dengan memakan ubat selepas makan). Kadangkala pancreatitis berkembang. Diverticulitis tunggal atau kolitis diperhatikan, serta perforasi usus selepas transplantasi organ dan cirit-birit dalam bentuk yang teruk pada individu dengan keradangan usus;
• gangguan fungsi sistem hepatobiliari: kadang-kadang mungkin dikaitkan dengan manifestasi gangguan hipersensitiviti dalam hati atau cholestasis (dalam kes kemunculan gangguan ini, keadaan biasanya normal selepas penarikan dadah). Kadangkala, kerosakan hati yang mengancam nyawa (dengan pentadbiran ubat kronik, terutama selepas pemindahan organ) berkembang. Ujian histologi menunjukkan purpura hepatic, pembesaran sinusoid, dan tambahan trombosis dan hiperplasia nodular jenis regeneratif. Terdapat kes apabila pembatalan pentadbiran Imuran menyebabkan peningkatan sementara atau stabil dalam manifestasi histologi di kawasan hati. Hepatotoxic sifat ditunjukkan dalam bentuk nilai tambah bilirubin, APF dan transaminase serum darah;
• Kekalahan lapisan subkutaneus dan kulit: kadang-kadang muncul alopecia. Sering kali, pelanggaran seperti itu hilang sendiri, walaupun dalam keadaan rawatan berterusan. Tidak dapat mencari hubungan 100% antara penggunaan ubat-ubatan dan perkembangan alopecia;
• gangguan lain dan gejala: membangunkan aritmia, meningitis, berlakunya sakit kepala atau paresthesias, kejadian luka-luka pada bibir dan mulut, semakin teruk aliran penyakit seperti dermatomyositis atau myasthenia gravis, dan gangguan rasa atau reseptor pencium.

[8]

Berlebihan

Antara manifestasi overdosis yang berlebihan: kejadian ulser di dalam tekak, dan selain pendarahan dengan lebam dan jangkitan - ini adalah tanda utama mabuk narkoba, berkembang berkaitan dengan penindasan fungsi sum-sum tulang. Kesan maksimum berlaku selepas luput 9-14 hari. Gejala yang sama sering berlaku dengan keracunan kronik, daripada akibat akut. Terdapat maklumat mengenai mangsa yang mengambil satu dos sebanyak 7.5 gram ubat. Hasilnya adalah muntah segera dengan mual dan cirit-birit. Perkembangan lanjut leukopenia dan gangguan fungsi hepatik. Apabila pulih, tiada komplikasi.

Kerana dadah itu tidak mempunyai penawar, anda perlu memantau secara teliti perhitungan darah, dan juga melakukan prosedur sokongan secara umum. Langkah-langkah aktif seperti penggunaan arang diaktifkan mungkin terbukti tidak berkesan jika mereka tidak diambil dalam jam pertama selepas keracunan.

Rawatan sokongan dilakukan mengikut keadaan mangsa, serta cadangan nasional untuk terapi untuk mabuk.

Tiada maklumat mengenai cara dialisis yang berkesan dalam hal keracunan dadah, tetapi diketahui bahawa azathioprine sebahagiannya dialisis.

[10], [11]

Interaksi dengan ubat lain

Vaksin.

Ciri imunosupresif ubat mungkin mempunyai kesan yang tidak sekata dan berpotensi negatif terhadap aktiviti vaksin hidup, dan oleh itu dilarang untuk memberi vaksin kepada orang yang dirawat dengan Imuran.

Mungkin terdapat tindak balas yang lemah terhadap vaksin yang tidak hidup - ini diperhatikan untuk vaksin jenis hepatitis B jenis semasa suntikan kepada orang yang sedang dirawat, menggabungkan ubat dengan GCS.

Keputusan percubaan klinikal kecil menunjukkan bahawa apabila mengambil ubat dadah standard ubat, tidak ada tindak balas badan terhadap suntikan vaksin pneumokokus polyvalent (berdasarkan antibodi anti-capsular rata-rata).

Gabungan ubat dengan ubat lain.

Ribavirin.

Ribavirin menghalang enzim IMPDG, yang membawa kepada pengurangan jumlah 6-TGN aktif yang dihasilkan. Semasa penggunaan gabungan Imuran dengan ubat ini, perkembangan myelosuppression dalam bentuk teruk diperhatikan. Oleh itu, untuk menggabungkan ubat ini adalah dilarang.

Myelosuppressors dengan sitostatics.

Adalah disyorkan untuk mengelakkan penggunaan gabungan ubat-ubatan dengan ubat-ubatan yang mempunyai sifat myelosupresif (contohnya, penicillamine), serta dengan sitostatika. Terdapat maklumat mengenai perkembangan gangguan hematologi yang teruk apabila menggunakan ubat dengan co-trimoxazole.

Terdapat juga data mengenai kemunculan keabnormalan hematologi semasa penggunaan gabungan azathioprine dengan ACE inhibitors.

Satu juga boleh menjangkakan potentiation of myelosuppressive properties of indomethacin dengan cimetidine dalam hal rawatan gabungan dengan Imuran.

Allopurinol dengan thiopurinol dan oxypurinol.

Aktiviti xanthine oxidase dihuni oleh bahan-bahan di atas, di mana tahap penukaran berkurangan bioaktif tioinozinovoy 6 asid 6 asid Thio-Urea tidak mempunyai aktiviti biologi. Oleh itu, apabila menggabungkan ubat-ubatan di atas dengan azathioprine atau dos 6-MP, maka kedua perlu dikurangkan sebanyak 25%.

Aminosalicylates.

Terdapat bukti bahawa aminosalicylates derivatif dalam vitro, dan in vivo (seperti dengan olsalazine meslazin atau sulfosalazinom) menghalang enzim TPMT. Kerana ini, apabila digabungkan dengan komponen ini, perlu mengambil kira keperluan yang mungkin untuk mengurangkan dos Imuran.

Methotrexate.

Oral bahan pengambilan 20 mg / m ² meningkat purata 6-MP dalam air kencing lebih kurang 31%, dan suntikan intravena methotrexate 2 atau 5 g / m ² telah meningkat, masing-masing nilai-nilai ini sebanyak 69% dan 93%. Dalam hal ini, apabila digunakan dalam kombinasi dengan azathioprine methotrexate dalam dos yang besar diperlukan untuk menyesuaikan sebahagian daripada dadah untuk mengekalkan kadar yang dikehendaki leukosit dalam darah.

Kesan ubat pada ubat lain.

Antikoagulan.

Terdapat maklumat mengenai penindasan kesan antikoagulan dari acenocoumarol dan warfarin apabila digabungkan dengan azathioprine. Ini mungkin memerlukan pengambilan antikoagulan pada dos yang lebih tinggi. Dalam hal ini, apabila menggabungkan data dadah, diperlukan untuk memantau dengan teliti petunjuk sampel pembekuan.

Syarat penyimpanan

Imuran tidak dapat dijangkau oleh kanak-kanak, pada suhu yang tidak melebihi 25 ° C.

[12], [13]

Arahan khas

Ulasan

Imuran mempunyai ulasan yang agak bercampur-campur. Terdapat pesakit yang mengambil ubat untuk menghapuskan penyakit yang berasal dari autoimun, dan benar-benar berpuas hati dengan kesan ubat tersebut. Mereka juga menyatakan ketiadaan reaksi buruk yang teruk (berbanding dengan penggunaan ubat hormon). Tetapi terdapat juga kumpulan pesakit lain yang tidak membantu dadah sepenuhnya, jadi mereka beralih menggunakan dadah lain.

Perlu diingatkan bahawa Imuran ditunjukkan untuk penghapusan penyakit yang serius, oleh itu ia boleh dilantik secara eksklusif oleh seorang pakar yang berkelayakan yang mempunyai pengalaman dalam merawat gangguan tersebut. Sehubungan dengan ini, ubat-ubatan sendiri dengan penggunaan ubat ini dilarang untuk melibatkan kategori. Sebelum pelantikan ubat diperlukan menjalani peperiksaan yang komprehensif, mengikut keputusan yang mana doktor akan menentukan kesesuaian menggunakan ubat ini.

[14]

Jangka hayat

Imuran dibenarkan digunakan dalam tempoh 5 tahun selepas pembebasan dadah.

[15], [16]