Imuran

Imuran ialah ubat imunosupresan dengan bahan aktif azathioprine.

[ 1 ]

Petunjuk Imurana

Ia digunakan dalam kombinasi dengan kortikosteroid atau ubat lain dengan tindakan imunosupresif - sebagai cara untuk mencegah perkembangan penolakan dalam badan selepas pemindahan organ individu (jantung, buah pinggang atau hati), dan sebagai tambahan - untuk mengurangkan keperluan kehadiran kortikosteroid dalam badan selepas pemindahan buah pinggang.

Sebagai ubat monoterapi atau digabungkan dengan GCS atau ubat lain, ia sering digunakan untuk merawat penyakit berikut:

• rheumatoid arthritis dalam bentuk yang teruk;
• SKV;
• polymyositis dengan dermatomyositis;
• hepatitis autoimun aktif dalam peringkat perkembangan kronik;
• pemfigus kesat;
• polyarteritis nodosa;
• bentuk hemolitik anemia asal autoimun;
• ITP kronik refraktori;
• sklerosis berganda dalam bentuk berulang.

Borang pelepasan

Dilepaskan dalam tablet, dalam jumlah 25 keping di dalam pek lepuh. Di dalam kotak terdapat 4 blister plate.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodinamik

Azathioprine adalah derivatif 6-MP, yang tidak mempunyai aktiviti tetapi bertindak sebagai antagonis purin, dan untuk proses imunosupresi ia memerlukan penyerapan melalui sel dan anabolisme intraselular seterusnya dengan pembentukan unsur NTG dalam proses. Komponen ini, bersama-sama dengan produk pereputan lain (contohnya, ribonukleotida 6-MP), menghalang pengikatan de novo purin, serta transformasi bersama nukleotida purin. Selain itu, NTG digabungkan ke dalam asid nukleik, yang membantu meningkatkan sifat imunosupresif tablet.

Mekanisme tindakan lain yang mungkin termasuk penindasan kebanyakan laluan biosintetik dalam asid nukleik, mengakibatkan kelewatan dalam percambahan sel (sel-sel yang mengambil bahagian dalam penguatan dan penentuan tindak balas imun).

Dengan mengambil kira mekanisme tindakan ini, kesan perubatan daripada mengambil pil berkembang selepas beberapa minggu atau bahkan bulan.

Tidak mungkin untuk menentukan secara muktamad cara methylnitroimidazole (produk pecahan azathioprine, bukan 6-MP) berfungsi. Tetapi dalam beberapa sistem ia mempunyai kesan yang lebih kuat pada aktiviti bahan azathioprine daripada unsur 6-MP.

[ 4 ]

Farmakokinetik

Paras plasma 6-MP dan azathioprine tidak berkait dengan jelas dengan keberkesanan ubat atau ketoksikan dadah.

Penyerapan.

Azathioprine diserap secara berbeza-beza dan tidak lengkap. Bioavailabiliti purata unsur 6-MP apabila mengambil 50 mg ubat adalah 47% (julat 27-80%). Isipadu penyerapan adalah seragam di seluruh saluran gastrousus (ini termasuk perut dengan sekum dan usus kecil). Walau bagaimanapun, volum penyerapan 6-MP selepas mengambil azathioprine adalah berubah-ubah, jadi ia mungkin berbeza di tapak penyerapan yang berbeza. Dalam kes ini, penyerapan akan paling tinggi dalam usus kecil, sederhana dalam perut, dan paling rendah dalam sekum.

Walaupun tiada ujian interaksi makanan telah dilakukan semasa penggunaan azathioprine, kajian telah dilakukan ke atas parameter farmakokinetik 6-MP, yang berkaitan dengan azathioprine. Purata bioavailabiliti relatif bagi elemen 6-MP dikurangkan sebanyak kira-kira 26% selepas pengambilan susu atau makanan berbanding tanpa makanan pada waktu malam. Ketidakstabilan unsur 6-MP dalam susu adalah disebabkan oleh xanthine oxidase (30% pecahan berlaku dalam masa setengah jam). Tablet perlu diambil sekurang-kurangnya 60 minit sebelum atau 3 jam selepas pengambilan susu/makanan.

Pengagihan.

Nilai keseimbangan isipadu pengedaran ubat tidak diketahui. Nilai keseimbangan puratanya (± kebarangkalian sisihan piawai) untuk elemen 6-MP ialah 0.9±0.8 l/kg, walaupun nilai ini mungkin dipandang remeh kerana komponen 6-MP diedarkan bukan secara eksklusif di dalam hati, tetapi ke seluruh badan.

Apabila mengambil ubat secara lisan atau suntikan intravena, kepekatan komponen 6-MP dalam cecair serebrospinal adalah agak rendah atau bahkan tidak ketara.

Proses metabolik.

Azathioprine dipecahkan dengan cepat oleh bahan GST in vivo, bertukar menjadi 6-MP dan methylnitroimidazole. Elemen 6-MP dengan pantas menembusi membran sel dan, melalui lebih jauh di sepanjang laluan berbilang peringkat, mengalami metabolisme yang meluas dengan penukaran kepada produk pereputan aktif dan tidak aktif (perlu diperhatikan bahawa tiada enzim tunggal dianggap dominan). Disebabkan oleh metabolisme yang kompleks, perencatan satu enzim tidak dapat menjelaskan semua kes sedia ada kesan lemah atau myelosuppression yang kuat.

Selalunya, enzim yang bertanggungjawab untuk metabolisme bahan 6-MP atau produk pereputan berikutnya ialah: TPMT dengan xanthine oxidase, serta GPRT dan IMPDH. Enzim lain yang mengambil bahagian dalam proses pembentukan produk pereputan aktif dan tidak aktif ialah GMPS, yang menggalakkan pembentukan NTG, serta ITPase.

Komponen azathioprine juga dimetabolismekan oleh aldehid oksidase untuk membentuk unit 8-hydroxyazathioprine, yang mungkin mempunyai aktiviti perubatan. Walau bagaimanapun, terdapat banyak produk pecahan tidak aktif yang dibentuk oleh laluan lain.

Terdapat bukti bahawa polimorfisme gen (gen yang mengekod sistem enzim berbeza yang terlibat dalam metabolisme bahan aktif ubat) boleh meramalkan kesan sampingan daripada penggunaan tablet.

Perkumuhan.

Apabila 100 mg ³⁵ S-azathioprine diberikan, kira-kira 50% daripada radioaktiviti telah dikumuhkan dalam air kencing dan 12% lagi dalam najis selepas 24 jam. Dalam air kencing, konstituen utama selalunya adalah produk penguraian teroksida asid tiorik yang tidak aktif. Kurang daripada 2% bahan dikumuhkan dalam air kencing sebagai sama ada 6-MP atau azathioprine. Azathioprine mempunyai kadar perkumuhan yang tinggi, dengan jumlah pelepasan melebihi 3 L/min dalam sukarelawan. Tiada data mengenai pembersihan buah pinggang atau separuh hayat komponen. Pelepasan buah pinggang dan separuh hayat 6-MP ialah 191 mL/min/m2 ^dan 0.9 jam, masing-masing.

[ 5 ], [ 6 ]

Dos dan pentadbiran

Tablet diambil sekurang-kurangnya 20 minit sebelum makan atau selepas 3 jam berlalu (ini juga termasuk minum susu).

Dos dewasa dalam kes pemindahan organ.

Dengan mengambil kira rejimen imunosupresi, pada hari pertama terapi dibenarkan mengambil sehingga 5 mg/kg sehari dalam 2-3 dos. Dos penyelenggaraan adalah 1-4 mg/kg/hari dan ditetapkan dengan mengambil kira toleransi hematologi badan, serta gambaran klinikal keadaan pesakit.

Keputusan ujian menunjukkan bahawa rawatan dengan Imuran haruslah jangka panjang, tanpa sebarang jangka masa tertentu, walaupun semasa mengambil ubat dalam dos yang kecil, kerana terdapat risiko penolakan organ yang dipindahkan.

Saiz dos untuk rawatan multiple sclerosis.

Untuk sklerosis berbilang berselang-seli (jenis berulang), disyorkan untuk mengambil 2-3 mg/kg/hari dalam 2-3 dos. Untuk rawatan menjadi berkesan, mungkin perlu mengambil ubat selama lebih daripada 12 bulan. Ia adalah mungkin untuk mula memantau perkembangan patologi selepas 2 tahun kursus terapeutik.

Saiz dos untuk patologi lain.

Dos awal standard ialah 1-3 mg/kg/hari, tetapi ia perlu diselaraskan berdasarkan tindak balas klinikal (yang berlaku selepas beberapa minggu atau bulan terapi) dan toleransi hematologi.

Selepas perkembangan kesan perubatan, adalah perlu untuk mengurangkan dos penyelenggaraan kepada jumlah penyelenggaraan minimum. Sekiranya selepas 3 bulan kursus tidak ada peningkatan, adalah perlu untuk membuat keputusan mengenai kesesuaian penggunaan ubat.

Dos penyelenggaraan ubat adalah dalam 1-3 mg/kg/hari. Dos yang lebih tepat bergantung kepada tindak balas individu pesakit, serta keadaan dan toleransi hematologinya.

Kanak-kanak.

Dos untuk kanak-kanak untuk mengelakkan penolakan selepas pemindahan organ tidak berbeza dengan dos untuk orang dewasa.

[ 9 ]

Gunakan Imurana semasa kehamilan

Dalam pemindahan buah pinggang pada orang yang mengalami kegagalan buah pinggang, dalam kombinasi dengan Imuran, peningkatan kesuburan diperhatikan pada wanita dan lelaki.

Ia dilarang untuk menetapkan tablet kepada wanita hamil tanpa terlebih dahulu menilai nisbah manfaat/risiko penggunaannya.

Tiada maklumat yang jelas mengenai keteratogenan dadah pada manusia. Ujian haiwan menunjukkan bahawa penggunaan ubat semasa organogenesis menyebabkan perkembangan anomali kongenital dengan keparahan yang berbeza-beza. Seperti dalam kes mengambil ubat sitotoksik lain, semasa tempoh penggunaan dadah oleh salah seorang pasangan seksual, kedua-duanya mesti menggunakan kontraseptif berkualiti tinggi.

Terdapat laporan tentang kelahiran pramatang dan bayi berat lahir rendah apabila seorang wanita mengambil ubat semasa mengandung, terutamanya apabila digabungkan dengan GCS. Selain itu, terdapat laporan keguguran selepas penggunaan Imuran oleh ibu atau bapa.

Pemindahan ketara komponen aktif dengan produk pecahannya daripada ibu kepada anak melalui plasenta turut ditemui.

Sesetengah bayi yang ibunya menggunakan dadah semasa mengandung mengalami trombositopenia dan leukopenia. Oleh itu, adalah perlu untuk memantau dengan teliti kiraan darah wanita hamil.

Sekiranya boleh, adalah perlu untuk mengelakkan mengambil pil semasa kehamilan, kerana ubat itu mungkin mempunyai kesan negatif pada janin. Ia juga dilarang untuk menetapkannya kepada wanita hamil yang mengalami arthritis rheumatoid. Apabila membuat keputusan untuk mengambil ubat semasa kehamilan atau dalam kes konsepsi sudah semasa terapi, perlu segera memberi amaran kepada pesakit tentang kebarangkalian risiko yang tinggi kepada kanak-kanak.

Ibu menyusu harus sedar bahawa selepas mengambil ubat, unsur 6-MP meresap ke dalam susu ibu. Oleh itu, adalah disyorkan untuk menghentikan penyusuan semasa mengambil ubat.

Contraindications

Kontraindikasi termasuk: hipersensitiviti kepada 6-MP, serta azathioprine dan komponen lain ubat. Ubat ini juga tidak boleh diresepkan kepada kanak-kanak yang mengalami multiple sclerosis.

[ 7 ]

Kesan sampingan Imurana

Mengambil pil boleh mencetuskan perkembangan kesan sampingan tertentu:

• komplikasi jenis invasif atau berjangkit: selalunya, orang selepas pemindahan organ, dirawat dengan Imuran dalam kombinasi dengan imunosupresan lain, mengalami jangkitan asal kulat, virus atau bakteria. Kadangkala sensitiviti pesakit kepada bakteria dan virus dengan kulat meningkat (ini termasuk jangkitan teruk dan gangguan atipikal yang disebabkan oleh virus cacar air, herpes zoster dan strain berjangkit lain). Ensefalopati subkortikal jenis progresif yang dikaitkan dengan virus JC dicatatkan sahaja;
• Tumor ganas dan jinak (termasuk polip dengan sista): Jarang, tumor berlaku, termasuk melanoma (dan jenis kanser kulit lain), NHL, sarkoma (termasuk Kaposi dan jenis lain), kanser serviks, serta leukemia myeloid akut, dan myelodysplasia. Kemungkinan untuk membangunkan NHL dan tumor malignan lain (terutamanya kanser kulit), kanser serviks, atau sarkoma meningkat pada orang yang dirawat dengan imunosupresan, terutamanya selepas pemindahan organ. Oleh itu, rawatan perlu dijalankan dalam dos berkesan minimum. Peningkatan kemungkinan untuk membangunkan NHL pada orang dengan arthritis rheumatoid yang mengambil imunosupresan berkemungkinan besar dikaitkan dengan penyakit itu sendiri;
• Limfa dan peredaran sistemik: leukopenia atau penindasan fungsi sumsum tulang sering diperhatikan. Trombositopenia berkembang agak kerap. Kadang-kadang anemia berkembang. Pansitopenia, anemia megaloblastik atau aplastik, serta agranulositosis dan hipoplasia erythroid jarang berlaku. Gangguan ini terutamanya ciri-ciri individu yang mempunyai kecenderungan untuk mengembangkan myelotoxicity - contohnya, pada orang yang mempunyai kekurangan unsur TPMT, dan sebagai tambahan dengan kekurangan buah pinggang / hepatik. Di samping itu, gangguan sedemikian boleh berkembang pada mereka yang, apabila digabungkan dengan allopurinol, tidak mengurangkan dos Imuran. Semasa rawatan, peningkatan yang boleh dirawat dalam jumlah sel darah merah (bergantung pada dos) dan peningkatan kandungan hemoglobin di dalam sel darah merah juga dikesan. Pada masa yang sama, perubahan megaloblastik dalam fungsi sumsum tulang telah diperhatikan, walaupun gangguan teruk berkembang agak jarang;
• Gangguan imun: tindak balas intoleransi kadang-kadang berlaku. TEN atau sindrom Stevens-Johnson muncul secara terpencil. Secara berkala, mengambil tablet menyebabkan perkembangan manifestasi klinikal individu yang merupakan gejala hipersensitiviti. Antaranya ialah muntah-muntah, menggigil, pening, cirit-birit, rasa malaise umum, loya, ruam, demam, vaskulitis dengan exanthema, serta arthralgia dengan myalgia, gangguan fungsi buah pinggang/hepatik, penurunan tekanan darah dan kolestasis. Selalunya, selepas penggunaan berulang ubat, kesan sampingan ini muncul semula. Selalunya, pemberhentian segera ubat dan (jika perlu) langkah rawatan sokongan membantu pesakit pulih. Dengan perkembangan perubahan ketara lain dalam badan, terdapat laporan kematian terpencil. Sekiranya pesakit mengalami intoleransi, adalah perlu untuk menilai dengan teliti kesesuaian untuk meneruskan kursus rawatan;
• lesi di kawasan paru-paru, serta sternum: perkembangan pneumonitis yang boleh disembuhkan diperhatikan secara sporadis;
• Lesi saluran gastrousus: loya sering berlaku (gangguan ini boleh dielakkan dengan mengambil ubat selepas makan). Pankreatitis kadang-kadang berkembang. Diverticulitis atau kolitis diperhatikan secara sporadis, serta perforasi usus selepas pemindahan organ dan cirit-birit yang teruk pada orang yang mengalami keradangan usus;
• Disfungsi hepatobiliari: kadangkala disfungsi hati atau kolestasis mungkin berlaku, mungkin berkaitan dengan hipersensitiviti (jika gangguan ini berlaku, keadaan biasanya menjadi normal selepas penarikan dadah). Jarang, kerosakan hati yang mengancam nyawa berkembang (dengan pengambilan ubat kronik, terutamanya selepas pemindahan organ). Ujian histologi menunjukkan purpura hati, dilatasi sinusoid, dan juga trombosis dan hiperplasia nodular jenis regeneratif. Terdapat kes di mana pemberhentian Imuran menyebabkan peningkatan sementara atau stabil dalam manifestasi histologi dalam hati. Sifat hepatotoksik ditunjukkan dalam bentuk peningkatan bilirubin, alkali fosfatase, dan transaminase serum;
• kerosakan pada lapisan subkutan dan kulit: alopecia kadang-kadang muncul. Selalunya, gangguan sedemikian hilang dengan sendirinya, walaupun dengan rawatan berterusan. Tidak mungkin untuk mencari hubungan 100% antara penggunaan ubat-ubatan dan perkembangan alopecia;
• gangguan dan manifestasi lain: perkembangan aritmia, meningitis, berlakunya sakit kepala atau paresthesia, berlakunya lesi pada bibir dan mulut, penyakit yang semakin teruk seperti dermatomyositis atau myasthenia gravis, serta gangguan rasa atau reseptor penciuman.

[ 8 ]

Berlebihan

Antara manifestasi berlebihan: berlakunya ulser di dalam tekak, serta pendarahan dengan lebam dan jangkitan - ini adalah tanda-tanda utama mabuk dengan ubat, berkembang akibat penindasan fungsi sumsum tulang. Kesan maksimum berlaku selepas 9-14 hari. Gejala sedemikian lebih kerap berlaku dengan keracunan kronik daripada akibat keracunan akut. Terdapat maklumat tentang mangsa yang mengambil satu dos 7.5 g dadah. Hasilnya ialah muntah serta-merta dengan loya dan cirit-birit. Kemudian leukopenia dan disfungsi hati berkembang. Tiada komplikasi yang timbul semasa pemulihan.

Oleh kerana ubat itu tidak mempunyai penawar, adalah perlu untuk memantau kiraan darah dengan teliti, serta melakukan prosedur sokongan umum. Langkah aktif seperti penggunaan karbon teraktif mungkin tidak berkesan jika ia tidak diambil dalam masa 1 jam selepas keracunan.

Rawatan sokongan dijalankan mengikut keadaan mangsa dan cadangan kebangsaan untuk terapi dalam kes mabuk.

Tiada maklumat tentang keberkesanan dialisis dalam merawat keracunan dadah, tetapi azathioprine diketahui boleh dialisis sebahagiannya.

[ 10 ], [ 11 ]

Interaksi dengan ubat lain

Vaksin-vaksin.

Sifat imunosupresif ubat mungkin mempunyai kesan atipikal dan berpotensi negatif terhadap aktiviti vaksin hidup, dan oleh itu vaksinasi orang yang sedang dirawat dengan Imuran adalah dilarang.

Reaksi ringan terhadap vaksin bukan hidup mungkin berlaku - ini telah diperhatikan dengan vaksin hepatitis B apabila ia disuntik kepada orang yang dirawat dengan gabungan ubat dan kortikosteroid.

Keputusan ujian klinikal kecil menunjukkan bahawa apabila mengambil dos ubat standard ubat, tidak ada kemerosotan tindak balas badan terhadap suntikan vaksin pneumokokal polyvalent (berdasarkan penilaian nilai purata antibodi spesifik jenis anticapsular).

Gabungan ubat dengan ubat lain.

Ribavirin.

Ribavirin menghalang enzim IMPDH, yang mengakibatkan penurunan jumlah 6-TGN aktif yang dihasilkan. Semasa penggunaan gabungan Imuran dengan ubat ini, perkembangan myelosuppression yang teruk diperhatikan. Oleh itu, menggabungkan ubat-ubatan ini adalah dilarang.

Myelosuppressants dengan sitostatik.

Adalah disyorkan untuk cuba mengelakkan penggunaan gabungan ubat dengan ubat yang mempunyai sifat myelosupresif (contohnya, penicillamine), serta dengan sitostatik. Terdapat maklumat tentang perkembangan gangguan hematologi yang teruk apabila menggunakan ubat dengan co-trimoxazole.

Terdapat juga bukti kemungkinan berlakunya keabnormalan hematologi semasa penggunaan gabungan azathioprine dengan perencat ACE.

Ia juga mungkin untuk menjangkakan potensiasi sifat myelosupresif indomethacin dengan cimetidine dalam kes pentadbiran gabungan dengan Imuran.

Allopurinol dengan thiopurinol dan oxypurinol.

Aktiviti xanthine oxidase dihalang oleh bahan di atas, mengakibatkan penurunan dalam tahap penukaran asid 6-thioinosinik bioaktif kepada asid 6-thioric, yang tidak mempunyai aktiviti biologi. Oleh itu, apabila menggabungkan ubat-ubatan di atas dengan azathioprine atau 6-MP, dos yang terakhir harus dikurangkan sebanyak 25%.

Aminosalicylates.

Terdapat bukti bahawa derivatif aminosalicylate in vitro, serta in vivo (seperti meslazine dengan olsalazine atau sulfosalazine), menghalang enzim TPMT. Oleh kerana itu, apabila digabungkan dengan komponen ini, adalah perlu untuk mengambil kira kemungkinan keperluan untuk mengurangkan dos Imuran.

Methotrexate.

Pentadbiran oral 20 mg/m2 ^meningkatkan purata tahap 6-MP kencing sebanyak kira-kira 31%, dan suntikan metotreksat intravena pada 2 atau 5 g/m2 ^meningkatkan nilai ini masing-masing sebanyak 69% dan 93%. Oleh itu, apabila menggunakan azathioprine dalam kombinasi dengan methotrexate pada dos yang tinggi, adalah perlu untuk menyesuaikan dos ubat untuk mengekalkan kiraan sel darah putih yang diperlukan dalam darah.

Kesan ubat pada ubat lain.

Antikoagulan.

Terdapat maklumat tentang penindasan kesan antikoagulan acenocoumarol dan warfarin apabila digabungkan dengan azathioprine. Ini mungkin memerlukan pengambilan antikoagulan dalam dos yang lebih tinggi. Dalam hal ini, apabila menggabungkan ubat-ubatan ini, adalah perlu untuk memantau dengan teliti bacaan ujian pembekuan.

Syarat penyimpanan

Imuran dijauhkan daripada kanak-kanak pada suhu tidak melebihi 25°C.

[ 12 ], [ 13 ]

Arahan khas

Ulasan

Imuran mempunyai ulasan yang agak bercampur-campur. Terdapat pesakit yang mengambil ubat untuk menghapuskan penyakit autoimun dan berpuas hati sepenuhnya dengan kesan ubat tersebut. Mereka juga menyatakan ketiadaan tindak balas negatif yang teruk (berbanding dengan penggunaan agen hormon). Tetapi terdapat juga kumpulan pesakit lain yang tidak dibantu oleh ubat itu, akibatnya mereka beralih menggunakan ubat lain.

Perlu diingatkan bahawa Imuran ditunjukkan untuk rawatan penyakit yang agak serius, jadi ia hanya boleh diresepkan oleh pakar yang berkelayakan yang berpengalaman dalam merawat gangguan tersebut. Dalam hal ini, ubat-ubatan sendiri menggunakan ubat ini adalah dilarang sama sekali. Sebelum menetapkan ubat, anda mesti menjalani pemeriksaan komprehensif, berdasarkan keputusan yang mana doktor akan menentukan kesesuaian menggunakan ubat ini.

[ 14 ]

Jangka hayat

Imuran dibenarkan digunakan untuk tempoh 5 tahun dari tarikh pelepasan dadah.

[ 15 ], [ 16 ]