Kaedah moden untuk diagnosis dan rawatan hemoglobinuria pada malam hayat paroxysmal

Hemoglobinuria (PEM) adalah penyakit jarang (orphan). Kematian pada hemoklobinuria pada malam hokum semen adalah kira-kira 35% dalam tempoh 5 tahun dari permulaan penyakit. Malangnya, kebanyakan kes kekal tidak didiagnosis. Manifestasi klinis beragam dan pesakit dapat diperhatikan dengan diagnosa seperti anemia aplastik, trombosis etiologi yang tidak jelas, anemia hemolitik, anemia refraktori (sindrom myelodysplastic). Umur purata pesakit adalah 30-35 tahun.

Memandu link dalam patogenesis daripada kerugian akibat mutasi somatik, protein GPI-AP (glycosyl-phosphatidylinositol anchor protein) pada permukaan sel. Protein ini adalah jangkar, dengan kehilangan mana beberapa protein penting tidak boleh menyertai membran. Keupayaan untuk menyertai kehilangan banyak protein yang digunakan untuk mendiagnosis hemoglobinuria waktu malam datang tiba-tiba oleh immunophenotyping (eritrosit CD59-, granulosit CD16-, CD24-, monosit CD14-). Sel-sel dengan tanda-tanda ketiadaan protein yang dipelajari dipanggil klon APG. Semua protein ini perlu berinteraksi dengan protein sistem pelengkap, khususnya dengan C3B dan C4B, dengan memusnahkan kompleks enzim laluan pelengkap klasik dan alternatif, dan dengan itu menghentikan tindak balas rantaian pelengkap. Ketiadaan protein di atas membawa kepada pemusnahan sel apabila mengaktifkan sistem pelengkap.

Terdapat tiga sindrom klinikal utama untuk hemoglobinuria hoki semulajadi: hemolitik, trombotik, dan sitopenik. Setiap pesakit boleh mempunyai satu, dua atau tiga sindrom.

"Klasik" bentuk manifestasi penyakit dipanggil sebagai hemolisis dinyatakan ± trombosis, sum-sum tulang di borang ini - hypercellular. Bentuk terpencil gabungan berasingan datang tiba-tiba hemoglobinuria waktu malam dan kegagalan sumsum tulang (hemoglobinuria waktu malam datang tiba-tiba + anemia aplastik, datang tiba-tiba pada waktu malam hemoglobinuria + sindrom myelodysplastic) apabila tidak ada manifestasi klinikal yang ketara, tetapi ada tanda-tanda makmal tidak langsung hemolisis. Akhir sekali, terdapat satu pertiga, satu bentuk subklinikal di mana tiada tanda-tanda klinikal dan makmal hemolisis, tetapi tidak mencukupi sumsum tulang dan kecil (S 1%) APG-clone.

Hemolisis adalah sebahagian besarnya disebabkan oleh ketiadaan CD59 protein (membran perencat lysis reaktif (MIRL)) di permukaan sel-sel darah merah. Hemolisis di datang tiba-tiba hemoglobinuria intravaskular waktu malam oleh itu mungkin muncul air kencing gelap (gemosiderinuriya) dan kelemahan yang teruk. Makmal pengurangan tetap haptoglobin (tindak balas pertahanan fisiologi dengan hemolisis), meningkat dehidrogenase laktat (LDH), sampel positif hemoglobin dalam air kencing (gemosiderinuriya), pengurangan hemoglobin diikuti oleh peningkatan dalam reticulocytes, peningkatan bilirubin pecahan tak terbatas. Mencuba Hema (hemolisis apabila ditambah kepada sampel darah beberapa titik asid) dan siasatan sukrosa (penambahan sukrosa mengaktifkan sistem pelengkap) digunakan untuk mendiagnosis hemoglobinuria waktu malam datang tiba-tiba.

Pada masa ini, ia dipercayai bahawa hemolisis mengalir hampir sentiasa, tetapi mempunyai tempoh penguatan. Sebilangan besar hemoglobin percuma dipicu oleh lekukan manifestasi klinikal. Avidly mengikat hemoglobin percuma dengan nitrik oksida (NO), yang membawa kepada gangguan mengawal nada licin otot, pengaktifan platelet dan pengagregatan (sakit perut, dysphagia, mati pucuk, trombosis, hipertensi pulmonari). Hemoglobin percuma tidak terikat untuk haptoglobin, kerosakan buah pinggang (tubulonekroz akut, pigmen nefropati) dan selepas beberapa tahun boleh membawa kepada kegagalan buah pinggang. Air kencing pagi gelap disebabkan pengaktifan sistem pelengkap yang disebabkan asidosis pernafasan semasa tidur. Ketiadaan air kencing gelap dalam sesetengah pesakit apabila ayat-makmal lain hemolisis (peningkatan LDH) selaras dengan diagnosis dan menjelaskan dengan mengikat percuma hemoglobin dengan haptoglobin dan nitrik oksida hemoglobin penyerapan semula dalam buah pinggang.

Trombosis didiagnosis pada 40% daripada pesakit dan merupakan penyebab utama kematian, trombosis sering berlaku sendiri trombosis hepatik urat (sindrom Budd-Chiari) dan embolisme pulmonari. Trombosis dalam hemoglobinuria waktu malam datang tiba-tiba mempunyai ciri-ciri: sering bertepatan dengan episod hemolisis dan berlaku walaupun terapi pencegahan penggumpalan darah yang berterusan dan yang kecil APG-clone. Justifikasi trombosis pathophysiological membincangkan pengaktifan platelet kerana kekurangan CD59, mengaktifkan endothelium, fibrinolysis terjejas, pembentukan microparticles memasuki dan phospholipid dalam darah hasil daripada pengaktifan sistem pelengkap. Sejumlah penulis menunjukkan peningkatan dalam D-dimer dan sakit perut, sebagai peramal utama trombosis.

Patogenesis sindrom kegagalan tulang sumsum pada hemokloururia pada waktu malam tidak jelas. Sel stem tulang biasa (GPI +) dan sel bermutasi (GPI-) wujud bersama dalam sumsum tulang. Selalunya terdapat klon APG yang kecil (kurang daripada 1%) pada pesakit dengan anemia aplastik dan sindrom myelodysplastic.

Standard emas untuk diagnosis hemoglobinuria waktu malam datang tiba-tiba dianggap immunophenotyping sel darah periferal di hadapan klon APG. Pada akhir kajian menunjukkan saiz klon-APG dalam sel-sel darah merah (CD 59-), granulocytes (CD16-, CD24-) dan monosit (CD14-). Satu lagi kaedah diagnostik adalah FLAER (fluorescently dilabel toksin aktif aerolysin) - aerolizin toksin bakteria diberi label dengan label kalimantang yang mengikat kepada protein GPI dan memulakan hemolisis. Kelebihan kaedah ini adalah kemungkinan menguji semua bahagian-bahagian sel dalam sampel yang sama, kelemahan - ketidakupayaan untuk menguji jumlah yang sangat rendah granulosit yang diperhatikan pada anemia aplastik.

Rawatan boleh dibahagikan kepada terapi penyelenggaraan, pencegahan trombosis, imunosuppresi, rangsangan erythropoiesis, pemindahan sel stem, rawatan dengan agen biologi. Terapi sokongan termasuk transfusi eritrosit, pelantikan asid folik, vitamin B12, zat besi. Kebanyakan pesakit dengan bentuk "klasik" hemoglobinuria pada waktu malam yang berparoxysmal bergantung kepada pemindahan darah. Hemochromatosis dengan kerosakan jantung dan hati pada pesakit dengan hemoglobinuria pada waktu malam yang paroki adalah jarang, kerana hemoglobin ditapis ke dalam air kencing. Kes-kes hemosiderosis buah pinggang digambarkan.

Pencegahan trombosis dilakukan oleh warfarin dan heparin molekul rendah, INR harus berada pada tahap 2.5-3.5. Risiko trombosis tidak bergantung kepada saiz klon APG.

Immunosuppression dilakukan oleh cyclosporine dan immunoglobulin antitumosit. Semasa hemolisis akut, prednisolon ditadbir dalam jangka pendek.

Transplantasi sel stem adalah satu-satunya kaedah yang memberi peluang untuk menyembuhkan lengkap. Malangnya, komplikasi dan kesukaran pemilihan penderma, yang berkaitan dengan pemindahan allogeneik, hadkan penggunaan kaedah ini. Kematian pesakit dengan hemoglobinuria pada waktu malam di dalam transgenik allogeneic adalah 40%.

Sejak tahun 2002, dunia menggunakan ekulizumab dadah, yang merupakan agen biologi. Ubat ini adalah antibodi yang menyekat komponen C5 sistem pelengkap. Pengalaman permohonan itu menunjukkan peningkatan dalam kadar kelangsungan hidup, penurunan hemolisis dan trombosis, peningkatan kualiti hidup.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Kes klinikal daripada "klasik" varian hemoglobinuria pada malam yang tidak normal

Patient D., 29 tahun. Aduan kelemahan, warna kuning sclera, air kencing gelap pada waktu pagi, beberapa hari - air kencing berwarna kuning, tetapi berlumpur dengan bau yang tidak menyenangkan. Pada bulan Mei 2007, air kencing gelap mula muncul. Pada bulan September 2007, dia diperiksa di pusat penyelidikan hematologi (SSC), Moscow. Berdasarkan kehadiran sampel positif Hema dan sampel sukrosa, mengesan dalam darah 37% (norma - 0) klon eritrosit immunophenotype CD55- / CD59-, gemosiderinurii, anemia, reticulocytosis darah 80% (norma - 0,7-1%), hiperbilirubinemia oleh bilirubin tidak langsung telah didiagnosis sebagai hemoglobinuria waktu malam datang tiba-tiba, folievo- menengah dan kekurangan zat besi anemia.

Hemolisis adalah sakit di latar belakang kehamilan pada tahun 2008. Pada bulan Jun 2008, tempoh 37 minggu telah dijalankan bersalin melalui pembedahan kerana detasmen separa plasenta dan ancaman hipoksia janin. Tempoh pasca operasi adalah rumit oleh kegagalan buah pinggang akut, hipoproteinemia teruk. Terhadap latar belakang terapi intensif, OPN diselesaikan pada keempat hari, jumlah darah kembali normal, sindrom edematous dihentikan. Selepas seminggu, suhu meningkat kepada 38-39 ° C, kelemahan, menggigil. Metroendometritis didiagnosis. Terapi yang dijalankan adalah tidak berkesan, pemusnahan rahim dengan tiub dilakukan. Tempoh postoperative adalah rumit oleh penyakit hati dengan cholestasis, cytolytic, keradangan mesenchymal, hypoproteinemia teruk, thrombocytopenia. Menurut ultrasound, trombosis urat hati dan vena portal hati didiagnosis. Terapi antibakteria dan antikoagulan, pengenalan hepatoprotectors, prednisolone, terapi penggantian FFP, EMOLT, thromboconcentrate telah dijalankan.

Ia telah diterima masuk semula ke SSC berkaitan dengan trombosis portal dan vena hepatik sendiri, trombosis cawangan kecil arteri paru-paru, pembangunan komplikasi berjangkit dengan cepat meningkatkan ascites. Mengendalikan terapi antikoagulan intensif, terapi antibiotik membawa kepada pengkalanan semula sebahagian daripada vena portal dan urat hati sendiri, penurunan asites telah diperhatikan. Kemudian, pesakit disuntik dengan heparin-clexane berat molekul rendah untuk masa yang lama.

Pada masa ini, parameter makmal disimpan hemolisis pesakit - pengurangan hemoglobin untuk 60-65 g / L (normal 120-150 g / l), reticulocytosis 80% (norma - 0,7-1%), meningkat tahap LDH ke 5608 U / n (norma - 125-243 U / l), hiperbilirubinemia dan 300 micromoles / l (norma - 4-20 micromol / l). Immunophenotyping darah periferal - jumlah nilai erythrokytik klon APG 41% (norma - 0), granulocytes - FLAER- / CD24- 97,6% (norma - 0) Monosit - FLAER- / CD14 - 99,3% (norma - 0) . A terapi penggantian tetap eritrosit (2-3 pemindahan setiap 2 bulan), asid folik, persediaan besi, vitamin B dibasuh ₁₂. Memandangkan risiko thrombogenic yang sangat tinggi dijalankan terapi warfarin (INR - 2.5). Pesakit dimasukkan ke dalam daftar APG kebangsaan untuk merancang rawatan dengan ekulizumab dadah.

Kes klinikal gabungan anemia aplastik dan hemoglobinuria pada malam yang tidak normal

Pesakit E., berusia 22 tahun. Aduan kelemahan umum, tinnitus, gusi berdarah, lebam pada badan, penurunan berat badan 3 kg, peningkatan suhu badan menjadi 38 g.

Bermulanya secara beransur-ansur, kira-kira 1 tahun, apabila mereka mula muncul lebam. Enam bulan yang lalu, gusi berdarah bergabung, kelemahan umum meningkat. Pada bulan April 2012, terdapat penurunan hemoglobin hingga 50 g / l. Dalam CRH dijalankan terapi dengan vitamin B ₁₂, persiapan besi tidak memberi kesan positif. Dalam hematologi jabatan RSC - anemia teruk, Hb - 60 g / l, leukopenia 2.8x10 ⁹ / L (normal - 4.5-9x10 ⁹ / l), thrombocytopenia 54h10 ⁹ / L (normal - 180-320x10 ⁹ / l), meningkatkan LDG - 349 E / l (norma ialah 125-243 E / l).

Menurut aspirating sumsum tulang biopsi pengurangan kuman megakaryocytic. Immunophenotyping darah periferal - kuantiti jumlah APG-erythrokytik klon 5.18% granulocytes - FLAER- / CD24 - 69,89%, Monosit - FLAER- / CD14- 70,86%.

Pesakit transfused tiga kali dengan massa erythrocyte. Pada masa ini, kemungkinan transplantasi sel stem alogeneik atau pelantikan terapi biologi sedang dipertimbangkan.

Pembantu Jabatan Terapi Hospital KSMU Kosterina Anna Valentinovna. Kaedah moden diagnosis dan rawatan hemoglobinuria pada waktu malam paroxysmal // Perubatan praktikal. 8 (64) Disember 2012 / jumlah 1

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]